Emicizumab注射液

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艾 美 赛 珠 单 抗 注 射 液 说 明 书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：血栓性微血管病和血栓栓塞在艾美赛珠单抗预防治疗期间，接受了 24 小时或更长时间的活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗，且平均累积用量 ˃100 U/kg/24 小时的患者中，有血栓性微血管病和血栓形成事件的病例报告。 尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受凝血酶原复合物 （PCC） 治疗的临床经验。除非没有其他治疗选择，否则应避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间使用 PCC/aPCC；给予 PCC/aPCC 时，监测血栓性微血管病和血栓事件的发生情况。如果出现相应症状，终止 PCC/aPCC 治疗并暂停艾美赛珠单抗给药。

通 用 名 称： 艾 美 赛 珠 单 抗 注 射 液商 品 名 称 ： 舒 友 立 乐®；HEMLIBRA ®英 文 名 称：Emicizumab Injection汉 语 拼 音 ：Aimeisaizhu Dankang Zhusheye

活性成份：艾美赛珠单抗艾美赛珠单抗是一种修饰的人源化 IgG4 单克隆抗体，通过重组 DNA 技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备，该抗体具有双特异性抗体结构，可桥接凝血因子 IXa 和凝血因子 X。赋形剂：L-精氨酸，L-组氨酸，L-天冬氨酸，泊洛沙姆 188。

无色至浅黄色液体，供皮下注射。

本品适用于存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病（先天性凝血因子 VIII 缺乏）成人和儿童患者的常规预防性治疗以防止出血或降低出血发生的频率。

30 mg (1 ml) /瓶，60 mg (0.4 ml) /瓶，105 mg (0.7 ml) /瓶，150 mg (1 ml) /瓶。2

概述本品应在有血友病和/或出血疾病治疗经验的医生指导下使用。如需用其他生物制品替换，应事先获得处方医师同意。开始本品治疗前一天应中止旁路制剂治疗（例如：凝血酶原复合物，活化重组人凝血因子VII）（参见

）。推荐剂量最初 4 周的推荐剂量为 3 mg/kg 每周一次（负荷剂量），随后为 1.5 mg/kg 每周一次（维持剂量），通过皮下注射给药。治疗过程中的剂量调整不建议对本品进行剂量调整。遗漏用药如果没有在预定日期注射本品，则在下一个计划给药日期前尽快给药，然后恢复常规的每周给药计划。不得增加剂量来弥补遗漏用药。特殊人群儿童不建议对儿童患者进行剂量调整（参见

）。老年人不建议对≥65 岁患者进行剂量调整，参见

）。肾功能损伤和肝功能损伤不建议在轻度肾功能损伤或者轻、 中度肝功能损伤患者中进行剂量调整。 目前尚未在中、 重度肾功能损伤或者重度肝功能损伤患者中对本品进行过研究。给药方法本品仅用于皮下给药，应在医疗专业人员的指导下使用本品。经过充分规范的皮下注射技术培训并经医生许可后，患者可自行注射本品或由照料者进行注射给药。不建议 7 岁以下儿童自行给药。每次注射应选择与前一次注射不同的部位 （可选择的注射区域参见说明书文末使用说明）。不可在有痣、 疤痕或者皮肤压痛、 淤青、 发红、 发硬或破损的区域进行注射。 本品在上臂外侧给药只能由照料者或医疗人员进行。本品治疗过程中，其他皮下注射药品最好选择不同的解剖部位进行注射。使用、操作和处置的特殊说明本品为无菌溶液，不含防腐剂，无需稀释，可直接皮下注射。本品为无色至浅黄色溶液。给药前应当目视检查，确保溶液中不含微粒或变色，否则应丢弃。3本品注射液药瓶仅供一次性使用。需采用注射器、移液针和注射针抽出瓶中的本品溶液，然后进行皮下给药。本品溶液注射体积不超过 1 mL 时应采用 1 mL 注射器，注射体积为 1 mL 至 2 mL 溶液时应采用 2~3 mL 注射器。如果本品处方剂量对应的溶液体积超过 2 mL，需分次注射。若处方剂量需要同时抽取多支药瓶中药品，请勿将不同浓度的艾美赛珠单抗注射液混合使用。本品不含任何抗菌防腐剂，一旦将药品从药瓶转移至注射器中，应立即使用。本说明书文末附有具体的使用说明，注射器、 移液针和注射针的选择，操作前准备，注射部位的选择和准备，注射准备及操作示意以及注射后需注意相关内容详见使用说明。

临床试验由 于 各 临 床 试 验间差 异 很 大， 因 此 一 种 药 物 在 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 发 生 率 ， 不 能 与 另 一 种 药 物 在 临 床 试验 中 的 发 生 率 直 接 比 较 ， 也 可 能 无 法 反 映 临 床 实 践 中 观 察 到 的 发 生 率 。以下不良反应（ADR）根据一项随机试验（HAVEN 1）、一项单臂试验（HAVEN 2）和一项剂量探索试验的汇总数据总结。共 189 例男性 A 型血友病患者接受至少一剂艾美赛珠单抗常规预防治疗，其中 94 例（50％）成年人患者（≥18 岁），38 例（20%）青少年患者（≥12~<18岁），55 例（29％）儿童患者（≥ 2~<12 岁），2 例（1%）婴儿（1 个月~<2 岁）。189 例安全性人群中 7 例（4%）患者来自剂量探索试验的 FVIII 抑制物阴性患者。所有研究的中位暴露时间为 38 周（范围：0.8~177.2 周）。在接受至少一剂艾美赛珠单抗治疗的患者中，观察到的发生率≥10%的最常见 ADR 是注射部位反应、头痛和关节痛。临床试验中， 共4 例（2.1%） 接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者因 ADR（血栓性微血管病，皮肤坏死及浅表性血栓性静脉炎，注射部位反应）退出治疗。下文表 1 按 MedDRA 系统器官分类列出临床试验中接受艾美赛珠单抗治疗患者出现的药物不良反应。 各ADR 的发生频率采用以下分类方式：十分常见（≥ 1/10） ， 常见 （≥ 1/100 至< 1/10），以及偶见（≥ 1/1,000 至< 1/100）。表 1 艾美赛珠单抗临床试验中发生率≥5%的药物不良反应总结系统器官分类 患者数量（N=189） 患者百分比 发生频率 ADR（首选术语，MedDRA）全身性疾病及给药部位反应注射部位反应 35 19% 十分常见发热 13 7% 常见神经系统疾病头痛 28 15% 十分常见胃肠系统疾病腹泻 12 6% 常见4肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛 18 10% 十分常见肌痛 9 5% 常见

特 殊 药 物 不 良 反 应 描 述艾美赛珠单抗在临床试验中报告的最严重药物不良反应为血栓性微血管病（TMA）（共 3例）和血栓形成事件（包括海绵窦血栓形成和浅表静脉血栓形成伴皮肤坏死各 1 例）（参见

）。血栓性微血管病临床试验中，血栓性微血管事件（TMA）的整体发生率为 1.6%（3/189），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗的患者中发生率为 8.3%（3/36）。据报告，3 例 TMA 事件（表现为血小板减少、微血管病溶血性贫血和急性肾功能损伤，未出现ADAMTS13 活性重度缺乏）发生前，患者均在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受了 24 小时或更长时间的 aPCC 治疗，且平均累积用量 ˃100 U/kg/24 小时。其中 1 例患者在 TMA 缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗（参见

）。血栓形成事件临床试验中，严重血栓形成事件的整体发生率为 1.1%（2/189），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次 aPCC 治疗的患者中发生率为 5.6%（2/36）。据报告，2 例患者出现血栓形成事件前，在艾美赛珠单抗预防治疗期间均接受了 24 小时或更长时间的 aPCC 治疗，且平均累积用量˃100 U/kg/24 小时。 其中1 例患者在事件缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗 （参见

） 。临床试验汇总 aPCC 治疗情况共 36 例患者经历 125 次 aPCC 治疗事件，其中 13 次治疗事件（10.4%）中 aPCC 的平均累计剂量超过 100 U/kg/24 小时，持续 24 小时或以上；这 13 次治疗事件中，有 2 次与血栓事件有关， 3 次与 TMA 相关（表 2）。其余 aPCC 治疗事件均与 TMA 或血栓事件无关。表 2 临床试验汇总 aPCC 治疗情况*aPCC 治疗持续时间 24 小时内 aPCC 平均累积剂量（U/kg/24 小时）＜ 50 50 – 100 ＞ 100＜ 24 小时 7 76 1824 – 48 小时 0 6 3b＞ 48 小时 1 4 10a,a,a,b* 一次 aPCC 治疗事件被定义为：任何原因下患者接受的间隔时间小于 36 小时的所有 aPCC 治疗。a 血栓性微血管病b 血栓事件注 射 部 位 反 应总共有 35 名患者 （19%） 报告了注射部位反应 （ISR） 。 临床试验中观察到的所有ISR 严重程度为轻度至中度，88%未经治疗即恢复。 常见的ISR 症状是注射部位红斑 （7.4%） 、 注射部位瘙痒（5.3%）和注射部位疼痛（5.3%）。5横纹肌溶解两名成年患者报告了横纹肌溶解，伴有无症状性血清肌酸激酶升高，不伴有相关的肾脏和肌肉骨骼症状。这两名患者的事件均在运动增加之后发生。免疫原性与 所 有 治 疗 性 蛋 白 相 同 ，艾 美 赛 珠单抗治疗可 能 诱 发 免 疫 应 答。参与艾 美 赛 珠 单 抗临 床 试 验 的 少 数 患 者 检 测 到 抗药 物 抗 体 （ADA） ， 包 括 影 响单抗活性的ADA。ADA的 出 现 可 能 与 疗 效 丧 失 有 关 ， 对 安 全 性 没 有 明 显 的 临 床 影 响 。HAVEN 1 和 HAVEN 2 两项研究中（n=171） 无受试者检测到抗艾美赛珠单抗抗体阳性。剂量探索研究（ACE002JP）中（n=18）有 4 例受试者检测到抗艾美赛珠单抗抗体阳性，均为非中和性抗体。上述研究采用酶联免疫吸附法 （ELISA）进行抗艾美赛珠单抗抗体检测。 免疫原性测定结果可能受多种因素的影响， 包括测定敏感性和特异性、 样本处理、 样本采集时间、 合并用药和基础疾病。因此抗艾美赛珠单抗抗体阳性率可能并不适合与其他产品抗药物抗体阳性率比较。上市后经验无 报 告 数 据 。

本品禁 用 于 已 知 对艾 美 赛 珠 单 抗或 任 何 辅 料 过 敏 的 患 者 。

概述为提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中记明（或注明）药品的商品名和批号。在医疗机构以外进行本品给药时，建议患者/照料者记录药品批号。与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓性微血管病临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗24 小时或更长时间 且平均累积用量˃100 U/kg/24 小时的患者中，观察到血栓性微血管病事件（TMA，参见

项下临床试验）。TMA 事件的治疗包括支持性治疗，含或不含血浆置换和血液透析。 终止aPCC 给药后一周即观察到 TMA 改善， 与非典型溶血性尿毒综合征和典型 TMA（如血栓性血小板减少性紫癜）中所观察到的常见临床病程不同（参见

项下临床试验）。尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受凝血酶原复合物 （PCC） 治疗的临床经验。 基于两者的作用机制和艾美赛珠单抗与 aPCC 合用的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC治疗也将增加受试者发生血栓性微血管病的风险。对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，同时给予 aPCC//PCC 时应监测 TMA 的发生。如果临床症状和/或实验室检查结果提示发生 TMA， 医生应立即终止aPCC/PCC 使用， 暂停艾美赛6珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在 TMA 完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 aPCC 或 PCC 治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。如果患者存在高 TMA 风险因素（例如 TMA 既往病史或家族史）或者正在接受已知为 TMA 风险因素的合并用药（例如环孢素、奎宁、他克莫司），接受本品预防治疗时应谨慎用药。与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓栓塞事件临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受 aPCC 治疗 24 小时或更长时间且平均累积用量˃100 U/kg/24 小时的患者中，观察到血栓形成事件（参见

项下临床试验） 。 所有病例均无须抗凝治疗， 这与常规血栓形成事件治疗方法不同。 终止aPCC 治疗后， 血栓形成事件即改善或缓解（参见

项下临床试验）。尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC 治疗的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC 治疗也将增加受试者发生血栓栓塞事件的风险。对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，同时给予 aPCC/PCC 时应监测血栓栓塞的发生。如果临床症状、影像学检查结果和/或实验室检查结果提示发生血栓形成事件，医生应立即终止aPCC/PCC 使用，暂停艾美赛珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在血栓形成事件完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 aPCC 或 PCC 治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。接受艾美赛珠单抗预防治疗患者使用旁路制剂的指南开始艾美赛珠单抗治疗前一天应终止旁路制剂治疗。接受艾美赛珠单抗预防治疗前，应充分告知患者合并使用旁路制剂的可能性和风险。如果需要在艾美赛珠单抗预防治疗的同时使用旁路制剂，医生应与患者和/或照料者讨论所用旁路制剂的准确剂量和给药频次。艾美赛珠单抗可增加患者凝血功能。因此，需要的旁路制剂剂量可能低于未接受艾美赛珠单抗预防治疗时的剂量。 旁路制剂的剂量和治疗持续时间也取决于患者的出血部位、 程度， 以及临床状况。活化凝血酶原复合物 （aPCC）：除非没有其他治疗选择， 否则应避免使用 aPCC。 如果接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者需要 aPCC 治疗，则起始剂量不得超过 50 U/kg，并应进行严密的实验室监测（包括但不限于肾功能、血小板计数和血栓相关检查）。如果起始剂量 50 U/kg 的aPCC 无法控制出血， 应在医学指导或监督下给予额外剂量的aPCC， 但治疗最初24 小时内 aPCC总剂量不得超过 100 U/kg。 治疗最初24 小时内， 需要的aPCC 剂量如果高于最大剂量 100 U/kg，主治医生必须仔细权衡 TMA、血栓栓塞风险和出血风险。7凝血酶原复合物（PCC）：目前在临床试验和上市后环境中尚无艾美赛珠单抗与 PCC 合用的临床经验，应避免接受艾美赛珠单抗的患者同时接受 PCC 治疗。 如果PCC 是患者唯一的可选择治疗， 应前往专门的血友病治疗中心接受治疗， 同时严密监测， 注意有无血栓栓塞事件或血栓性微血管病的发生。活化重组人 FVII（rFVIIa）：临床试验中， 接受艾美赛珠单抗预防治疗患者仅使用 rFVIIa，未观察到 TMA 或血栓形成事件。终止艾美赛珠单抗预防治疗后，应该遵循旁路制剂给药的剂量指南至少 6 个月（参见

，清除）。影响实验室凝血试验结果艾美赛珠单抗可恢复缺失的活化凝血因子 VIII（FVIIIa）的tenase 辅因子活性，因此会影响基于内源性凝血途径的实验室检查， 包括活化凝血时间 （ACT） 、 活化部分凝血活酶时间 （aPTT）测定结果，以及所有以 aPTT 为基础的测定结果，如一步法凝血因子 VIII 活性测定（参见下文表 3） 。 因此， 接受艾美赛珠单抗治疗的患者， 不可以依据基于内源性凝血途径的实验室检查结果监测艾美赛珠单抗活性、确定凝血因子替代治疗或抗凝剂剂量，或测定凝血因子 VIII 抑制物滴度。受艾美赛珠单抗影响和不受艾美赛珠单抗影响的实验室检查参见下文表 3。表 3 受和不受艾美赛珠单抗影响的凝血试验结果受艾美赛珠单抗影响的结果 不受艾美赛珠单抗影响的结果活化部分凝血活酶时间（aPTT）Bethesda 法测定的 FVIII 抑制物滴度（凝血法）以 aPTT 为基础的一步法单因子测定 （如FVIII 活性）以 aPTT 为基础的活化蛋白 C 抵抗（APC-R）活化凝血时间（ACT）Bethesda 法测定的 FVIII 抑制物滴度（牛凝血酶显色法）凝血酶时间（TT）以凝血酶原时间 （PT） 为基础的一步法单因子测定显色法单因子测定（FVIII 除外）*免疫法测定（如 ELISA、比浊法）凝血因子的遗传学检测（如凝血因子 VLeiden，凝血酶原 20210）*关于显色法 FVIII 活性测定的内容见本章节后续文字内容。显色法测定 FVIII 活性可采用人或牛凝血蛋白进行。含人凝血因子的测定方法受艾美赛珠单抗影响， 可能高估艾美赛珠单抗的临床止血效果。 相反， 含牛凝血因子的测定方法对艾美赛珠单抗不敏感（未测到活性），可用于监测内源性或输注外源性 FVIII 的活性，或测定抗 FVIII 抑制物滴度。存在 FVIII 抑制物的情况下，艾美赛珠单抗仍具有活性，所以在使用 Bethesda 凝血法测定FVIII 抑制功能时， 将产生假阴性结果。 因此， 可以采用牛血清Bethesda 显色法测定 FVIII 活性，该方法对艾美赛珠单抗不敏感。由于艾美赛珠单抗的半衰期较长，以上对凝血试验结果的影响可能最长持续至末次给药后6 个月（参见

，清除）。

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避孕育龄期女性在艾美赛珠单抗治疗期间，以及停止艾美赛珠单抗治疗后至少 6 个月内，应当使用有效的避孕措施。妊娠尚未在妊娠妇女中进行艾美赛珠单抗的临床研究，未明确药物是否会造成重大出生缺陷和流产。艾美赛珠单抗尚未开展动物生殖研究。目前尚不明确妊娠女性接受艾美赛珠单抗治疗是否可能危害胎儿， 或影响生殖能力。妊娠和产后阶段血栓形成风险增加， 且多种妊娠并发症与弥散性血管内凝血 （DIC）发生相关。只有当母体潜在获益大于胎儿潜在风险时， 才应在妊娠期使用艾美赛珠单抗。临 产 与 分 娩目前尚未明确艾美赛珠单抗在临产与分娩时的用药安全性。哺 乳 期 用 药目前尚不清楚艾美赛珠单抗是否分泌至人乳。 尚未开展评估艾美赛珠单抗对乳汁分泌影响，或乳汁中是否含有艾美赛珠单抗的研究。 已知人乳中存在人IgG， 因此应全面考虑哺乳给婴儿带来的发育、 健康获益，母亲对艾美赛珠单抗的临床需求， 以及艾美赛珠单抗或母亲潜在状况对哺乳期婴儿造成的任何潜在不良影响。生育力目 前 尚 无本品对 人 类 生 育 力 影 响 的 数 据 。 因 此 ，本品对 男 性 和 女 性 生 育 力 的 影 响 尚 不 明 确 。

已经在儿童患者中确立艾美赛珠单抗的安全性和有效性。一项随机试验（HAVEN 1）和一项单臂试验（HAVEN 2）支持艾美赛珠单抗用于存在 FVIII 抑制物的 A 型血友病儿童患者。HAVEN 1 包括以下年龄组的儿童患者：38 例青少年（≥12 岁~<18 岁）。HAVEN 2 包括以下年龄组的儿童患者：55 例儿童（≥ 2~＜12 岁）和 2 例婴儿（≥1 个月~＜2 岁） 。不同年龄组之间没有观察到疗效差异（参见

。婴幼儿、儿童及青少年患者接受艾美赛珠单抗治疗的不良反应类型与存在 FVIII 抑制物 A型血友病成年患者基本相似（参见

。在不同年龄段患者中， 按相同剂量根据体重给药， 艾美赛珠单抗的稳态血浆谷浓度相似 （参见

）。

艾美赛珠单抗的临床研究没有包括足够数量的 65 岁及以上患者，未确定老年患者对产品的反应是否与年轻患者存在差异。

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艾美赛珠单抗尚未进行充分或对照良好的药物相互作用研究。临床经验表明艾美赛珠单抗与 aPCC 之间存在药物相互作用（见

及

项下临床试验）。临床前实验提示，艾美赛珠单抗与 rFVIIa 或 FVIII 联合给药，可能引起血液高凝状态。艾美赛珠单抗可增强凝血功能，因此治疗出血所需的凝血因子剂量可能低于未使用艾美赛珠单抗预防时的剂量。

艾美赛珠单抗用药过量的经验有限。意外用药过量可能导致血液高凝状态。患者如果意外用药过量，应立即联系医生，并接受密切监测。

在一项成人和青少年研究（HAVEN 1）和一项儿童研究（HAVEN 2 ）中评估了存在 FVIII抑制物的 A 型血友病患者接受艾美赛珠单抗进行常规预防治疗的有效性。HAVEN 1HAVEN 1 是一项随机、多中心、开放标签的临床研究，该研究入选了109 例存在凝血因子VIII 抑制物的青少年和成人（年龄 12 至 75 岁并≥40 kg）男性 A 型血友病患者，所有患者既往均按需或预防性接受旁路制剂治疗。这项研究中，A、C、D 组患者接受每周一次艾美赛珠单抗预防治疗（初始 4 周 3 mg/kg 每周一次，继之以 1.5 mg/kg 每周一次），B 组无预防治疗。进行24 周艾美赛珠单抗预防治疗后，如果疗效不佳（即≥2 次自发性且具有临床意义的出血），允许上调剂量至 3 mg/kg 每周一次。 研究过程中，2 例患者的维持治疗剂量上调至 3 mg/kg 每周一次。共 53 例既往接受旁路制剂按需治疗的患者按 2:1 比例进行随机分配，接受艾美赛珠单抗预防治疗（A 组）或不接受预防治疗（B 组），随机分层因素为入组前 24 周内的出血次数（<9 次或≥9 次）。随机分配至 B 组的患者在完成至少 24 周无预防治疗期后可转为艾美赛珠单抗预防治疗。共 49 例既往接受过旁路制剂预防治疗的患者被分配至 C 组，接受艾美赛珠单抗预防治疗。7 例在入组前参加过非干预性研究（NIS），但未能在 A 组和 B 组关闭前入组研究 HAVEN 1，且既往接受旁路制剂按需治疗的患者入组 D 组，接受艾美赛珠单抗预防治疗。在既往接受按需旁路制剂治疗， 且随机分入艾美赛珠单抗预防 （A 组） 与未接受预防 （B 组）的患者中，根据需要凝血因子治疗的年化出血率（ABR）（至少 24 周或终止日期）对有效性进行评估。 该试验还通过对 A 组和 B 组进行比较，对每周艾美赛珠单抗预防治疗在减少所有出血、自发出血、关节出血和靶关节出血，以及改善患者报告的症状和身体机能方面的有效性进行了评估。此研究还在入组前参加 NIS 的患者中通过与既往旁路制剂按需治疗（A 组）和预防性治疗10（C 组）进行比较，评价了每周一次艾美赛珠单抗预防治疗的有效性。仅对既往完成了 NIS 的患者进行此比较，在 NIS 阶段和 HAVEN1 研究中采用相同的尺度进行出血和治疗数据的收集。研究HAVEN 1有 效 性 结 果表 4 中显示了艾美赛珠单抗预防治疗与无预防治疗对于接受治疗的出血率、所有出血率、接受治疗的自发出血率、接受治疗的关节出血率和接受治疗的靶关节出血率的疗效结果比较。表 4 HAVEN 1: 年龄≥12 岁且存在 VIII 因子抑制物的患者中艾美赛珠单抗预防治疗组与无预防治疗组的年化出血率研究终点A 组：艾美赛珠单抗预防治疗B 组：无预防治疗n=35 n=18接受治疗的出血ABR (95% CI) 2.9 (1.7;5.0) 23.3 (12.3;43.9)降低%（95% CI），P 值 87% (72.3%;94.3%), <0.00010 次出血的患者%（95% CI） 62.9 (44.9;78.5) 5.6 (0.1;27.3)中位 ABR（IQR） 0 (0;3.7) 18.8 (13.0;35.1)所有出血ABR (95% CI) 5.5 (3.6;8.6) 28.3 (16.8;47.8)降低%（95% CI），P 值 80% (62.5%;89.8%), <0.00010 次出血的患者%（95% CI） 37.1 (21.5;55.1) 5.6 (0.1;27.3)接受治疗的自发性出血ABR (95% CI) 1.3 (0.7;2.2) 16.8 (9.9;28.3)降低%（95% CI），P 值 92% (84.6%;96.3%), <0.00010 次出血的患者%（95% CI） 68.6 (50.7;83.1) 11.1 (1.4;34.7)接受治疗的关节出血ABR (95% CI) 0.8 (0.3;2.2) 6.7 (2.0;22.4)降低%（95% CI），P 值 89% (48%;97.5%), 0.00500 次出血的患者%（95% CI） 85.7 (69.7;95.2) 50.0 (26.0;74.0)接受治疗的靶关节出血ABR (95% CI) 0.1 (0.03;0.6) 3.0 (1.0;9.1)降低%（95% CI），P 值 95% (77.3%;99.1%), 0.00020 次出血的患者%（95% CI） 94.3 (80.8;99.3) 50.0 (26.0;74.0)置信区间根据负二项回归 （NBR） 模型计算，P 值根据分层 Wald 检验计算 （比较特定组之间的出血率）。B 组：仅包括患者未进行预防治疗期间的数据。出血定义基于国际血栓 与止 血学会（ISTH）标准。接受治疗的出血：采用旁路制剂治疗的出血。所有出血：采用和未采用旁路制剂治疗的出血。对于上调剂量的患者，仅包括上调剂量前的数据。患者接受艾美赛珠单抗治疗的起始负荷剂量为 3 mg/kg/周，采用此剂量持续给药 4 周。ABR= 年化出血率；CI= 置信区间；IQR=四分间距，第 25 百分位数至第 75 百分位数

表 5 HAVEN 1：艾美赛珠单抗预防治疗与既往旁路药物预防治疗的年化出血率（接受治疗的出血）的患者自身比较研究终点 C 组：艾美赛珠单抗预防治疗C 组 NIS：既往接受过旁路制剂预防治疗11n=24 n=24接受治疗的出血ABR (95% CI) 3.3 (1.3;8.1) 15.7 (11.1;22.3)降低%(95% CI，P 值 79%(51.4%;91.1%), 0.00030 次出血的患者%（95% CI） 70.8 (48.9;87.4) 12.5 (2.7;32.4)中位 ABR（IQR） 0 (0;2.2) 12.0 (5.7;24.2)置信区间根据负二项回归（NBR）模型计算，P 值根据分层 Wald 检验计算（比较特定组之间的出血率）。患者自身比较数据来自非干预性研究（NIS）BH29768。仅纳入同时参加了 NIS BH29768 和研究 HAVEN 1 的患者。对于上调剂量的患者，仅包括上调剂量前的数据。接受治疗的出血：采用旁路制剂治疗的出血。出血定义基于国际血栓 与止 血学会（ISTH）标准。ABR= 年化出血率；CI= 置信区间； IQR=四分间距，第 25 百分位数至第 75 百分位数HAVEN 1中 的 健 康 相 关 结 局本研究利用血友病特异性生活质量（Haem-A-QoL）调查问卷的躯体健康评分，在≥ 18 岁的患者中评估患者报告的血友病相关症状 （肿痛和关节疼痛） 和躯体功能 （运动时疼痛和走远路困难）。每周艾美赛珠单抗预防治疗组（A 组）与无预防治疗组（B 组）相比，第 25 周的 Haem-A-QoL 躯体健康 Subscale 评分有所改善（表 6）。躯体健康评分的改善得到第 25 周 Haem-A-QoL 测量总评分结果的进一步支持。表 6 HAVEN 1：存在 VIII 因子抑制物的患者（> 18 岁）中，艾美赛珠单抗预防治疗与无预防治疗的第 25 周的 Haem-A-QoL 身体健康评分变化第 25 周的 Haem-A-QoL 评分 A 组：艾美赛珠单抗预防治疗(n=31)B 组：无预防治疗(n=16)总评分 （范围 0 至 100）n 25a 14a校正均值 29.2 43.2校正均值差异（95% CI） 14.0 (5.6;22.5)P 值 0.0019身体健康状态n 25a 14a校正均值 32.6 54.2校正均值差异（95% CI） 21.6 (7.9;35.2)P 值 0.0029B 组：仅包括患者无预防治疗期间的数据。对于上调剂量的患者，仅包括上调剂量前的数据。评分低说明 HRQoL 结果更佳。a 仅≥18 岁患者填写 Haem-A-QoL 问卷。具有临床意义的差异：总评分：7 分；身体健康状态：10 分。a 仅≥18 岁患者填写 Haem-A-QoL 问卷。HAVEN 2（ 中 期 分 析 ）HAVEN2 研究是一项单臂、多中心、开放标签临床研究，在存在凝血因子 VIII 抑制物的 A型血友病儿童患者（年龄< 12 岁，或 12~17 岁但体重< 40 kg）中，对艾美赛珠单抗每周一次预防治疗进行了评价。所有患者接受艾美赛珠单抗预防治疗，前 4 周给药剂量为 3 mg/kg 每周一12次，随后按 1.5 mg/kg 每周一次给药。此研究还通过对入组前参加了非干预性研究 （NIS）的患者进行自身比较，对每周一次艾美赛珠单抗预防治疗和既往旁路制剂按需或预防治疗进行了有效性的比较分析。HAVEN 2中 的 有 效 性 结 果 （ 中 期 分 析 ）在进行中期分析时，对 23 例＜ 12 岁且每周接受艾美赛珠单抗预防治疗至少 12 周的儿童患者进行有效性评估，其中包括 19 例年龄为 6 岁~＜ 12 岁的患者，以及 4 例年龄为 2~＜ 6 岁的患者。在 23 例患者中计算年化出血率（ABR）和零出血的患者百分比（表 7）。这些患者的中位观察时间为 38.1 周（12.7-41.6 周）。表 7 小于 12 岁的儿童患者在艾美赛珠单抗预防期间的年化出血率（中期分析）终点 aABR（95% CI） d 中位 ABR（IQR） 0 次出血%（95%CI）bn= 23 23 23接受治疗的出血 0.2 (0.1;0.6) 0 (0; 0) 87 (66.4;97.2)所有出血 2.9 (1.8;4.9) 1.5 (0;4.5) 34.8 (16.4;57.3)接受治疗的自发性出血 0.1 (0;0.5) 0 (0; 0) 95.7 (78.1;99.9)接受治疗的关节出血 0.1 (0;0.5) 0 (0; 0) 95.7 (78.1;99.9)接受治疗的靶关节出血 c 不可估计 0 (0; 0) 100 (85.2; 100)a 根据负二项回归（NBR）模型计算。b 有效性数据来自 12 岁且在 HAVEN 2 中至少经过 12 周治疗的患者（n  23），因为研究目的主要是基于年龄考察治疗效应。c 未报告接受治疗的靶关节出血。d 计算 ABR出血定义基于国际血栓与止血学会（ISTH）标准。接受治疗的出血：采用旁路制剂治疗的出血。所有出血：采用和未采用旁路制剂治疗的出血。ABR= 年化出血率；CI= 置信区间；IQR=四分间距，第 25 百分位数至第 75 百分位数患者自身比较中期分析中， 与入组前在NIS 中收集的出血率相比， 进行至少12 周每周一次艾美赛珠单抗预防治疗后，13 例儿童患者中接受治疗出血的出血率显著减少（99%），具有临床意义（见表 8）。表 8 HAVEN 2：艾美赛珠单抗预防治疗与既往旁路药物预防或按需治疗的患者自身年化出血率比较（经过治疗的出血）（NIS 患者）研究终点艾美赛珠单抗1.5 mg/kg，每周一次既往接受过旁路制剂治疗n=13 n=13接受治疗的出血ABR (95% CI) 0.2 (0.1;0.8) 17.2 (12.4;23.8)降低%RR（95% CI）99%0.01 (0.004;0.044)0 次出血的患者%（95% CI） 84.6 (54.6;98.1) 7.7 (0.2;36.0)中位 ABR（IQR） 0 (0; 0) 14.3 (11.0;24.4)年化出血率比值和置信区间根据负二项回归（NBR）模型计算患者自身比较数据来自非干预性研究（NIS）BH29768仅纳入参加 NIS BH29768 和研究 HAVEN 2（至少 12 周）的<12 岁患者。13接受治疗的出血：采用旁路制剂治疗的出血。出血定义基于国际血栓与止血学会（ISTH）标准。ABR= 年化出血率；CI= 置信区间；RR= （年化出血）率比注：12 例患者既往接受过预防性旁路制剂治疗；1 例患者既往接受过按需旁路制剂治疗

药理作用艾美赛珠单抗可桥接活化凝血因子 IX 和凝血因子 X，重建有效止血必需的缺失的活化凝血因子 VIII 的功能。艾美赛珠单抗与 FVIII 无结构相关性或序列同源性，因此不会诱导或增强FVIII 直接抑制物的产生。毒理研究无幼龄动物艾美赛珠单抗非临床安全性试验数据。重复给药毒性食蟹猴皮下注射重复给药 13~26 周毒性试验中，<30%的给药组动物出现抗药抗体，给药部位可见局部反应及相关病理学改变，存在出血、血管周围单核细胞浸润和皮下组织变性/坏死，以及皮下组织内皮肿胀，恢复期可恢复。在食蟹猴 4 周和 13 周皮下给药毒性试验以及 4 周静脉给药毒性试验中， 所有给药组动物血液学检查可见 aPTT 缩短，不伴有纤溶标志物 D-二聚体、FDP 的异常，未见血栓相关的病理学改变。遗传毒性尚未开展艾美赛珠单抗的遗传毒性试验。生殖毒性尚未开展艾美赛珠单抗的动物生殖毒性研究。食蟹猴26 周皮下给药毒性试验（给药剂量达30mg/kg/周）和 4 周静脉给药毒性试验（给药剂量达 100 mg/kg/周）中，雄性和雌性食蟹猴未见生殖器官毒性变化。致癌性尚未在动物中评估艾美赛珠单抗的致癌性。

通过对健康受试者数据的非房室模型分析，以及基于 141 例 A 型血友病患者数据的群体药代动力学分析， 确定了艾美赛珠单抗的药代动力学特征。 在完成群体药代动力学分析后， 从研究HAVEN 2 A 型血友病儿童患者中又收集了更多血浆谷浓度描述性数据。吸收A 型血友病患者在前 4 周接受多次皮下给药后（3 mg/kg 每周一次），艾美赛珠单抗的血浆谷浓度平均值（± SD）在第 5 周时升高到 54.6± 14.3 µ g/mL。此后 1.5 mg/kg, 每周一次给药，血浆谷浓度稳定在 50 µ g/mL左右（参见图 1）。14图 1 HAVEN 1 研究（成人和青少年研究）和 HAVEN 2 研究（儿童研究）：艾美赛珠单抗平均血浆谷浓度（µ g/mL）

预期稳态下平均 Ctrough 和 Cmax（± SD）分别为 52.8± 13.5 µ g/mL和 56.5± 13.8 µ g/mL。稳态Cmax/Ctrough 比值的均值（± SD）比为 1.07± 0.03。对 A 型血友病患者进行皮下注射后，吸收半衰期为 1.7 天。在健康受试者中，1 mg/kg 皮下给药后的绝对生物利用度， 根据不同注射部位在80.4%至 93.1%之间。 在腹部、 上臂外侧和大腿进行皮下给药后， 观察到相似的药代动力学特征。艾美赛珠单抗可在这些部位交替给药（参见

）。分布健康受试者单次静脉注射 0.25 mg/kg 艾美赛珠单抗后， 稳态分布容积为106 mL/kg（即 70kg成年人为 7.4 L）。艾美赛珠单抗预期不用于静脉给药（参见

）。A 型血友病患者接受多次艾美赛珠单抗皮下给药后的表观分布容积（V/F，基于群体 PK 分析估计）为 11.4 L（95%置信区间（CI）[10.6，12.1]。代谢尚未对艾美赛珠单抗的代谢进行研究。IgG 抗体主要通过溶酶体蛋白水解进行分解代谢， 随后清除或由机体重复使用。清除对健康受试者进行 0.25 mg/kg 静脉给药后，艾美赛珠单抗总清除率为 3.26 mL/kg/天 （即70kg成年人为 0.228 L/天），平均终末半衰期为 26.7 天。健康受试者接受单次皮下注射后，消除半衰期约为 4~5 周。A 型血友病患者接受多次皮下注射后，表观清除率为 0.244 L/ 天，表观消除半衰期为 27.8天。时间（周）成人和青少年研究（n=102）儿童研究（n=60）艾美赛珠单抗平均浓度（µ g/mL）15剂量线性关系在 0.3~3 mg/kg 剂量范围，A 型血友病患者接受每周一次皮下给药后， 表现出与剂量成比例的药代动力学特征。特殊人群中的药代动力学肾功能损伤尚未开展肾功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。尚无中重度肾功能损伤患者用药的数据，轻度肾功能损伤患者的用药经验非常有限。作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肾脏排泄，因此预计无需调整肾功能损伤患者的治疗剂量。肝功能损伤尚未开展肝功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。根据美国国家癌症研究所（NCI）的肝功能不全标准定义肝功能损伤。群体药代动力学分析中，大部分 A 型血友病患者的肝功能正常（胆红素和 AST ≤ 正常范围上限 [ULN]，n=113）或轻度肝功能损伤（胆红素≤ ULN 且 AST > ULN，或胆红素< 1.0~1.5 × ULN且任意 AST，n=17）。轻度肝功能损伤不会影响艾美赛珠单抗的药代动力学特征。作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肝脏代谢，因此预计无需调整肝功能损伤患者的治疗剂量。儿童在群体药代动力学分析中，包括了 19 例儿童（<12 岁）和 36 例青少年（12~17 岁）A 型血友病患者的数据， 评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。 使用研究HAVEN 2 中收集的药代动力学数据，在 55 例儿童（≥2~≤12 岁）和 2 例婴儿（1 个月~≤2 岁）中进行了更多的描述性分析。儿童的艾美赛珠单抗药代动力学特征不受年龄影响。老年人在群体药代动力学分析中，包括了 3 例≥65 岁受试者（无年龄大于 75 岁受试者）的数据，评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。艾美赛珠单抗的清除率随着年龄的升高而升高， 但<65 岁受试者与≥ 65 岁受试者之间艾美赛珠单抗的药代动力学特征差异不具有临床意义。种族在 A 型血友病患者中进行的群体药代动力学分析表明，种族对艾美赛珠单抗药代动力学特征没有影响。无需在不同种族间调整剂量。

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17附：使用说明本品为无色至浅黄色溶液。给药前应当目视检查，确保溶液中不含微粒或变色，否则应丢弃。本品注射液药瓶仅供一次性使用。若处方剂量需要同时抽取多支药瓶中药品，请勿将不同浓度的艾美赛珠单抗注射液混合使用。本品不含任何抗菌防腐剂，一旦将药品从药瓶转移至注射器中，应立即使用。注射器、移液针和注射针的选择：本品溶液注射体积不超过 1 mL 时应采用 1 mL 注射器，注射体积为 1 mL 至 2 mL 时应采用 2~3 mL 注射器。如果本品处方剂量对应的溶液体积超过 2 mL，需分次注射。根据给药方法 （如给药准确度、 皮下注射） 、 药物性质 （如黏度） 及药物与器械材料之间的相容性， 制定了注射器、 移液针和注射针的选择标准。 为确保正确和安全地给药， 应遵循如下标准。1 mL 注射器：选择标准：透明聚丙烯或聚碳酸酯注射器，带Luer-Lok™针头（或 Luer Slip针头），刻度为 0.01 mL，无菌，仅用于注射，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原。2~3 mL 注射器：选择标准：透明聚丙烯或聚碳酸酯注射器，带 Luer-Lok™针头（或 LuerSlip 针头），刻度为 0.1 mL，无菌，仅用于注射，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原。移液针：选择标准：不锈钢材质，带 Luer-Lok™接口（或 Luer Slip 接口），无菌，规格 18G，长度 25~40 mm (1''~1½'')，钝针或半钝针，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原。注射针：选择标准：不锈钢材质，带 Luer-Lok™接口（或 Luer Slip 接口），无菌，规格 26G（可接受范围：25~27 G），长度最好为9 mm (3/8'') 或最长 13 mm (½'')，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原，带有安全性防护罩的针头更佳。

使用前，将药瓶置于室温清洁平面约 15 分钟，避免阳光直射。请勿使用其他方法预热药瓶。用肥皂和清水彻底清洗双手。

使用酒精棉片清洁选定注射部位区域的皮肤。等待约 10 秒钟使皮肤干燥。注射前不得触摸清洁后的皮肤， 不得向清洁后的皮肤扇风或吹气。

 大腿（前侧中部） 胃部区域（腹部），肚脐周围半径 5 cm 区域除外 上臂外侧（仅照料者注射时）18每次注射应当选择不同的注射部位，与前一次注射区域至少间隔 2.5cm。请勿选择可能与皮带或腰带摩擦的区域注射。 请勿选择有痣、 疤痕、 瘀青区域注射， 请勿在皮肤压痛、发红、变硬、破损的区域注射。