Elosulfase alfa注射用浓溶液

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依洛硫酸酯酶α注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下用药警告: 过敏风险在 Vimizim 输注过程中一些患者出现了危及生命的过敏反应。无论治疗过程的持续时间如何，已报告的在 Vimizim 输注期间发生过敏反应，表现为咳嗽、红斑、喉部紧绷、荨麻疹、潮红、紫绀、低血压、皮疹、呼吸困难、胸部不适和胃肠道症状（如恶心、腹痛、干呕和呕吐） ，与荨麻疹有关。密切观察 Vimizim给药期间和给药后的患者，并做好管理过敏反应的准备。将过敏反应的体征和症状告知患者，并在出现症状时立即就医。急性呼吸系统疾病患者可能因过敏反应而面临严重呼吸衰竭的急性加重的风险，需要进行额外的监测（参见不良反应和特殊警告和注意事项）

通用名（中文）：依洛硫酸酯酶α注射液商品名：唯铭赞TM / VIMIZIMTM通用名（英文） ：Elosulfase alfa injection汉语拼音：Yiluo Liusuanzhimei Alfa Zhusheye

活性成分：Elosulfase alfa是利用重组DNA技术由中国仓鼠卵巢 （CHO） 细胞表达制备的重组人N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（rhGALNS）。

醋酸钠三水合物磷酸二氢钠一水合物L-精氨酸盐酸盐山梨醇聚山梨酯20注射用水

本品为澄清至微乳光，无色至淡黄色溶液。

本品适用于 IV A型黏多糖贮积症患者（MPS IV A，Morquio A 综合征）。

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每瓶 5 ml，含依洛硫酸酯酶 α 5 mg（1 mg/mL）。

应在有 MPS IV A或其他遗传代谢疾病经验的医生监督下进行本品治疗。应由经过适当培训并且有能力处理紧急医学情况的的医护人员进行本品的给药。

肝肾功能不全患者Vimzim 治疗的严重肝和/或肾功能不全患者的安全性和临床经验有限。 对这些患者的使用应考虑进行细心的管理和观察。

剂量本品的建议剂量为 2 mg/kg 体重，每周给药一次。输注的总体积约在 4 小时以上给药完毕（见表 1） 。在治疗前给予抗组胺药，伴或不伴退热剂，建议在输注开始前 30 ~ 60 分钟使用。

给药方法仅供静脉输注使用。

体重小于 25kg 的患者将接受总体积 100mL 的输注。如果稀释于 100 mL，则起始输注速率应为 3 mL/小时。如果耐受良好可以每 15 分钟增加输注速率，具体如下：第一次将速率增至 6 mL/小时，然后每 15 分钟增加 6 mL/小时直到达到最大速率 36 mL/小时。

体重为 25kg 或者以上的患者将接受总体积 250mL 的输注。如果稀释于250 mL，则起始速率应为 6 mL/小时。如果耐受良好可以每 15 分钟增加输注速率，具体如下：第一次将速率增至 12 mL/小时，然后每 15 分钟增加 12 mL/小时直到达到最大速率 72 mL/小时。

表 1：推荐输注的体积和速率患者体重(kg)输注体积(ml)第 1 步初始输注速率 0-15 分钟(ml/hr)第 2 步15-30分钟(ml/hr)第 3 步30-45分钟(ml/hr)第 4 步45-60分钟(ml/hr)第 5 步60-75分钟(ml/hr)第 6 步75-90分钟(ml/hr)第 7 步90+分钟(ml/hr）<25 100 3 6 12 18 24 30 36≥25 250 6 12 24 36 48 60 72第 3 页/共 11 页*输注速率依据患者的耐受程度而增加。

每瓶 Vimizim 仅用于一次性使用。必须用 9 mg/ml（0.9%）氯化钠溶液稀释 Vimizim，以便使用无菌技术进行输液。稀释后的溶液用输液器给病人注射。可使用配有低蛋白结合的 0.2μm 直插式过滤器的输液器。

未使用过的药品或废料应按照当地要求处理。

Vimizim 输液的制备

采用无菌技术。给药前必须稀释 Vimizim。

要稀释的药瓶数量是根据患者的体重而定的。建议剂量为 2 mg/kg。1. 根据单个患者的体重和推荐剂量 2 mg/kg 确定要稀释的小瓶数量，计算方法

• 患者体重（kg）乘以 2（mg/kg）=患者剂量（mg）• 患者剂量（mg）除以 1（mg/ml Vimizim 浓缩物）=ml Vimizim 总量• 总量（ml）Vimizim 除以每小瓶 5 ml=小瓶总数2．计算出的小瓶总数四舍五入到下一整瓶。从冰箱中取出适当数量的小瓶。不要加热或微波瓶。不要摇晃瓶子。3. 含有静脉注射的氯化钠 9 mg/ml（0.9%）输液袋适用静脉给药。输液总量由患者体重决定。• 体重小于 25 kg 的患者应接受 100 ml 的总体积。• 体重大于等于 25 kg 的患者应接受 250 ml 的总体积。4．在从小瓶中取出 Vimizim 之前，目视检查每个小瓶是否有颗粒物和变色。因为这是一种蛋白质溶液，可能会发生轻微的絮凝（半透明纤维） 。Vimizim 溶液应澄清至略带乳光，无色至淡黄色。如果溶液变色或溶液中有微粒物质，请勿使用。5．从输液袋中取出和丢弃 9 mg/ml（0.9%）氯化钠溶液，其体积等于添加的Vimizim 浓缩液的体积。6． 从适当数量的小瓶中计算出的 Vimizim 体积慢慢地取出，小心避免过度搅动。7. 慢慢地将 Vimizim 添加到输液袋中，小心避免搅拌。8. 轻轻旋转输液袋，确保 Vimizim 的正确分布。不要摇晃溶液。9. 稀释后的溶液用输液器给病人注射。可使用配有 0.2 微米直插式过滤器的输液器。

不良反应的评价基于 176 例年龄为 5 ~ 57 岁的 MPS IV A患者在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中的暴露经验，患者接受 2 mg/kg 本品每周一次给药(n= 58)，2 mg/kg 本品隔周给药一次(n = 59)或安慰剂(n = 59)。

临床试验中的大多数不良反应是 IRs，定义为在开始输液后直到输液后一天结束时发生的反应。临床试验中观察到严重的 IRs，包括过敏反应、超敏反第 4 页/共 11 页应和呕吐。IRs 最常见的症状是头痛、恶心、呕吐、发热、寒战和腹痛（在接受 Vimizim 治疗的患者中，出现率≥10%，与安慰剂相比，出现率≥5%）。IRS 一般为轻度或中度，治疗前 12 周的频率较高，随着时间的推移，发病率往往较低。

不良反应列表下表 2 中的数据描述了 Vimizim 治疗患者临床试验的不良反应。频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至<1/10）、偶见（≥1/1000 至<1/100）、罕见（≥1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）且未知（无法根据可用数据进行估计） 。在每个频率分组中，不良反应按严重性降低的顺序出现。表 2: Vimizim 治疗患者的不良反应

MedDRA系统组织分类MedDRA推荐术语频率免疫系统疾病 过敏反应 偶见超敏性 常见神经系统疾病 头痛 十分常见头晕 十分常见呼吸、胸部和纵隔疾病 呼吸困难 十分常见胃肠道疾病 腹泻、 呕吐、 口咽痛、 上腹部痛、腹痛、恶心十分常见肌肉骨骼和结缔组织疾病 肌痛 常见寒战 十分常见一般疾病和用药部位情况 发热疲劳

十分常见十分常见

免疫原性所有接受本品治疗的患者均产生持续的抗药抗体，大约 80%的患者可以中和抗体， 该抗体对能够抑制药物结合至非阳离子依赖型甘露糖-6-磷酸受体。 尽管出现了抗依洛硫酸酯酶 α 抗体，但在各项试验中仍观察到疗效指标的持续改善和尿硫酸角质素 （KS） 的降低。 尚不能确定抗体效价较高或中和抗体阳性与疗效指标的降低或出现过敏反应或其他超敏反应之间的相关性 。在接受治疗的患者中≤10%检测出抗依洛硫酸酯酶 α 的 IgE 抗体，与过敏反应或其他超敏反应和/或停药并无一致的相关性。

对活性物质或列于成份项下的任何辅料具有危及生命的超敏反应（过敏反应）

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过敏反应和严重的变态反应Vimizim 治疗的患者有过敏反应和超敏反应。在上市前的临床试验中，235例（7.7%）Vimizim 治疗的患者中有 18 例出现与过敏反应一致的体征和症状。这 18 名患者在输液过程中出现 26 种过敏反应，症状包括咳嗽、红斑、喉部紧绷、 荨麻疹、 潮红、 紫绀、 低血压、 皮疹、 呼吸困难、 胸部不适和胃肠道症状 （如恶心、 腹痛、 干呕和呕吐） 以及荨麻疹。 这些过敏性病例最早发生在输液开始后30 分钟和输液后 3 小时。到第 47 次输注时，过敏反应最迟出现在治疗过程中。在 Vimizim 的临床试验中，235 名患者中有 44 名（18.7%）出现过敏反应，包括过敏反应。超敏反应最早发生在输液开始后 30 分钟，最迟发生在输液后 6天。过敏反应的常见症状（发生在2 名以上患者中）包括过敏反应、荨麻疹、周围水肿、咳嗽、呼吸困难和潮红。由于可能出现过敏反应，因此在注射 Vimizim 时应随时提供适当的医疗支持。考虑到上市前临床试验中出现过敏反应的时间， 在服用Vimizim 后密切观察患者一段适当的时间。将过敏反应的体征和症状告知患者， 并指示他们在出现体征和症状时立即就医。由于可能发生过敏反应， 在输注前服用抗组胺药， 无论是否服用退热药。 过敏反应的处理应根据反应的严重程度，包括缓慢或暂时中断输注和 /或额外服用抗组胺药、 退热药和/或皮质类固醇以治疗轻微反应。 然而， 如果出现严重的过敏反应，立即停止注射本品并开始适当的治疗。考虑重新服用 Vimizim 后的严重不良反应风险和益处。

输液反应输液反应 （IR） 定义为在开始输注后到输注后次日结束前发生的反应。IR 是在临床研究中接受本品治疗的患者中最常见的不良反应。IR 可能包括变态反应[见过敏反应和严重变态反应]。在临床研究中观察到的严重 IR 包括过敏反应、超敏反应和呕吐。 最常见的IR 症状 （在≥10%接受本品治疗的患者中发生并且发生率与安慰剂相比≥5%）有头痛、恶心、呕吐、发热、寒战和腹痛。IR 通常为轻度或中度，在治疗的前 12 周的发生率较高，倾向于随时间减少。

因为本品潜在的 IR，患者在输注前应给予抗组胺药伴/不伴退热药。IR 的处理应根据反应的严重程度和包括减慢或暂时中断输注和 /或给予额外的抗组胺药、退热药，和/或皮质类固醇；对于某些发生 IR 的患者，后续输注需要降低输注速第 6 页/共 11 页率以及使用额外的预防药物。如果发生严重的 IR，应立即停止本品输注并且采取适当的治疗。发生重度反应后应考虑再次给予本品的风险和获益。

急性呼吸系统并发症的风险Vimizim 输注时患有急性发热或呼吸系统疾病的患者可能因过敏反应而面临危及生命的并发症。在注射 Vimizim 之前， 应仔细考虑患者的临床状况， 并考虑推迟 Vimizim 的输注。

睡眠呼吸暂停在 MPS IV A患者中很常见。在开始 Vimizim 治疗前，应考虑评估气道通畅性。在睡眠期间使用补充氧气或持续气道正压通气（ CPAP）的患者在输液期间， 如果出现急性反应， 或使用抗组胺药导致极度困倦/睡眠， 应立即接受这些治疗。

脊髓或颈脊髓压迫脊髓或颈脊髓压迫(SCC)是 MPS IV A已知的严重并发症，可能作为疾病自然史的部分发生。 在临床试验中， 在接受本品治疗患者和接受安慰剂治疗患者都有观察到 SCC。MPS IV A患者应监视 SCC 的体征和症状(包括背痛、 压迫水平以下肢体麻痹、大小便失禁)和给予适当临床护理。

山梨醇（E420）本品每小瓶含有 100 毫克山梨醇，相当于 40 毫克/千克。患有遗传性果糖不耐症（HFI）的患者，除非严格必要，否则不得服用该药物。

婴儿和幼儿（2 岁以下）可能尚未被诊断为遗传性果糖不耐症（HFI） 。静脉注射含有山梨醇/果糖的药物可能危及生命。在治疗前，必须对儿童的治疗益处与相关风险进行全面评估。

在给每位患者服用该药物之前，必须对其进行详细的 HFI 症状史研究。

免疫原性预测本品给药会导致抗体产生，因此，最好是定期进行对重组人 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（基因重组）的抗体检查。对驾驶或机械操作能力的影响Vimizim 对驾驶和操作机械能力影响小。有报道在输注本品时发生头晕，若输注后发现头晕， 可能会影响驾驶和操作机械的能力。 没有进行本品对驾驶或机械操作能力影响方面的研究。

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妊娠未在接受本品的人体中进行妊娠研究。哺乳期尚不明确本品是否在人乳汁中分泌，因此，需要考虑到哺乳对婴儿的获益以及本品对母亲的获益来决定是否继续/停止哺乳或继续/停止本品治疗。

在儿童人群中的剂量与成人相同。Vimizim 的安全性和有效性已在 5 岁及以上的儿童患者中得到证实。 对不满5 岁儿童的用药经验不足， 在一项开放性试验中 15 例 MPS IV A儿童患者的年龄在 5 岁以下（9 个月～<5 岁） ，接受2 mg/kg本品每周一次共 52 周。

老年患者（年龄≥65 岁）尚未建立本品在65岁以上患者中的安全性和有效性， 不能就该人群的剂量方案提供备选建议。尚不明确老年患者的反应是否与年轻患者不同。

尚未进行相互作用的研究。

在临床试验中没有药物过量的经验。

临床研究数据/药效学性质本品的临床试验评价治疗对于 MPS IV A 各方面的全身表现的影响，包括耐性、呼吸功能、生长速度、活动能力和尿 KS。在 6 项临床试验中总共有 235 例 MPS IV A患者入组并暴露于本品。176 例 5~57 岁的 MPS IV A患者在一项随机，双盲，安慰剂对照 3 期临床试验中， 评估本品的安全性和疗效。 大部分患者存在身材矮小、 耐力受损以及肌肉骨骼症状。所有纳入试验的患者在基线时的 6 分钟步行测试（MWT）距离超过30 m 但少于 325 m。患者接受本品 2 mg/kg 每周一次(n=58)或 2 mg/kg 隔周一次(n=59)或安慰剂(n=59)治疗， 总共24 周。 所有患者在每次输注前均接受抗组胺药治疗。 主要终点第 8 页/共 11 页是第 24 周时 6 MWT 距离相对于基线的变化，与安慰剂进行比较。次要终点是第 24 周时的 3 分钟爬梯测试 （MSCT） 以及尿KS 水平相对于基线的变化。 总共173 例患者进入了扩展期试验，在此期间患者接受本品 2 mg/kg 每周一次或 2mg/kg 隔周一次，在得到第 24 周结果后全部转为 2 mg/kg 每周一次治疗。在第 24 周时评价主要和次要终点。2 mg/kg/周与安慰剂相比，6 分钟步行距离的模型疗效为 22.5 m (CI95，4.0，40.9；p=0.0174)。2 mg/kg/周方案与安慰剂相比，每分钟爬梯的模型疗效为 1.1 阶/分钟(CI95，-2.1，4.4；p=0.4935)。2 mg/kg/周与安慰剂相比， 尿KS 的百分比变化的模型疗效为-40.7% (CI95，-49.0，-32.4；p<0.0001)。 安慰剂组和每周一次治疗组对于所有终点的差异最大。 隔周一次方案的 6 分钟步行距离和每分钟爬梯阶数与安慰剂相近。

表：2 mg/kg/周的安慰剂对照临床研究的结果

本品 安慰剂本品 vs.安慰剂基线第 24周 变化 基线 第 24 周 变化 变化的差异N 58 57* 57 59 59 596 分钟步行距离（米）平均值SD

中位值最小值，最大值203.9± 76.32

216.542.4，321.5243.3± 83.53

251.052.0，399.936.5± 58.49

20.0-57.8，228.7211.9± 69.88

228.936.2，312.2225.4± 83.22

229.450.6，501.013.5± 50.63

9.9-99.2，220.523.0†(CI95，2.9，43.1)

22.5‡(CI95，4.0，40.9)(p = 0.0174)‡，§3 分钟爬梯实验（阶数/分钟）平均值SD

中位值最小值，最大值29.6± 16.44

30.50.0，71.934.9± 18.39

34.70.0，82.34.8± 8.06

4.3-12.4，20.530.0± 14.05

30.80.0，59.033.6± 18.36

32.00.0，79.33.6± 8.51

0.9-13.0，32.41.1†(CI95，-1.9，4.2)1.1‡(CI95，-2.1，4.4)(p = 0.4935) ‡，§尿硫酸角质素N¶ 58 54 54 58 56 55µ g/mg %变化 µ g/mg 变化% 变化%平均值± SD

中位值最小值，最大值26.9± 14.11

24.12.1，59.014.2± 8.38

13.60.7，37.6-45.1±19.89

-50.8-79.4，5.325.7±15.09

26.72.5，52.824.3± 13.45

25.52.2，49.9-4.4± 27.03

-12.3-50.0，73.6-40.7†(CI95，-49.7，-31.6)-40.7‡(CI95，-49.0，-32.4)(p<0.0001) ‡，§* 本品组有一例患者在输注一次后脱落† 本品-安慰剂的观察平均值‡ 本品-安慰剂的基于模型的平均值，按基线进行调整§ 基于模型的平均差异 p 值第 9 页/共 11 页¶ 未获得所有入组患者的结果

在另一项延长期试验中，患者接受本品 2 mg/kg/周，显示最初获得的耐力的改善以及尿 KS 的持续降低可以保持到第 156 周。

药理作用黏多糖贮积症是缺乏糖胺聚糖 （GAG） 代谢所需的特异性溶酶体酶导致的一组溶酶体酶贮积疾病。ⅣA 型粘多糖贮积症（MPSⅣA，Morquio A 综合征）以N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶活性缺失或显著降低为特 点。硫酸酯酶活性缺乏导致 GAG 底物、硫酸角质素（KS）和硫酸软骨素 6（C6S）在全身细胞的溶酶体室蓄积。蓄积会导致广泛的细胞、组织和器官功能障碍。本品提供外源性酶 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶，将被摄取至溶酶体中增加 GAG、KS 和 C6S 的降解代谢。本品通过不依赖于阳离子甘露醇 -6-磷酸受体介导的内化反应被细胞摄取至溶酶体中。毒理研究生殖毒性雄性大鼠每日静脉注射剂量达 20mg/kg 时（相当于人推荐周剂量给药稳态AUC 的 55 倍） ，未见对生育力和生殖能力的影响。在交配前15 天、交配期间和器官形成期间大鼠每日静脉注射为 20mg/kg 时（相当于人推荐周剂量 2mg/kg 给药稳态 AUC 的 33 倍） ， 无母体毒性或胚胎-胎仔发育作用。器官形成期， 兔每日静脉注射剂量达 10mg/kg 时（相当于人推荐周剂量给药稳态 AUC 的 8 倍） ，对胚胎-胎仔发育未见影响。 兔每日静脉注射1mg/kg 时 （相当于人推荐周剂量给药稳态 AUC 的 0.1 倍） ，可见母体毒性（肝脏病理变化） 。大鼠在器官形成期至哺乳期每日静脉注射 6mg/kg 或更高剂量 （相当于人推荐周剂量给药稳态AUC 的 5倍） 死胎百分率增加。 每日静脉注射20mg/kg（相当于人推荐周剂量给药稳态 AUC的 33 倍）可导致母体毒性和增加仔代的死亡率。未对神经发育的全面评估，未见对学习和记忆的影响。本品尚未进行动物长期致癌性研究或潜在的遗传毒性研究。

在 23 例 MPS IV A患者中评价了本品的药代动力学参数，患者接受本品 静第 10 页/共 11 页脉输注 2 mg/kg 每周一次，约 4 小时，共 22 周，将第 0 周和第 22 周的参数进行了比较。在第 22 周时，平均 AUC0-t 和 Cmax 与第 0 周相比，分别增加了 181%和192%。表：药代动力学参数药代动力学参数第 0 周平均值(SD)第 22 周平均值(SD)AUC0-t，min x µg/ml* 238 (100） 577 (416）Cmax，µ g/ml† 1.49 (0.534） 4.04 (3.24）CL，ml/min/kg‡ 10.0 (3.73） 7.08 (13.0）t1/2，min§ 7.52 (5.48） 35.9 (21.5）Tmax，min¶ 172 (75.3） 202 (90.8）* AUC0-t，从 0 到最后一个可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下面积† Cmax，实测最大血浆浓度‡ CL，静脉给药后的药物总体清除率§ t1/2，消除半衰期¶ Tmax，从 0 时刻到血浆浓度达峰的时间

Elosulfase alfa 是一种蛋白质， 将通过肽水解代谢降解。 因此， 肝功能受损不会影响 Elosulfase alfa 的药代动力学。

肾脏清除是 Elosulfase alfa 清除的次要途径。 平均半衰期(t1/2)从第 0 周的 7.52分钟增加到第 22 周的 35.9 分钟。男性和女性患者的本品清除率相当，第 22 周时清除率并未表现出年龄或体重趋势。评价了抗体对本品的药代动力学的影响。总抗体滴度与本品的清除率并未表现出相关性。 但是， 中和抗体反应为阳性的患者全身清除率（CL）值较低且 t1/2 延长。尽管药代动力学特性发生改变，但是出现中和抗体并不影响接受本品治疗患者的药效学、 有效性或安全性。 每周一次给药后，未证实血浆中本品蓄积。

2-8℃冰箱储存。请勿冷冻。避光保存。

透明玻璃瓶（I型）配丁基橡胶塞，易拉铝塑组合盖。

包装规格：1瓶/盒

36个月

稀释后： 已证实在2℃~8℃放置24小时随后在23℃~27℃放置24小时的化学和物理使用稳定性。

从微生物学安全性的角度， 稀释后的溶液应当立即使用。 如果未能立即使用，第 11 页/共 11 页应由使用者对临床使用期间的储存时间和储存条件负责， 通常情况下稀释后的药液在2℃–8℃条件下放置不应超过24小时，从冷藏条件取出后在23℃–27℃条件下放置不应超过24小时，包括输注时间。

持证商BioMarin International LimitedShanbally, Ringaskiddy, County Cork, P43 R298,爱尔兰

生产商V etter Pharma-Fertigung GmbH& Co.KGMooswiesen 2, 88214 Ravensburg德国

百傲万里（上海）生物医药技术咨询有限公司中国（上海）自由贸易试验区蔡伦路 780 号

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