Risdiplam口服溶液用粉末

1/30核准日期修改日期

利司扑兰口服溶液用散说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通 用 名：利司扑兰口服溶液用散商 品 名：中文：艾满欣®；英文：Evrysdi®英 文 名：Risdiplam Powder for Oral Solution汉语拼音：Lisipulan Koufurongyeyong San

活性成份：利司扑兰（risdiplam）化学名称：7-（4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基）-2-（2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基）吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

分子式：C22H23N7O分子量：401.46辅料：甘露醇、异麦芽、草莓香精、酒石酸、苯甲酸钠、聚乙二醇6000、三氯蔗糖、抗坏血酸、依地酸二钠。

本品为粉末或带有结块的粉末或饼状粉末。

利司扑兰适用于治疗 2 月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。

每瓶含利司扑兰 60 mg。

利司扑兰必须由医疗卫生专业人士配制后分发，供口服或胃肠内给药。确诊后应尽早开始 SMA 治疗。

2/30每日约在同一时间使用提供的口服喂药器给予利司扑兰一次。推荐剂量对于 SMA 患者，利司扑兰的每日一次推荐剂量取决于年龄和体重（参见表 1）。表 1 给药方案（按年龄和体重）推荐剂量年龄和体重 推荐的每日剂量2 月龄至<2 岁 0.20 mg/kg≥2 岁（<20 kg） 0.25 mg/kg≥2 岁（≥20 kg） 5 mg

给药方法使用提供的可重复使用的口服喂药器给予利司扑兰每日剂量。建议医疗卫生专业人士与患者或照护者在使用第一剂前讨论如何准备每日处方剂量的药品。根据每日处方剂量选择口服喂药器表 2 根据利司扑兰的每日处方剂量选择口服喂药器喂药器尺寸 给药量 喂药器刻度6 mL 1.0-6.0 mL 0.1 mL12 mL 6.2-6.6 mL 0.2 mL

计算剂量时，需要考虑口服喂药器的刻度。将给药量四舍五入至所选口服喂药器上标记的最接近刻度。将利司扑兰吸入口服喂药器后，应立即服用。如果在 5 分钟内未服用，应将其丢弃，并重新准备一剂新药液。患者口服利司扑兰后，应喝水以确保药物已完全吞服。如果患者无法吞咽并留置了鼻胃管或胃造瘘管，则通过鼻胃管或胃造瘘管给予利司扑兰。给予利司扑兰后，应用水冲洗鼻胃管或胃造瘘管。有关药物配制和给药的详细说明，请参阅使用方法指导和配制方法指导。使用、操作和处置的特殊说明利司扑兰必须在分发前由医疗卫生专业人士配制成口服溶液。将 60 mg 利司扑兰配制成口服溶液（0.75 mg/mL）。在处理利司扑兰粉末时应小心，避免吸入干粉末，并避免干粉末和配制溶液直接接触皮肤或粘膜。配制期间、配制后擦拭瓶/盖外表面及清洁工作面时，请戴一次性手套。如果不慎接触，请用肥皂和清水彻底清洗；用水冲洗眼睛。延迟或遗漏用药每日约在同一时间口服一次利司扑兰。如果漏服利司扑兰，则应在计划的给药时间后 6小时内尽快补服。否则，跳过漏服剂量，并在第二天的计划给药时间服用下一剂。3/30如果服用一剂利司扑兰后未完全吞服或出现呕吐，不得为了补足剂量再服用本品，应等到第二天在正常用药时间服用下一剂。剂量调整剂量调整必须在医疗卫生专业人士的指导下进行。尚未研究每日剂量高于 5 mg 的治疗方法。无 2 月龄以下婴儿的可用数据。

临床试验安全性特征概要由于各项临床试验是在不同情况下进行，所以无法将某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物的临床试验中观察到的发生率进行直接比较，而且临床试验中的不良反应发生率可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。在包括婴儿型 SMA 和迟发型 SMA 患者的临床试验中，共有 337 例患者（52%为女性，72%为高加索人）接受了利司扑兰治疗，最长暴露时间为32 个月，其中209 例患者的治疗超过 12 个月。47 例患者（14%）的年龄≥18 岁，74 例患者（22%）为 12 至<18 岁，154 例患者（46%）为 2 至<12 岁，62 例患者（18%）为 2 个月至<2 岁。迟发型 SMA 患者中的临床试验利司扑兰用于迟发型 SMA 患者的安全性是基于在 2 型或 3 型 SMA 患者（n=180）中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照研究（SUNFISH 研究第 2 部分）的数据。SUNFISH 研究第 2 部分的患者在治疗开始时的年龄范围为 2-25 岁。在 SUNFISH 研究第 2 部分中，最常见的不良反应（接受利司扑兰治疗的患者中的发生率至少为 10%， 且高于安慰剂组） 为发热、 腹泻和皮疹。 表3 列出了在 SUNFISH 研究第 2 部分中在至少≥5%的接受利司扑兰治疗的患者中发生， 且发生率较安慰剂组高≥5%的不良反应。表 3 在 SUNFISH 研究第 2 部分中在≥5%的接受利司扑兰治疗的患者中发生，且发生率较安慰剂组高≥5%的不良反应不良反应利司扑兰（N=120）%安慰剂（N=60）%发热 1 22 17腹泻 17 8皮疹 2 17 2口腔和阿弗他溃疡 7 0关节痛 5 0尿路感染 3 5 01 包括发热和高热。2 包括皮疹、红斑、斑丘疹、红斑性皮疹、丘疹样皮疹、过敏性皮炎和毛囊炎。3 包括尿路感染和膀胱炎。

婴儿型 SMA 患者中的临床试验4/30利司扑兰用于治疗婴儿型 SMA 患者的安全性是基于在 62 例患者中开展的一项开放性研究（FIREFISH）的数据。在 FIREFISH 研究的第 1 部分（n=21）和第 2 部分（n=41）中，62例患者接受了利司扑兰治疗，治疗时间最长达 30 个月（31 例患者的治疗超过 12 个月）。在治疗开始时，该患者群的年龄范围为 2-7 个月（体重范围为 4.1-10.6 kg）。在 FIREFISH 研究中，接受利司扑兰治疗的婴儿型 SMA 患者中最常见报告的不良反应与 SUNFISH 研究的迟发型 SMA 患者中观察到的相似。此外，还在≥10%的患者中报告了以下不良反应： 上呼吸道感染 （包括鼻咽炎、 鼻炎、 呼吸道感染） 、 感染性肺炎、 便秘和呕吐。中国亚组的安全性SUNFISH 研究第 2 部分共入组 16 例中国患者，其中 11 例患者接受利司扑兰治疗，5 例患者接受安慰剂。利司扑兰治疗组发生以下事件的患者例数分别为： 发热1（1） 、 腹泻 （1）、皮疹 2（3）、口腔和阿弗他溃疡（2），无中国患者发生关节痛或尿路感染。FIREFISH 研究第 2 部分中有 11 例中国患者接受了利司扑兰治疗。 发生以下事件的患者例数为： 发热1（1）、腹泻（1）、皮疹 2（4）、上呼吸道感染 3（7）、感染性肺炎（8）、便秘（3），无中国患者发生口腔和阿弗他溃疡、呕吐、关节痛或尿路感染。1 包括发热和高热。2 包括皮疹、红斑、斑丘疹、红斑性皮疹、丘疹样皮疹、过敏性皮炎和毛囊炎。3 包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染。

免疫原性不适用上市后经验不适用

本品禁用于已知对利司扑兰或其任何辅料过敏的患者。

特殊人群用药概述胚胎-胎儿毒性在动物研究中，观察到胚胎-胎儿毒性。应将此风险告知有生育能力的患者，并告知女性患者必须在治疗期间及最后一次口服利司扑兰后至少 1 个月（男性患者为 4 个月）采取有效避孕措施。对男性生育力的潜在影响由于动物研究结果显示利司扑兰对雄性生育力具有可逆影响，因此男性患者在治疗期间及最后一次口服利司扑兰后 4 个月内不应捐献精子。具有生育能力的男性和女性5/30男性患者根据非临床研究结果，接受利司扑兰治疗时，男性的生育力可能会受到损害。在大鼠和猴的生殖器官中观察到精子变性和数量减少。中止用药后，利司扑兰对精子细胞的影响具有可逆性。开始接受利司扑兰治疗前，应与接受利司扑兰治疗的男性患者讨论生育力保护策略。男性患者可以考虑在开始治疗前或于治疗期停止至少4 个月后保存精子。有生育计划的男性患者应停止接受利司扑兰治疗至少 4 个月，在伴侣受孕后可以重新开始治疗。女性患者根据非临床数据，预计利司扑兰对女性生育力无影响。肾功能损伤尚未在肾功能损伤人群中研究利司扑兰的安全性和有效性。预计在肾功能损伤患者中无需进行调整剂量。肝功能损伤在一项专门的临床研究中，评价了轻度或中度肝功能损伤受试者单次给药 5 mg 利司扑兰的药代动力学、 安全性和耐受性。 轻度或中度肝功能损伤对利司扑兰的药代动力学无影响。因此，轻度或中度肝功能损伤患者无需剂量调整。尚未在重度肝功能损伤患者中对利司扑兰进行研究。药物滥用和依赖性利司扑兰无滥用和依赖的可能性。对驾驶和机器操作能力的影响利司扑兰对驾驶和机器操作能力无影响。

妊娠试验在开始利司扑兰治疗前，应确认具有生育能力的女性是否怀孕。应明确告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。避孕

 具有生育能力的女性患者应在接受利司扑兰治疗期间及最后一次给药后至少 1 个月内采取有效避孕措施。 建议有育龄期女性伴侣的男性患者在接受利司扑兰治疗期间及最后一次给药后至少4 个月采取有效避孕措施。妊娠期无孕妇接受利司扑兰治疗的临床数据。动物试验中，利司扑兰对动物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代发育毒性（见

）。根据动物试验的结果，利司扑兰可穿过胎盘屏障，对胎儿造成损害。6/30孕妇不得在怀孕期间接受利司扑兰治疗，除非对孕妇的获益大于对胎儿的潜在风险。如果孕妇需要使用利司扑兰进行治疗，则应明确告知其本品对胎儿的潜在风险。尚未确定在分娩时接受利司扑兰治疗是否安全。哺乳期用药目前尚不清楚利司扑兰是否会分泌到人乳汁中。哺乳期大鼠经口给药后，利司扑兰可分泌到乳汁中。由于尚不清楚本品对哺乳期婴儿是否会造成伤害，因此必须与患者的主治医师共同决定。建议在接受利司扑兰治疗期间不要进行母乳喂养。

尚未确立利司扑兰在<2 月龄的儿童患者中的安全性和有效性。

利司扑兰的临床研究中不包含≥65 岁的患者，无法确定此类患者的疗效和安全性是否与年轻患者存在差异。

利司扑兰主要通过黄素单加氧酶 1 和 3（FMO1 和 3）及 CYP 1A1、2J2、3A4 和 3A7 代谢。利司扑兰不是人类多药耐药相关蛋白 1（MDR1）的底物。其他药品对利司扑兰的影响联合使用 200 mg 伊曲康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂）每日两次和口服单剂 6 mg 利司扑兰， 未显示出对利司扑兰的药代动力学具有临床相关影响 （AUC 增加 11%，Cmax 下降 9%）。利司扑兰与 CYP3A 抑制剂联合使用时，无需调整剂量。预计本品不会通过 FMO1 和 FMO3 代谢途径和其他药物发生相互作用。本品对其他药品的影响在体外，利司扑兰及其主要循环代谢物 M1 不诱导 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 或3A4。除 CYP3A 外，体外试验中利司扑兰和 M1 均不抑制（可逆或时间依赖性抑制）任何一种受试 CYP 酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 和 2D6）。利司扑兰为 CYP3A 的弱抑制剂。 在健康成人受试者中，利司扑兰每日一次用药治疗 2 周后，使咪达唑仑（一种敏感的CYP3A 底物）的暴露略有升高（AUC 11%，Cmax 16%）。这种程度的相互作用认为不具有临床相关性， 因此， 无需针对CYP3A 底物进行剂量调整。 根据基于生理学的药代动力学（PBPK）模型分析，预期对儿童和 2 月龄的婴儿的影响程度相似。体外研究表明， 利司扑兰及其主要代谢物对人体 MDR1、有机阴离子转运多肽 （OATP1B1和 OATP1B3）、有机阴离子转运蛋白 1 和 3（OAT 1 和 3）无明显抑制。然而，体外数据表明，利司扑兰及其代谢物是人类有机阳离子转运蛋白2（OCT2）及多药及毒素外排转运蛋白1（MATE1）和MATE2-K 转运蛋白的抑制剂。 在治疗药物浓度下， 预计本品不会与OCT2 底物发生相互作用。根据体外数据，利司扑兰可能会增加通过 MATE1 或 MATE2-K 消除的药物血浆浓度。与 MATE1/2-K 底物联合给药的临床相关性尚不清楚。7/30

在临床试验中未发生利司扑兰用药过量。尚无对利司扑兰过量的已知解毒剂。如果用药过量，应密切监测患者，并进行支持治疗。

在两项关键临床研究 FIREFISH 和 SUNFISH 中， 评估了利司扑兰对婴儿型 SMA 患者和迟发型 SMA 患者的疗效。这些研究的总体结果支持利司扑兰在 SMA 患者中的疗效。婴儿型 SMA研究 BP39056（FIREFISH）是一项开放性的两部分研究，旨在研究利司扑兰在有症状的1 型 SMA 患者（所有患者均有遗传学确认的疾病，SMN2 基因拷贝数为 2）中的有效性、安全性、药代动力学和药效学。FIREFISH 的第 1 部分设计为研究的剂量探索部分。FIREFISH研究的第 2 部分（确证部分）评估了根据第 1 部分的结果选择的治疗剂量下利司扑兰的有效性。第 1 部分的患者没有参加研究的第 2 部分。在第 1 部分和第 2 部分中， 关键有效性终点是以利司扑兰治疗 12 个月后， 根据贝利婴幼儿发育量表第三版 （BSID-III） 粗大运动量表的第22 项测量的无支撑独坐至少 5 秒钟的能力。FIREFISH 第 2 部分在 FIREFISH 第 2 部分中，入组了 41 例 1 型 SMA 患者。首次出现 1 型 SMA 临床体征和症状的中位年龄为 1.5 个月（范围：1.0-3.0 个月），54%为女性，54%为高加索人，34%为亚洲人。入组时的中位年龄为 5.3 个月（范围：2.2-6.9 个月），开始出现症状和首次给药之间的中位时间为 3.4 个月（范围：1.0-6.0 个月）。基线时，费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）评分中位数为 22.0 分（范围：8.0-37.0），Hammersmith 婴儿神经系统检查模块 2（HINE-2）评分中位数为 1.0（范围：0.0-5.0）。主要终点是在治疗 12 个月后， 能够无支撑独坐至少 5 秒钟的患者的比例 （BSID-III 粗大运动量表第 22 项） 。 将接受利司扑兰治疗的患者的有效性终点与自然病史数据中未接受治疗的婴儿型 SMA 患者的类似队列（定义为性能标准）进行了比较，如表 4 所示。表 4 第 12 个月的关键有效性结果总结（FIREFISH 第 2 部分）有效性终点 患者比例N=41（90% CI）运动功能和发育里程碑BSID-III：无支撑独坐至少 5 秒钟p 值（基于性能标准 5%）a29.3%（17.8%，43.1%）<0.0001CHOP-INTEND：评分≥40p 值（基于性能标准 17%）a56.1%（42.1%，69.4%）<0.0001CHOP-INTEND：与基线相比增加≥4 分p 值（基于性能标准 17%）a90.2%（79.1%，96.6%）<0.0001HINE-2：运动里程碑应答者 bp 值（基于性能标准 12%）a78.0%（64.8%，88.0%）<0.0001生存和无事件生存无事件生存 c 85.4%（73.4%，92.2%）8/30p 值（基于性能标准 42%）a <0.0001生存p 值（基于性能标准 60%）a92.7%（82.2%，97.1%）0.0005吞咽和进食能够吞咽 85.4%（73.2%，93.4%）可经口进食 d 82.9%（70.3%，91.7%）医疗资源利用未住院 e 48.8%（35.1%，62.6%）缩略词：CHOP-INTEND费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试；HINE-2Hammersmith 婴儿神经系统检查模块 2。a 生存和无事件生存的 p 值是基于 Z 检验；所有其他终点（BSID-III、CHOP-INTEND、HINE-2）的 p 值是基于精确二项式检验。生存比例采用 Kaplan-Meier 法估算。b 根据 HINE-2，踢腿能力（或最高分）增加≥2 分或头部控制、翻滚、坐、爬行、站立或行走等运动里程碑增加≥1 分，并且运动里程碑改善的类别多于恶化的类别定义为该分析的缓解者。c 达到永久通气 （定义为气管造口术或需要每天≥16 小时无创通气或在无急性可逆事件的情况下或急性可逆事件痊愈后连续>21 天气管插管）这一终点的事件。3 例患者在第 12 个月之前达到了永久通气这一终点。全部 3 例患者的 CHOP-INTEND 评分均较基线增加至少 4 分。d 包括在第 12 个月时完全经口进食的患者 （总共28 例患者） 和结合使用饲管经口进食的患者 （总共 6 例患者）。e 住院治疗包括至少住院两天的所有住院治疗。

在使用利司扑兰治疗 12 个月后，29%（12/41）的患者达到了无支撑独坐的标准（BSID-III，第 22 项），93%（38/41）的患者存活，85%（35/41）的患者无事件生存（存活并无永久通气） ， 见图1。 这些结果表明与未接受治疗的婴儿型SMA 的自然病史相比具有临床意义的差异。 未接受治疗的婴儿型SMA 患者永远都不能在无支撑的情况下独坐， 并且预计只有25%的患者在 14 月龄之后可以在无永久通气的情况下存活。图 1 无事件生存率的 Kaplan-Meier 曲线（FIREFISH 第 1 部分和第 2 部分）

9/30大多数患者达到了 HINE-2 运动里程碑类别的缓解，包括一定程度的头部控制（76%，31/41）、坐（61%，25/41）、翻滚（56%，23/41）和站立（22%，9/41）。通过 CHOP-INTEND 总分测量的运动功能也观察到了改善，见图 2。图 2 CHOP-INTEND 总分相比基线的平均变化（FIREFISH 第 2 部分）

中国亚组在 FIREFISH 研究第 2 部分共入组的 11 例中国亚组患者中，症状发作的中位年龄为 1.5月龄（范围：1.0-3.0 月龄），且中位病程（自症状发作至首次治疗的时间）为 3.0 个月（范围：1.6-5.0 个月），CHOP-INTEND（26.0）和 HINE-2（1.0）的中位基线评分与全球人群一致。中国亚组的结果表明接受利司扑兰治疗的患者具有显著临床意义的运动里程碑的实现。第 12 个月时，36.4%（4/11）的患者达到了无支撑独坐的标准（BSID-III，第 22 项），63.6%（7/11）的患者 CHOP-INTEND 总评分达到 40 分或以上，81.8%（9/11）的患者实现 CHOP-INTEND 评分相对于基线增加至少 4 分，81.8%（9/11）的患者根据 HINE-2 评估为运动里程碑应答者。大多数患者达到了 HINE-2 运动里程碑类别的缓解，包括一定程度的头部控制（72.7%，8/11）、坐（72.7%，8/11）、翻滚（81.8%，9/11）和站立（45.5%，5/11）。81.8%（9/11）的患者存活且无需永久通气，81.8%（9/11）的患者能够经口喂养。根据父母访谈和临床评价确定 81.8%（9/11）的患者能够吞咽。FIREFISH 第 1 部分FIREFISH 第 1 部分的结果也支持利司扑兰在 1 型 SMA 患者中的有效性。 对于第1 部分的 21 例患者，基线特征与有症状的 1 型 SMA 患者一致。入组时的中位年龄为 6.7 个月（范围：3.3-6.9 个月），开始出现症状和首次给药之间的中位时间为 4.0 个月（范围：2.0-5.8 个月） 。 在治疗的前12 个月中， 共有17 例患者接受了治疗剂量 （选择用于第2 部分的剂量） 。在治疗 12 个月后，41%（7/17）的患者能够独坐至少 5 秒钟（BSID-III，第 22 项）。在治疗

药理作用利司扑兰是运动神经元存活基因 2（SMN2）的剪接修饰剂，用于治疗因染色体 5q 突变导致 SMN 蛋白缺乏而引起的 SMA。体外试验和体内 SMA 转基因动物模型试验显示，利司扑兰可促进外显子 7 包含进 SMN2 信使核糖核酸（mRNA）转录本中，从而增加脑内全长SMN 蛋白的生成量。体外和体内研究资料显示，利司扑兰 可引起其他基因的选择性剪接，包括 FOXM1 和MADD。FOXM1 和 MADD 被认为分别参与细胞周期调节和细胞凋亡， 并被认为是导致动物试验中产生不良反应的可能原因。毒理研究遗传毒性14/30利司扑兰 Ames 试验结果为阴性。在大鼠体内骨髓微核和彗星组合试验中，利司扑兰具有致染色体断裂性（表现为使骨髓微核增加），但彗星试验结果为阴性。在成年和幼龄大鼠毒性试验中，也观察到了骨髓微核的明显增加。生殖毒性大鼠连续 4 周经口给予利司扑兰 1、3、9 mg/kg/天，或连续 26 周经口给予利司扑兰 1、3、7.5 mg/kg/天，在中和/或高剂量下可见睾丸（精母细胞变性、生精小管变性/萎缩）和附睾（小管上皮变性/坏死）的组织病理学变化。在 26 周试验中，高剂量下睾丸病变持续至恢复期 8 周（对于大鼠，这大约相当于一个生精周期）结束时。成年雄性大鼠生殖系统的未见不良影响剂量（1 mg/kg/天）下的血浆药物暴露量（AUC）与人在人最大推荐剂量（MRHD）5mg/天下的暴露量相似。未能在猴中充分评估利司扑兰对睾丸的不良影响，因为试验中的大多数猴未性成熟。但是，猴连续 2 周经口给予利司扑兰 2、4、6 mg/kg/天，在高剂量下可见睾丸的组织病理学变化 （多核细胞增多， 生殖细胞变性） 。 猴的未见睾丸毒性剂量下的血浆暴露量约为人在MRHD下暴露量的 3 倍。离乳后幼龄大鼠经口给予利司扑兰可导致雄性生殖毒性（睾丸生精细胞上皮变性/坏死，附睾少精/无精，精子参数异常），未见生育力损害。离乳后雄性幼龄大鼠生殖的未见不良影响剂量下的血浆暴露量约为人在 MRHD 下暴露量的 4 倍。妊娠大鼠于器官发生期经口给予利司扑兰 1、3、7.5 mg/kg，高剂量可导致胎仔体重降低和胎仔结构变异发生率增加，未见母体毒性。胚胎-胎仔发育的未见不良影响剂量（3 mg/kg/天）下的母体血浆暴露量约为人在 MRHD 下暴露量的 2 倍。妊娠兔于器官发生期经口给予利司扑兰 1、4、12 mg/kg，高剂量可导致胚胎-胎仔死亡、胎仔畸形（脑积水）和结构变异，同时伴有母体毒性。对胚胎-胎仔发育的未见不良影响剂量（4 mg/kg/天）下的母体血浆暴露量约为人在 MRHD 下暴露量的 4 倍。大鼠于整个妊娠期和哺乳期经口给予利司扑兰 0.75、1.5、3 mg/kg/天，在高剂量下可见母鼠妊娠期延长，雌性子代性成熟（阴道张开）延迟，生殖功能受损（黄体数、着床位点和活胎数减少）。大鼠围产期发育的未见不良影响剂量（1.5 mg/kg/天）下的母体血浆暴露与人在 MRHD 下的暴露量相似。哺乳期大鼠经口给予利司扑兰后，利司扑兰可经乳汁排泄。致癌性尚未充分评估利司扑兰的潜在致癌性。rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予利司扑兰剂量达 9 mg/kg/天，未见致癌性。幼龄动物毒性幼龄大鼠从出生后第 4 天至第 31 天经口给予利司扑兰 0.75、1.5、2.5 mg/天，中、高剂量下雄鼠生长减缓（体重、胫骨长度）和性成熟延迟，停药后对骨骼和体重的影响仍持续存15/30在。高剂量下观察到玻璃体前部出现液泡的眼科变化。停药后在所有剂量下均观察到B 淋巴细胞绝对计数下降。中、高剂量下睾丸和附睾重量降低，与睾丸生精上皮变性有关；停药后该组织病理学发现是可逆的，但器官重量变化仍持续存在。高剂量下观察到雌性生殖性能损害（交配指数、生育力指数和受孕率下降）。未确定离乳前大鼠发育的未见不良影响剂量。试验中最低剂量（0.75 mg/kg/天）下的血浆暴露量低于人在 MRHD 时的暴露量。幼龄大鼠从出生后第 22 天至第 112 天经口给予利司扑兰 1、3、7.5 mg/天，高剂量导致骨髓中微核明显增加，雄性生殖器官的组织病理学变化（生精小管上皮变性/坏死，附睾少精/无精，精索肉芽肿），以及对精子参数的不良影响（精子浓度和活力下降，精子形态异常增加）。在中、高剂量下，观察到 T 淋巴细胞（总数、辅助 T 细胞、细胞毒性 T 细胞）增加。在停止给药后，对生殖和免疫的影响仍持续存在。离乳后幼龄大鼠的未见不良影响剂量（ 1mg/kg/天）下的血浆暴露量低于人在 MRHD 下的暴露量。其他视网膜毒性在动物试验中观察到了利司扑兰诱导的视网膜功能和结构异常。在猴 39 周毒性试验中，经口给予利司扑兰 1.5、3、7.5、5 mg/kg/天 （其中高剂量在给药4 周后进行剂量下调） ， 中、高剂量组所有动物在最早检查时间点 （第20 周） 时均出现了视网膜电图 （ERG） 的功能异常。这些发现与第一次检查时间点 （第22 周） 时通过光学相干断层扫描 （OCT） 检测到的视网膜变性相关。视网膜变性以及外周光感受器丢失是不可逆的。视网膜发现的未见影响剂量（1.5mg/kg/天）下的血浆暴露量与人在 MRHD 下的暴露量相似。对上皮组织的影响大鼠和猴经口给予利司扑兰， 可导致胃肠道上皮 （细胞凋亡/单个细胞坏死） 、 固有层 （空泡形成）、外分泌胰腺（单个细胞坏死）、皮肤、舌以及喉（角化不全/增生/变性）的组织病理学改变，并伴有炎症。对皮肤和胃肠道上皮的影响是可逆的。在大鼠和猴中，对上皮组织影响的未见影响剂量下的血浆暴露量与人在 MRHD 下的暴露量相似。

已在健康成人受试者和 SMA 患者中表征了利司扑兰的药代动力学参数。口服利司扑兰后，在 0.6-18 mg（健康成人受试者的单次给药剂量递增研究）以及 0.02-0.25 mg/kg 每日一次（SMA 患者的多次给药剂量递增研究）剂量范围内，利司扑兰的药代动力学大致呈线性。健康受试者每日一次口服利司扑兰后，观察到血浆浓度峰值（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）有大约 3 倍的蓄积。在每日一次、连续给药 7-14 天后，利司扑兰的暴露达到稳态。采用具有三转运室吸收、两室处置和一级消除的群体药代动力学模型可对利司扑兰的药代动力学进行最佳描述。研究发现体重和年龄对药代动力学具有显著影响。16/30婴儿型 SMA 患者 （入组时2-7 月龄） 每日一次使用治疗剂量0.2 mg/kg 的估计暴露量 （平均 AUC0-24h）为 1930 ng.h/mL。在 SUNFISH 研究第 2 部分中，迟发型 SMA 患者（入组时 2-25 岁）使用治疗剂量（体重<20 kg 的患者 0.25 mg/kg 每日一次；体重≥20 kg 的患者 5 mg 每日一次）的估计暴露量为 2070 ng.h/mL。FIREFISH 研究中 0.2 mg/kg 剂量下观察的药物峰浓度（平均 Cmax）为 194 ng/mL，SUNFISH 第 2 部分研究中观察到的药物峰浓度（平均 Cmax）为 120 ng/mL。吸收利司扑兰在禁食状态下口服后迅速吸收，血浆达峰时间 tmax 为 1-4 小时。食物（高脂/高热量早餐）对利司扑兰的暴露无相关影响。分布群体药代动力学参数估计值为表观中央分布容积 98 L，外周分布容积 93 L，隔室间清除率 0.68 L/h。利司扑兰主要结合血清白蛋白，不结合任何α-1 酸性糖蛋白，游离药物比例为 11%。代谢利司扑兰主要通过黄素单加氧酶 1 和 3（FMO1 和 FMO3）及CYP 1A1、2J2、3A4 和 3A7代谢。血浆中发现的主要成分为原形药，占循环中药物相关物质的 83%。无药理活性的代谢物M1 为主要循环代谢物。消除群体药代动力学分析估计，利司扑兰的表观清除率（CL/F）为 2.6 L/h。在 SMA 患者中，利司扑兰的终末消除半衰期约为 50 小时。大约 53%的给药剂量 （14%为利司扑兰原形药） 经粪便排出，28%的给药剂量经尿液 （8%为利司扑兰原形药）排出。特殊人群中的药代动力学肾功能损伤尚未在肾功能损伤患者中研究利司扑兰的药代动力学。肝功能损伤轻度和中度肝功能损伤对利司扑兰的药代动力学无影响。 在给予5 mg 利司扑兰后， 轻度肝功能损伤受试者（n=8）与匹配的健康对照（n=10）相比，Cmax 和 AUC 的平均比值分别为0.95 和 0.80；中度肝功能损伤受试者（n=8）与匹配的健康对照（n=10）相比，Cmax 和 AUC的平均比值分别为 1.20 和 1.08。尚未研究重度肝功能损伤患者中的安全性和药代动力学。儿童人群17/30在群体药代动力学分析中， 体重和年龄为两个显著的协变量。 因此， 可根据年龄 （2 岁以下和 2 岁以上）和体重 （20 kg 以下）调整剂量，以在整个年龄和体重范围内获得相似的暴露量。在 2 月龄以下的患者中无可用数据。老年人群尚未开展利司扑兰在 60 岁以上 SMA 患者中的专门的药代动力学研究。JEWELFISH 研究纳入了年龄在 60 岁以下的 SMA 患者。临床药代动力学研究中纳入了 69 岁以下的无 SMA受试者，其结果表明 69 岁以下患者无需剂量调整。种族利司扑兰在日本人和高加索人中的药代动力学无差异。

25℃以下保存。配制后溶液在原装玻璃瓶中直立放置于冰箱（2-8℃）避光保存，勿冷冻。不相容性未观察到本品与推荐的口服喂药器之间出现不相容现象。处置未使用/过期的药物必须尽量减少药物排入环境。不得通过废水和家庭垃圾处置本品。未使用/过期药物的处置过程应遵循相关要求。

琥珀色玻璃瓶装，1 瓶/盒（内含 1 个压入式瓶适配器，2 个 6 mL 口服喂药器，2 个 12mL 口服喂药器）。

24 个月。配制后溶液有效期 64 天。

进口药品注册标准：JX20210057

名称 ： F.Hoffmann-La Roche Ltd.注册地址 ： Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland

企业名称 ： F.Hoffmann-La Roche AG生产地址 ： Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

18/30名称 ： F.Hoffmann-La Roche AG包装厂地址 ： Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst,Switzerland

国内联系 ： 上海罗氏制药有限公司地址 ： 上海市龙东大道 1100 号电话号码 ： 021-28922888传真号码 ： 021-50801800咨询电话 ： 800-820-8780（固话） 或400-820-8780（手机） （人工接听时间工作日周一至周五 9:00-17:00）

由 于 说 明 书 更 新 较 快 ， 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书 ， 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 ：www.roche.com.cn

19/30配制方法指导（0.75 mg/mL）艾满欣®利司扑兰口服溶液用散

配制方法指导（仅供医疗卫生专业人士使用）

❶1个瓶盖❷1装有利司扑兰的药瓶❸2个12 mL口服喂药器（小袋包装）❹2个6 mL口服喂药器（小袋包装）❺1个压入式瓶适配器❻1份药品说明书（未显示）❼1份配制方法指导（未显示）❽1 份使用方法指导（未显示）

关于利司扑兰的重要信息 避免吸入利司扑兰粉末。 佩戴手套。 请勿使用过期粉末。药瓶标签上印有粉末的有效期。 如果配制后溶液的有效期超过原粉末的有效期，请勿分发配制后溶液。 避免药液接触皮肤。如果药液沾到皮肤上，请用肥皂和清水冲洗接触部位。 如果供应品破损或缺失，请勿使用本品。 使用纯化水或注射用水（WFI）配制本品。 除了包装盒内提供的口服喂药器，请勿使用其他口服喂药器。本品贮藏方法 粉末（未配制的药品）装于包装盒内，25° C以下保存。 溶液（配制后溶液）在冰箱中置于 2-8° C条件下贮藏。 将配制后溶液贮藏在原药瓶中，始终保持药瓶直立放置，并盖紧瓶盖。

20/30配制

第 1 步轻击药瓶底部，使粉末变松散（参见图B）。

第 2 步向下按住瓶盖，然后向左（逆时针方向）拧瓶盖（参见图 C）。请勿扔掉瓶盖。

第 3 步慢慢地向药瓶内倒入 79 mL 纯化水或注射用水（WFI）（参见图 D）。

21/30

第 4 步将药瓶放在桌子上，单手握住药瓶。另一只手将压入式瓶适配器插入瓶口中，然后向下按适配器。确保完全按下适配器，直到适配器紧贴瓶口边缘（参见图E）。

第 5 步重新盖上瓶盖。 向右转动瓶盖 （顺时针方向），以盖紧药瓶。确保瓶盖完全拧紧，然后充分摇晃瓶身15 秒（参见图 F）。等待 10 分钟。溶液应澄清。然后，再次充分摇晃瓶身 15 秒。

第 6 步溶液的有效期为配制后 64 天（注意：配制当天为第 0 天。 例如： 如果在4 月 1 日配制的溶液，有效期应为 6 月 4 日）。在药瓶标签上写上溶液的有效期 （参见图G）。然后，将药瓶与喂药器（装于小袋内）、药品说明书和使用方法指导一起放入原包装盒内。将包装盒直立贮藏在冰箱中。艾满欣®（利司扑兰）艾满欣是 F.Hoffmann-La-Roche Ltd 的商标。

22/30使用方法指导（0.75 mg/mL）艾满欣®利司扑兰口服溶液用散

使用方法指导在开始使用利司扑兰前，请阅读并理解本使用方法指导中有关如何准备利司扑兰以及如何使用口服喂药器、胃造瘘管（G-管）或鼻胃管（NG-管）进行利司扑兰给药的信息。如对利司扑兰的使用信息有任何疑问，请联系您的医疗卫生专业人士。您收到的利司扑兰应当为瓶装液体形式。如果瓶内是粉末状药品，请勿使用，并且联系您的医疗卫生专业人士。关于利司扑兰的重要信息 要求您的医疗卫生专业人士向您展示如何正确使用喂药器以及如何量取您每日的处方剂量。 始终使用包装内配套提供的可重复使用的口服喂药器来量取您每日的处方剂量。口服喂药器可保护药物免受光照。 每种型号提供两个口服喂药器，以防丢失或损坏。如果两个口服喂药器均丢失或损坏，请联系您的医疗卫生专业人士。他们会告诉您如何继续服药。 有关如何正确使用口服喂药器，请您参见“如何正确使用口服喂药器来抽取利司扑兰的每日处方剂量” 。 如果您对如何选择正确的口服喂药器有疑问， 请咨询您的医疗卫生专业人士。 如果瓶适配器未插入药瓶内，请勿使用本品并请联系您的医疗卫生专业人士。 超过药瓶标签上所示的有效期后，请勿使用本品。 如果药瓶标签上未含有效期信息， 请咨询您的医疗卫生专业人士。 请勿将本品混入食物或液体中（例如牛奶或者配方奶）。 如果药瓶或口服喂药器损坏，请勿使用本品。 避免本品沾到皮肤上。如果沾到皮肤上，请用肥皂和清水冲洗接触部位。 如有利司扑兰溢洒出来， 请用干纸巾擦干药液溢洒处， 然后用肥皂和清水清洁。 纸巾扔在垃圾箱中，并且用肥皂和清水冲洗双手。 如果瓶内利司扑兰余量不足，达不到您的处方剂量，请依照相关要求丢弃含剩余利司扑兰的药瓶以及使用过的口服喂药器。使用一瓶新的利司扑兰量取您所需的每日处方剂量。请勿将新药瓶与您正在使用的药瓶中的利司扑兰进行混合。23/30每盒利司扑兰含有（参见图A）❶1个装有利司扑兰的药瓶，配有瓶适配器和瓶盖❷2个6 mL口服喂药器（小袋包装）❸2个12 mL口服喂药器（小袋包装）❹1份使用方法指导（未显示）❺1份药品说明书（未显示）

本品贮藏方法请参见药品说明书的

以获取更多信息。A) 准备并抽取您所需的每日剂量如何正确使用口服喂药器来抽取利司扑兰的每日处方剂量 如果利司扑兰的每日处方剂量在 1-6 mL 之间，请使用 6 mL 口服喂药器 （灰色标签） 。 向您的医疗卫生专业人士咨询有关将您或您孩子的每日剂量四舍五入到最接近的 0.1 mL。

 如果利司扑兰的每日处方剂量≥6.2 mL，请使用 12 mL 口服喂药器（棕色标签） 。 向您的医生或者药剂师咨询有关将您或您孩子的每日剂量四舍五入到最接近的 0.2 mL。如何准备利司扑兰的每日处方剂量

步骤 A1向下按住瓶盖， 然后向左 （逆时针方向）拧瓶盖， 取下瓶盖 （参见B） 。 请勿扔掉瓶盖。

24/30

步骤 A2向下推动口服喂药器的柱塞，一直推到底直至排出口服喂药器中的空气（参见图 C）。

步骤 A3药瓶保持直立状态，将喂药器的头端插入瓶适配器中（参见图 D）。

步骤 A4慢慢倒置药瓶，并且使喂药器头端紧紧插在瓶适配器中（参见图 E）。

步骤 A5慢慢拉回柱塞，抽取每日处方剂量的利司扑兰。黑色柱塞挡块顶部必须与口服喂药器上每日处方剂量相对应的 mL 刻度齐平 （参见图 F） 。 在抽取正确剂量后，握住柱塞杆，使得柱塞保持在适当位置，以防柱塞移动。

25/30

步骤 A6继续握住柱塞杆，使得柱塞保持在适当位置，以防柱塞移动。使口服喂药器保持在瓶适配器中，并且将药瓶翻转到直立位置。将药瓶放到一个平面上。沿垂直方向轻轻上拉口服喂药器， 从瓶适配器中拔出口服喂药器 （参见图 G）。

步骤 A7握住口服喂药器， 喂药器头端朝上。 检查口服喂药器内的药液。如果口服喂药器内有大气泡（参见图 H）或如果您抽取的利司扑兰每日剂量不正确，将喂药器的头端紧紧插入瓶适配器中。一直向下推动柱塞， 使得药液流回瓶内， 然后重复第 A4 步至第 A7 步。使用口服喂药器抽取药液后，请立即服用。如果未在 5 分钟内服药，丢弃口服喂药器中的药液，然后准备一剂新的药液。

步骤 A8重新盖上瓶盖。 向右转动瓶盖 （顺时针方向），以拧紧药瓶（参见图I）。请勿从瓶中拔出瓶适配器。

26/30如果您正在口服每日处方剂量的利司扑兰，请遵照“B）如何口服每日处方剂量的利司扑兰”中的说明。如果您正在通过胃造瘘管给予每日处方剂量的利司扑兰，请遵照“C）如何通过胃造瘘管给予每日处方剂量的利司扑兰”中的说明。如果您正在通过鼻胃管给予每日处方剂量的利司扑兰，请遵照“D）如何通过鼻胃管给予每日处方剂量的利司扑兰”中的说明。

27/30B) 如何口服每日处方剂量的利司扑兰口服每日处方剂量的利司扑兰时，请坐直。

步骤 B1将口服喂药器放入嘴内，喂药器的头端朝着任一侧脸颊。慢慢地向下推动柱塞， 一直推到底， 以给予全剂量的利司扑兰（参见图 J）。将利司扑兰注入喉部或给药速度太快可能会导致窒息。

步骤 B2检查并确保口服喂药器内无药液残留（参见图 K）。

步骤 B3在给予处方剂量的利司扑兰后，立即 饮用水（参见图 L）。转到步骤 E，以清洗喂药器。

28/30C) 如何通过胃造瘘管给予每日处方剂量的利司扑兰如果您正通过胃造瘘管给予利司扑兰，要求您的医疗卫生专业人士向您展示如何在给予利司扑兰前检查胃造瘘管。

步骤 C1将口服喂药器的头端塞入胃造瘘管内。慢慢地向下推动柱塞， 一直推到底， 以给予全剂量的利司扑兰（参见图 M）。

步骤 C2检查并确保口服喂药器内无药液残留（参见图 N）。

步骤 C3在给予处方剂量的利司扑兰后，立即用10-20 mL 水冲洗胃造瘘管 （参见图O）。转到步骤 E，以清洗喂药器。

29/30D) 如何通过鼻胃管给予每日处方剂量的利司扑兰如果您正通过鼻胃管给予利司扑兰，要求您的医疗卫生专业人士向您展示如何在给予利司扑兰前检查鼻胃管。

步骤 D1将口服喂药器的头端塞入鼻胃管内。慢慢地向下推动柱塞， 一直推到底， 以给予全剂量的利司扑兰（参见图 P）。

步骤 D2检查并确保口服喂药器内无药液残留（参见图 Q）。

步骤 D3在给予处方剂量的利司扑兰后，立即用10-20 mL 水冲洗鼻胃管（参见图 R）。转到步骤 E，以清洗喂药器。

30/30E) 使用后如何清洗口服喂药器

步骤 E1从口服喂药器中取出柱塞。用清水冲洗口服喂药器筒（参见图 S）。