丁苯那嗪片

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丁苯那嗪片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语抑郁与自杀倾向服用丁苯那嗪片的亨廷顿舞蹈症患者，抑郁与自杀想法/自杀行为（自杀倾向）的风险增加。 考虑服用丁苯那嗪片时， 须衡量患者控制舞蹈样动作的临床需求和抑郁与自杀倾向的风险与获益。使用本品治疗时须密切监测患者是否有突发抑郁或抑郁恶化、 自杀倾向或出现异常行为。 应告知患者、看护人和患者家属本品有出现抑郁与自杀倾向的风险，在患者出现相关行为时应立即通知主治医师。在治疗有抑郁史、既往实施自杀行为或自杀想法的患者时， 尤其要谨慎。 有主动自杀行为的患者以及未接受治疗或治疗不完全的抑郁患者禁用丁苯那嗪片 （参见

以及

） 。

通用名称：丁苯那嗪片商品名称：XENAZINE英文名称：Tetrabenazine Tablets汉语拼音：Dingbennaqin Pian

本品活性成份为丁苯那嗪。化学名称：(RR,SS)-1,3,4,6,7,11β-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-异丁基）-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮

分子式：C19H27NO3分子量：317.43

12.5mg：本品为白色片；具有轻微气味。无刻痕，一面刻有“CL”与“12.5”。

第 2 页/共 18 页25mg：本品为微黄色至淡黄色片；具有轻微气味。有刻痕，一面刻有“CL”与“25”。

本品用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈症。

（1）12.5mg （2）25mg

常规剂量注意事项本品长期日剂量依患者个体进行调整。以数周时间缓慢调整本品服用剂量，直到确定可以改善舞蹈症状且可耐受为止。 服用本品不受饮食影响 （参见

） 。个性化剂量应依个体需求进行剂量调整。（1）每日最大推荐剂量为 50mg初始剂量应由每天早上一次， 每次12.5mg 开始。 一周后， 日剂量增加为25mg，每日两次， 每次12.5mg。 丁苯那嗪片应以每周增加日剂量12.5mg 的方式缓慢调整到能减轻舞蹈症状且可耐受为止。 如日剂量增加至 37.5~50mg， 应分三次服用。建议单次给药剂量最多 25mg。 如出现静坐不能、 躁动、 帕金森症、 抑郁、 失眠、焦虑或镇静的不良反应，应停止调整剂量并降低服用量。若不良反应仍未缓解，应考虑停用本品或给予药物治疗（如：抗抑郁药）（参见

） 。（2）每日推荐剂量为 50mg 以上服用丁苯那嗪片日剂量大于 50mg 的患者应首先进行基因检测， 根据药物代谢酶 CYP2D6（细胞色素 P4502D6）的表达能力确定患者为不良型代谢者 （PMs）或广泛型代谢者（EMs） 。丁苯那嗪片的服用剂量应根据患者的代谢类型进行个体化治疗参见

以及

） 。CYP2D6 广泛型与中间型代谢者患者基因型经确认为 CYP2D6 广泛型与中间型代谢者，如本品所需日剂量超过 50mg，应以每周增加日剂量 12.5mg 方式缓慢调整到能减轻舞蹈症状且可耐受为止。如患者日剂量达 50mg 以上，应分三次服用。 每日最大推荐剂量为100mg， 单次最大推荐剂量为37.5mg。 如出现静坐不能、 帕金森症、 抑郁、 失眠、焦虑或镇静的不良反应，应停止调整剂量并降低服用量。若不良反应仍未缓解，应考虑停用本品或给予药物治疗（如：抗抑郁药） （参见

以及

） 。CYP2D6 不良型代谢者PMs 患者除了单次最大推荐剂量为 25mg 以及每日最大推荐剂量为 50mg 外，第 3 页/共 18 页其初始剂量和剂量调整参照 EMs 患者 （参见

以及

） 。依据 CYP2D6 抑制剂进行剂量调整强效 CYP2D6 抑制剂奎尼丁或抗抑郁药（如氟西汀、帕罗西汀）等药物属于强效 CYP2D6 抑制剂，会显著增加 α-HTBZ（α-二氢丁苯那嗪）与 β-HTBZ（β-二氢丁苯那嗪）的暴露。因此，丁苯那嗪片日剂量不可超过 50mg 且单次最大剂量不可超过 25mg（参见

以及

） 。肝功能损害患者由于肝功能损害患者其丁苯那嗪片与血浆中代谢物暴露量增加的疗效与安全性未知， 无法调整丁苯那嗪片用量以确保安全使用。 因此， 肝功能损害患者禁用丁苯那嗪片（参见

、

） 。停药丁苯那嗪片可以马上停药，无需缓慢减量。丁苯那嗪片最后一次给药后 12-18 小时内可能突然出现舞蹈症。恢复用药丁苯那嗪片停药超过 5 天后， 如要恢复用药应缓慢调整剂量。 停药少于5 天者，可直接恢复之前的维持剂量（无需缓慢调整）。

下列严重不良反应在说明书

进行了详细说明。1. 抑郁与自杀倾向（参见

1）。2. 神经抑制剂恶性综合征（NMS） （参见

4）。3. 静坐不能、躁动与激越（参见

5）。4. 帕金森症（参见

6）。5. 镇静与嗜睡（参见

7）。6. QTc 间期延长（参见

8）。7. 低血压与直立性低血压（参见

9）。8. 高催乳素血症（参见

10）。9. 与含黑色素组织的结合作用（参见

11）。1.临床试验由于临床试验常在各种不同条件下进行， 一种药物临床试验中所观察到的不良反应发生率不可直接与另一种药物临床试验中所观察到的不良反应发生率相比较，也不能反映出临床实际使用时的不良反应发生率。在丁苯那嗪片开发期间，曾给予 773 位特定受试者或患者使用丁苯那嗪片。丁苯那嗪片的暴露时间与条件各有不同，其中包括针对健康受试者（259 位）的单剂量或多剂量临床药理研究、针对患者的开放性试验 （529 位）和双盲试验（84位） 。第 4 页/共 18 页一项针对亨廷顿病 （HD）患者、 为期12 周的随机、 安慰剂对照临床试验中，丁苯那嗪片治疗组的不良反应比安慰剂组更为常见。 试验期间，丁苯那嗪片治疗组 54 位患者中有 49 位（91%）出现一种或一种以上的不良反应。常见的不良反应（发生率超过 10%且比安慰剂组至少多 5%以上）包括镇静/嗜睡、 疲乏、 失眠、抑郁、静坐不能、焦虑/焦虑加重以及恶心。≥4%患者发生的不良反应表 1 列出了研究期间丁苯那嗪片治疗组常见不良反应的发生率（发生率≥4%且比安慰剂组高）。表 1 一项为期 12 周的双盲、安慰剂对照试验中，HD 患者不良反应发生率列表不良反应丁苯那嗪片治疗组N=54（%）安慰剂组N=30（%）镇静/嗜睡 31 3失眠 22 0疲乏 22 13抑郁 19 0静坐不能 19 0焦虑/焦虑加重 15 3跌倒 15 13恶心 13 7上呼吸道感染 11 7易激惹 9 3平衡困难 9 0帕金森症/运动徐缓 9 0呕吐 6 3裂伤（头部） 6 0瘀斑 6 0食欲下降 4 0强迫性反应 4 0头晕 4 0构音不良 4 0步态不稳 4 0头痛 4 3呼吸短促 4 0第 5 页/共 18 页支气管炎 4 0排尿困难 4 0

随机分配到丁苯那嗪片治疗组的 54 位患者中，有 28 位（52%）因为一种或一种以上的不良反应而停止剂量调整。这些不良反应包括镇静（15） 、静坐不能（7） 、帕金森症（4） 、抑郁（3） 、焦虑（2） 、疲乏（1）以及腹泻（1） 。有些患者出现一种以上的不良反应，且出现不止一次。锥体外系症状引起的不良反应表 2 列出了临床试验期间，丁苯那嗪片治疗组比安慰剂组发生率高的各种锥体外系不良反应。表 2 一项为期 12 周的双盲、安慰剂对照试验中，锥体外系症状引起的不良反应发生率列表丁苯那嗪片治疗组N=54%安慰剂组N=30%静坐不能 1 19 0锥体外系事件 2 15 0任何其他锥体外系事件 33 01 以静坐不能、运动机能亢进症、躁动等更明确术语标示的不良反应归类于此栏中。2 以运动徐缓、帕金森症、锥体外系疾病、肌张力亢进等更明确术语标示的不良反应归类于此栏中。患者可能出现一种以上的不良事件。吞咽困难吞咽困难是 HD 的症状之一。 但是， 减少多巴胺类神经传导的药物也会造成食道蠕动异常与吞咽困难。吞咽困难可能与吸入性肺炎相关。一项为期 12 周、针对 HD 患者的双盲、安慰剂对照试验，丁苯那嗪片治疗组中有 4%患者出现吞咽困难，安慰剂组则有 3%。另两项为期 48 周与 80 周的开放性试验中，接受丁苯那嗪片治疗的患者中分别有 10%与 8%的患者出现吞咽困难。有些吞咽困难患者伴有吸入性肺炎。这些事件是否与治疗相关尚不清楚。2.上市后经验在本品批准后使用期间发现了其他不良反应。因为这些不良反应均来自于自发报告且报告的人群规模不确定，所以通常不能准确估计其发生率，也不能确定其与药物暴露的因果关系。神经系统疾病：震颤。精神病类：意识模糊、攻击行为加重。呼吸系统、胸及纵隔疾病：感染性肺炎。第 6 页/共 18 页皮肤及皮下组织类疾病：多汗、皮疹。

1.有主动自杀行为 的患者以及未接受治疗或治疗不完全的抑郁患者禁用（参见

） 。2.肝功能损害患者禁用（参见

以及

） 。3.正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的患者禁用。丁苯那嗪片不可与 MAOI同时使用，MAOI 停药不足 14 天的患者禁用（参见

） 。4.正在服用利血平的患者禁用，利血平停药至少 20 天后才能开始服用本品（参见

） 。5.正在服用氘代丁苯那嗪或者 valbenazine 的患者禁用（参见

） 。

1.抑郁与自杀倾向HD 患者抑郁、自杀想法或自杀行为（自杀倾向）的风险增加。丁苯那嗪片增加 HD 患者自杀倾向的风险。一项为期 12 周、针对 HD 患者的双盲、安慰剂对照试验，丁苯那嗪片治疗组 54 位患者中有 10 位（19%）发生抑郁或抑郁加重的不良事件，安慰剂组 30位患者则未出现。在两项开放性试验（一项试验有 29 位患者服用丁苯那嗪片达48 周；另一项试验有 75 位患者服用丁苯那嗪片达 80 周）中，抑郁/抑郁加重的比率为 35%。所有服用丁苯那嗪片治疗 HD 舞蹈症的患者（187 人）中，有 1 人自杀、1人实施自杀行为、还有 6 人有自杀想法。当考虑使用丁苯那嗪片时，需要衡量自杀风险与舞蹈症治疗的需求。 所有使用丁苯那嗪片治疗的患者皆需观察有无出现抑郁、抑郁加重或自杀倾向。 若抑郁或自杀倾向未缓解，可考虑停用丁苯那嗪片。应告知患者、 看护人和患者家属本品有出现抑郁、 抑郁加重以及自杀倾向的风险， 在患者出现相关行为时应立即通知主治医师。 出现自杀想法的 HD 患者需要立即评估处理。2.临床症状恶化与不良反应亨廷顿舞蹈症是一种进行性疾病，其特征是随着时间的推移，会出现情绪、认知、舞蹈症、强直与功能性能力的改变。一项为期 12 周的对照试验显示，丁苯那嗪片也会造成轻微的情绪恶化、 认知障碍、 强直与功能改变。 若持续使用本品治疗，尚不清楚这些作用是否会持续、得到缓解或加重。主治医师应评估本品对舞蹈症的益处与可能引起的不良反应， 包括抑郁与自杀倾向、 认知退化、 帕金森症、 吞咽困难、 镇静/嗜睡、 静坐不能、 躁动与残疾，定期重新衡量患者服用丁苯那嗪片的必要性。 药物引发的不良反应与潜在症状恶化可能难以分辨， 减少剂量或停药可帮助临床医师进行区分。 某些患者潜在的舞第 7 页/共 18 页蹈症状可能会随时间有所改善，从而可以减少丁苯那嗪片的需求。3.实验室检测本品处方剂量大于 50mg/天时，处方前需先检测患者 CYP2D6 的基因表现型，确定患者属于丁苯那嗪片不良型代谢者 （PMs） 、 广泛型代谢者 （EMs） 还是中间型代谢者（IMs）。丁苯那嗪片不良型代谢者，其药物主要代谢物浓度比广泛型代谢者更高（α-HTBZ 约高出 3 倍，β-HTBZ 约高出 9 倍）。应依患者 CYP2D6 代谢型来调整用药剂量。确定为 CYP2D6 的不良型代谢者，每日最大推荐剂量为 50mg，单次最大推荐剂量为 25mg（参见

以及

） 。4.神经抑制剂恶性综合征（NMS）曾有报告指出，丁苯那嗪片以及减少多巴胺传递的药物与潜在的致命综合症状有关，此类症状也被称为神经抑制剂恶性综合征（NMS）（参见

） 。NMS 临床表征有高热、肌肉强直、精神状态改变以及自主神经不稳定的迹象（脉搏或血压不规则、心动过速、发汗与心律不齐） 。此外，还可能出现肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解症以及急性肾衰竭体征。NMS 不容易被诊断， 有些严重疾病 （如感染性肺炎、 全身性感染） 以及未治疗或治疗不完全的锥体外系疾病可能有类似 NMS 的症状与体征。其它如中枢抗胆碱毒性、中暑、 药物热以及原发性中枢神经系统病理问题等，都是在区别诊断时需要考虑的重要因素。NMS 处理应包括（1）立即停止使用丁苯那嗪片； （2）加强对症治疗以及医学监护； （3） 针对同时存在的严重医疗问题予以有效治疗。 目前医学界针对NMS的药物治疗尚无一致的看法。有报告称，在恢复丁苯那嗪片治疗后 NMS 复发。若患者在 NMS 痊愈后需给予丁苯那嗪片治疗时，应监测是否有复发病征。5.静坐不能、躁动与激越丁苯那嗪片可能会增加静坐不能、躁动与激越的风险。一项为期 12 周、针对 HD 患者的双盲、安慰剂对照试验，丁苯那嗪片治疗组中有 10 位（19%）出现静坐不能，安慰剂组则为 0%。一项为期 80 周的开放性试验，丁苯那嗪片治疗组中有 20%的患者出现静坐不能。应监测服用丁苯那嗪片的患者是否会出现静坐不能。此外，也应监测服用丁苯那嗪片患者躁动与激越的体征和症状， 因为这些可能是发展为静坐不能的指标。如患者出现静坐不能，应减少丁苯那嗪片剂量，有些患者甚至需要停药。6.帕金森症丁苯那嗪片会引起帕金森症。一项为期 12 周、针对 HD 患者的双盲、安慰剂对照试验，丁苯那嗪片治疗组中有 15%的患者出现类似帕金森症 （即运动徐缓、 肌张力亢进与强直等） 的症第 8 页/共 18 页状，安慰剂组则为 0%。另两项为期 48 周与 80 周的开放性试验中，丁苯那嗪片治疗组中分别有 10%与 3%的患者出现类似帕金森症的症状。由于强直也是亨廷顿舞蹈症进行性疾病可能出现的症状， 因此很难区分是药物引发的不良反应还是潜在疾病的进展。 对某些HD 患者而言， 药物引发的帕金森症比舞蹈症未得到治疗更有可能导致功能丧失。 患者服用本品过程中如出现帕金森症，应考虑减少剂量，有些患者甚至需要停药。7.镇静与嗜睡镇静为丁苯那嗪片最常见的剂量限制性不良反应。 一项为期12 周、 针对HD患者的双盲、安慰剂对照试验，丁苯那嗪片治疗组 54 位患者中有 17 位（31%）出现镇静/嗜睡症状，安慰剂组则有 1 位（3%）。54 位患者中有 15 位（28%）因为镇静而停止调升丁苯那嗪片剂量， 并且/或者减少剂量。 除一位患者外， 所有减少丁苯那嗪片药量的患者镇静作用皆有减轻。 另两项为期48 周与 80 周的开放性试验中，丁苯那嗪片治疗组分别有 17%与 57%的患者出现镇静/嗜睡症状。有些患者在使用比推荐剂量还要低的药量时就出现镇静作用。为了患者自身以及他人的安全， 在达到丁苯那嗪片维持剂量且清楚了解丁苯那嗪片对患者的影响之前， 不可以从事需要心智警觉的活动， 例如驾驶或操作有危险性的机器。8. QTc 间期（按心率校正的 QT 间期）延长丁苯那嗪片会造成 QTc 间期略为增加（约 8 毫秒） 。QT 间期延长可能造成尖端扭转型室性心动过速的出现，QT 间期越长危险性越高 （参见

） 。丁苯那嗪片应避免与其他已知会延长 QTc 的药物同时使用，包括抗精神病药物（如氯丙嗪、氟哌啶醇、硫利达嗪、齐拉西酮） 、抗生素（如莫西沙星） 、第1A类（如奎尼丁、普鲁卡因酰胺）和第 III 类（如胺碘酮、甲磺胺心定）抗心律不齐药物或任何已知会延长 QTc 间期的药物（参见

） 。先天性长 QT 综合症以及有心律不齐病史的患者也应避免使用丁苯那嗪片。某些情况下，联合使用延长 QTc 间期的药物，可能会增加扭转型室性心动过速以及/或猝死的风险，例如在（1）心动过缓；（2）低血钾症或低血镁症；（3）同时使用其他会延长 QTc 间期的药物； （4）存在先天性 QT 间期延长（参见

） 。9.低血压与直立性低血压健康受试者在单次服用 25mg 或 50mg 的丁苯那嗪片后，引发体位性头晕，1 位晕厥、1 位体位性头晕患者证实为直立性低血压。 一项为期12 周的对照试验中， 丁苯那嗪片治疗组有4%出现头晕 （安慰剂组无人出现头晕），不过， 出现这些症状时患者未测量血压。 对于易出现低血压的患者， 应考虑监测站立时的生命体征。10.高催乳素血症第 9 页/共 18 页丁苯那嗪片会提高人体 的血清催乳素浓 度。健康受试者服用丁苯那嗪片25mg 后，血浆催乳素浓度峰值增加了 4 到 5 倍。体外组织培养实验显示，约三分之一的人类乳腺癌与催乳素有关系， 对于曾检测患有乳腺癌的患者如欲使用丁苯那嗪片，需着重考虑催乳素因素。 虽然血清催乳素浓度升高可能造成闭经、 乳溢、男性乳房增大以及阳痿，但对于大多数患者而言， 血清催乳素浓度升高的临床意义尚不清楚。血清催乳素浓度的长期升高（虽然本品研发过程中未进行评估）与雌激素水平过低和骨质疏松症的风险增加有关。 如临床上怀疑有高催乳素血症症状，应进行相关检查，并考虑停用丁苯那嗪片。11.与含黑色素组织的结合作用由于丁苯那嗪片或其代谢物会与含黑色素的组织结合， 使用一段时间后可能会蓄积于此类组织中。 因此， 长期服用丁苯那嗪片后，可能引起此类组织毒性的增加。 在有色物种例如犬的长期毒性研究中， 未对眼睛进行眼科检查或显微镜检查。人体眼科监测不足以排除长期暴露于丁苯那嗪片后造成伤害的可能性。丁苯那嗪片与含黑色素组织结合的临床相关性尚不清楚。 尽管未具体建议定期进行眼科检查，处方医师应注意长期用药对眼睛的影响（参见

） 。12.药物滥用和药物依赖临床试验中未发现患者有觅药行为（观察并非全面性）。本品其他国家的上市后经验尚无关于丁苯那嗪片的药物滥用报告。与其他中枢神经系统活性药物相同， 处方医师对于有药物滥用史的患者应仔细评估并密切追踪，观察是否有丁苯那嗪片误用或滥用病征（例如出现耐受性、药量需求增加、觅药行为）。患者突然停用丁苯那嗪片不会产生戒断症状或停药综合征，仅观察到原发疾病症状再次出现。

孕妇本品在怀孕妇女中用药的安全性尚不清楚。大鼠妊娠期和哺乳期给予丁苯那嗪可导致死胎及产后子代死亡率增加。妊娠期或哺乳期间给予大鼠丁苯那嗪人类主要代谢物， 对胎儿和子代产生影响（死亡率增加、生长减慢、神经行为以及生殖系统损伤） 。临床使用相关剂量的丁苯那嗪及丁苯那嗪人类主要代谢物对大鼠会产生不良生育影响。美国普通人群临床诊断的怀孕妇女中，发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为 2 - 4%和 15 - 20%。服用本品的特殊人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险未知。动物数据妊娠大鼠整个胎儿器官形成期间给予最高剂量 30mg/kg/天 （或者依据mg/m2基准换算，相当于人类最大推荐剂量[MRHD]100mg/天的 3 倍）的丁苯那嗪；妊第 10 页/共 18 页娠兔子在胎儿器官形成期间给予最高剂量 60mg/kg/天（依据 mg/m2 基准换算，相当于 MRHD 的 12 倍）的丁苯那嗪，对胚胎发育均未产生明显影响。妊娠大鼠在胎儿器官形成期至泌乳期口服给予丁苯那嗪（ 5，15，30mg/kg/天） ，15、30mg/kg/天剂量组的死胎数及出生后子代死亡率增加， 并观察到所有剂量组的幼仔发育均延迟。 未建立大鼠产前和产后生殖毒性的无作用剂量水平。试验中最低给药剂量 5mg/kg/天低于以 mg/m2 为基准的 MRHD。由于大鼠口服丁苯那嗪不产生 9-去甲基-β-DHTBZ（人类主要代谢物），因此对妊娠和哺乳期大鼠直接给予该代谢物。 整个器官形成期间持续给予雌性大鼠9-去甲基-β-DHTBZ（剂量为 8，15 以及 40mg/kg/天），观察到胚胎死亡率增加（15和 40mg/kg/天） 、子代动物体重减轻（40mg/kg/天） ，同时观察到母体毒性。从器官形成期至泌乳期口服给予 9-去甲基-β-DHTBZ（8，15，40mg/kg/天），40mg/kg/天剂量组观察到妊娠期延长、 死胎、 出生后子代死亡率增加， 子代动物体重减轻；15、40mg/kg/天剂量组观察到神经行为（多动、学习和记忆减退）以及生殖损伤（同胎产仔数量降低）；最高剂量组观察到母体毒性。与 9-去甲基-β-DHTBZ 血浆暴露量（AUC）相关的大鼠生殖毒性无作用剂量（8mg/kg/天），低于人类最大推荐剂量。哺乳期妇女丁苯那嗪或其代谢物是否会存在于人乳中未知； 对母乳哺育婴儿的影响未知；对泌乳的影响未知。应当考虑母体对 丁苯那嗪片 的临床需求以及 母乳哺育对婴儿发育和健康的益处， 衡量母体哺乳期服用本品对婴儿产生的不良影响、 以及母体潜在的身体状况。然后决定停药还是停止哺乳。

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

尚未确立本品在老年患者中的安全性和有效性。

1.强效 CYP2D6 抑制剂体外实验显示，α-HTBZ 和 β-HTBZ 是 CYP2D6 的底物。强效 CYP2D6 抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁）显著增加这些代谢物的暴露量。维持丁苯那嗪片稳定剂量的患者，再加用一种强效 CYP2D6 抑制剂 （如氟西汀、 帕罗西汀、奎尼丁） 时， 可能需要降低丁苯那嗪片剂量。 服用强效CYP2D6 抑制剂的患者，丁苯那嗪片的日剂量不可超过 50mg/天，单次剂量不得超过 25mg（参见

、

）。2.利血平利血平与囊泡单胺转运体 2（VMA T2） 不可逆结合，其作用可持续数天。 处第 11 页/共 18 页方医师应等舞蹈症再度出现后再给药丁苯那嗪片， 以免中枢神经系统中血清素与去甲肾上腺素的过量使用和大量耗竭。 丁苯那嗪片不可与利血平同时使用， 且利血平停药至少 20 天后才能给予丁苯那嗪片（参见

） 。3.单胺氧化酶抑制剂（MAOI）正在使用 MAOI 药物的患者禁用丁苯那嗪片。丁苯那嗪片不可与 MAOI 药物同时使用，也不可在 MAOI 药物停药 14 天内服用（参见

） 。4.酒精或者其他镇静药物同时使用酒精或其他镇静药物可能会产生叠加效应，从而加重镇静或嗜睡作用（参见

） 。5.延长 QTc 间期的药物丁苯那嗪片会造成 QTc 间期略为增加（约 8 毫秒） ，因此应避免与其他已知会延长 QTc 的药物同时使用，这些药物包括抗精神病药物（如氯丙嗪、氟哌啶醇、硫利达嗪、齐拉西酮） 、抗生素（如莫西沙星） 、第1A 类（如奎尼丁、普鲁卡因酰胺）和第 III 类（如胺碘酮、甲磺胺心定）抗心律不齐药物或任何已知会延长 QTc 间期的药物。先天性长 QT 综合症以及有心律不齐病史的患者也应避免使用丁苯那嗪片。 某些情况下， 联合使用延长 QTc 间期的药物， 可能会增加扭转型室性心动过速以及/或猝死的风险，例如在（1）心动过缓；（2）低血钾症或低血镁症；（3） 同时使用其他会延长QTc 间期的药物； （4） 先天性 QT 间期过长症候群等情况下（参见

以及

） 。6.神经阻滞剂丁苯那嗪片与多巴胺拮抗剂或抗精神病药（如氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、硫利达嗪与齐拉西酮）同时使用，会增加帕金森症、NMS 以及静坐不能的发生风险（参见

） 。7.氘代丁苯那嗪或 valbenazine 伴随给药患者使用氘代丁苯那嗪或者 valbenazine 时禁止服用丁苯那嗪片。

药品注册阶段实施的开放性试验中曾出现三起药物过量事件。 文献中报道了8 例丁苯那嗪片药物过量。这些病例中丁苯那嗪片的服用剂量从 100mg 到 1g 不等。与丁苯那嗪片用药过量相关的不良反应包括急性张力障碍、动眼神经危象、恶心与呕吐、发汗、镇静、低血压、意识模糊、腹泻、幻觉、红肿和震颤。处理常规中枢神经系统活性药物过量的措施适用于处理丁苯那嗪片过量。 建议使用常规支持疗法与症状治疗，应监测心率与生命体征。 处理任何药物过量问题时，都应考虑是否服用多种药物。

试验一丁苯那嗪片对亨廷顿舞蹈症的疗效主要来自一项随机、 双盲、 安慰剂对照的第 12 页/共 18 页多中心研究 （试验一，84 位 HD 患者接受丁苯那嗪片 （n=54） 或安慰剂 （n=30）治疗） ，该研究对象为诊断为HD 的门诊病人。通过家族史、神经学检查以及基因检测来诊断 HD。治疗为期 12 周，包括 7 周的剂量调整期、5 周的剂量维持期、然后是 1 周的清洗期。丁苯那嗪片初始剂量为每日 12.5mg，然后以每周增加日剂量 12.5mg 的方式慢慢调整到舞蹈症得到有效控制、出现无法耐受的副作用或已达到 100mg/天的最大剂量为止。主要疗效指标为总舞蹈症评分， 这是亨廷顿舞蹈症评分量表（UNHDRS）中的一个项目。在此评分标准中，舞蹈症评分以身体 7 个不同部位分为 0 到 4（0代表没有舞蹈症），总评分从 0 到 28。如图 1 所示，在剂量维持期间（9 周与 12 周评分平均值与基线值相比），丁苯那嗪组总舞蹈症评分减少约 5.0 单位， 而安慰剂组减少约1.5 单位。3.5 单位的治疗效果具有统计学意义。在该研究的第 13 周随访中（停用试验药物 1 周后），丁苯那嗪片治疗组的患者总舞蹈症评分回到基线值。图 1 84 位 HD 患者给予丁苯那嗪片（54 位）或安慰剂（30 位），其总舞蹈症评分相对于基线的变化平均值±s.e.m

（误差量为±s.e.m）*p<0.05图 2 列出了丁苯那嗪片治疗组和安慰剂组达到 X 轴总舞蹈症评分降低程度的患者累积百分比。丁苯那嗪片治疗组患者曲线偏左（朝改善较多方向），表示舞蹈症评分改善程度较大。安慰剂组有 7%患者获得 6 点以上改善，而丁苯那嗪片治疗组患者则有 50%。 从基线到12 周内达到至少减少 10 分、6 分以及 3 分的患者百分比如下图所示。图 2 总舞蹈症评分与基线相比有具体变化的累积患者百分比。完成试验一

第 13 页/共 18 页治疗组的随机患者百分比为：安慰剂组 97%，丁苯那嗪组 91%

医师评定的临床整体印象（ CGI）在统计学上支持丁苯那嗪片。一般而言，丁苯那嗪片治疗组与安慰剂组在功能性与认知能力方面没有区别。 然而， 一项以25 项级分评估患者进行某些日常活动的功能性 （UHDRS 第四部分） 测量显示，丁苯那嗪片治疗组比安慰剂组减少较多， 此差异具有统计学意义。 一项以3 项认知系列对 HD 患者认知功能（UHDRS 第二部分）的评估显示，丁苯那嗪片治疗组比安慰剂减少较多，但此差异不具统计学意义。试验二第二项对照研究在已经服用丁苯那嗪片开放治疗至少 2 个月 （平均治疗时间为 2 年） 的患者中进行。 随机以相同剂量继续服用丁苯那嗪片 （12 人） 或安慰剂（6 人） ，3 天后比较其舞蹈症评分。虽然该试验两组比较值不具统计学意义（p=0.1） ，但疗效评估值与试验一相似（约3.5 单位） 。

药理作用丁苯那嗪抗舞蹈病的确切作用机制尚不清楚， 但认为与其可逆性地耗竭神经末梢单胺（如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺）的作用有关。丁苯那嗪可逆性地抑制人囊泡单胺转运蛋白 2（VMA T2）（Ki≈100 nM），导致单胺在突触囊泡的摄取减少和单胺储存的耗竭。丁苯那嗪在人体内的主要循环代谢产物二氢丁苯那嗪（HTBZ，为 α-二氢丁苯那嗪（α-HTBZ）和 β-二氢丁苯那嗪（β-HTBZ）的混合物）也可抑制人 VMA T2，其在体外与牛 VMA T2具有高亲和力。丁苯那嗪与多巴胺 D2 受体的体外结合亲和力较弱（Ki=2100 nM）。丁苯那嗪或其代谢物与有色大鼠体内含黑色素的组织 （如眼睛、 皮肤、 皮毛）结合。单次经口给予放射性标记的丁苯那嗪 21 天后，仍可在眼睛和皮毛中检测到放射性。

第 14 页/共 18 页毒理研究遗传毒性丁苯那嗪和代谢产物 α-HTBZ、β-HTBZ、9-去甲基-β-HTBZ 的体外细菌回复突变试验结果为阴性。 在体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中， 丁苯那嗪在代谢活化条件下可致染色体断裂。在体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中，α-HTBZ、β-HTBZ 在有或无代谢活化条件下均可致染色体断裂。在体外人外周血单核细胞染色体畸变试验中，9-去甲基-β-HTBZ 在有或无代谢活化条件下未致染色体断裂。 在采用雄性和雌性大鼠、 雄性小鼠进行的体内微核试验中， 丁苯那嗪在雄性小鼠和大鼠中结果为阴性，在雌性大鼠中结果不明确。生殖毒性生育力与早期胚胎发育试验中， 雌性大鼠于交配前、 交配期间至妊娠第7 天经口给予丁苯那嗪 5、15 或 30 mg/kg/天，剂量大于 5 mg/kg/天[以 mg/m2 计，该剂量低于人最大推荐剂量（MRHD）100 mg/天]时可致动情周期紊乱。雄性大鼠于交配前至交配期间经口给予丁苯那嗪 5、15 或 30 mg/kg/ 天（以 mg/m2，高剂量相当于 MRHD 的 3 倍），与未给药的雌性大鼠进行交配，未见对雄鼠的交配、生育力指数和精子参数（活力、数量、密度）的影响。由于大鼠给予丁苯那嗪后不能产生人体主要代谢物 9-去甲基-β-HTBZ，因此上述试验尚不足以评估丁苯那嗪对人类生育力的潜在损害。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予丁苯那嗪剂量达 30 mg/kg/天（以 mg/m2 计，相当于 MRHD 的 3 倍） ，未见对胚胎/胎仔发育的明确影响。 妊娠兔于器官发生期经口给予丁苯那嗪剂量达60 mg/kg/天 （以mg/m2计，相当于 MRHD 的 12 倍） ，未见对胚胎/胎仔发育的影响。围产期毒性试验中， 大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予丁苯那嗪5、15 或30 mg/kg/天，在 15、30 mg/kg/ 天剂量下可见死产率和子代出生后死亡率增加，且在所有剂量下均可见幼仔成熟延迟， 未获得大鼠围产期发育毒性的无影响剂量。试验最低剂量（5 mg/kg/天）低于 MRHD（以 mg/m2 计） 。由于大鼠经口给予丁苯那嗪后不产生丁苯那嗪人体主要代谢产物 9-去甲基-β-HTBZ，因此，该代谢产物直接给予妊娠和哺乳期大鼠。妊娠大鼠于器官发生期经口给予 9-去甲基-β-HTBZ 8、15 或 40 mg/kg/天，15 和 40 mg/kg/天剂量下可见胚胎死亡率增加，40mg/kg/天剂量下可见子代动物体重减轻， 同时可见母体毒性。大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予 9-去甲基-β-HTBZ 8 、15 或 40 mg/kg/天，40 mg/kg/天剂量下可见妊娠期延长， 死产率和子代出生后死亡率增加， 子代体重减轻；15、40 mg/kg/天剂量下可见神经行为（活动增加，学习和记忆减退）以及生殖 （窝仔数减少） 损害；40 mg/kg/天剂量下可见母体毒性。 大鼠围产期发育毒性的无影响剂量（8 mg/kg/天）下，妊娠大鼠 9-去甲基-β-HTBZ 血浆暴露量（AUC）低于人在 MRHD 时的暴露量。第 15 页/共 18 页致癌性p53+/–转基因小鼠连续 26 周经口给予丁苯那嗪 5、15 或 30 mg/kg/ 天，未见肿瘤发生率增加。Tg.rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予丁苯那嗪人体主要代谢产物 9-去甲基-β-HTBZ 20、100 或 200 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。

吸收口服丁苯那嗪后， 吸收量至少为75%。 单次口服丁苯那嗪12.5-50mg 后， 丁苯那嗪快速被肝脏羰基还原酶代谢为活性代谢物 α-HTBZ 与 β-HTBZ，因此血浆中丁苯那嗪的浓度通常低于检测限。α-HTBZ 与 β-HTBZ 主要由 CYP2D6 代谢。给药后 1 到 1.5 小时内，α-HTBZ 与 β-HTBZ 达到血浆峰浓度（Cmax）。α-HTBZ随后被代谢为次级代谢物 9-去甲基-α-DHTBZ。β-HTBZ 则代谢为另一个主要循环代谢物 9-去甲基-β-DHTBZ，此代谢物约在给药后 2 小时达到 Cmax。饮食影响受试者分别在进食和禁食条件下单次口服丁苯那嗪片， 研究饮食对丁苯那嗪片生物利用度的影响。结果显示，饮食对 α-HTBZ 或 β-HTBZ 的平均血浆浓度、血浆峰浓度（Cmax）及浓度-时间曲线下面积（AUC）无影响。 因此，服用本品不受饮食影响（参见

） 。分布正电子发射型计算器断层显像扫描（PET-scan）的人体试验研究显示，静脉注射 11C-标记的丁苯那嗪或 α-HTBZ 后，大脑中很快就有放射活性分布，其中纹状体结合度最高，大脑皮质结合度最低。50～200ng/ml 不等浓度的丁苯那嗪、α-HTBZ、β-HTBZ 与人体血浆蛋白结合率体外研究，丁苯那嗪结合率为 82%-85%，α-HTBZ 结合率为 60%-68%，而 β-HTBZ 结合率为 59%-63%。代谢人体口服丁苯那嗪后，检测到至少 19 种代谢物。循环主要代谢物有 α-HTBZ、β-HTBZ 与 9-去甲基-β-DHTBZ。这些代谢物随后被代谢为硫酸盐或葡糖苷酸结合物。α-HTBZ 与 β-HTBZ 是由羰基还原酶代谢而成，此种还原酶主要存在于肝脏。α-HTBZ 由 CYP450（细胞色素 P450）酶经过 O-去烷基作用而成，主要被CYP2D6（细胞色素 P4502D6）代谢，有些则经 CYP1A2（细胞色素 P4501A2）代谢为次级代谢物 9-去甲基-α-DHTBZ。β-HTBZ 则主要被 CYP2D6 经 O-去烷基作用代谢形成 9-去甲基-β-DHTBZ。体外实验显示丁苯那嗪、α-HTBZ 与 β-HTBZ 对 CYP2D6、CYP1A2、CYP2B6（细胞色素 P4502B6）、CYP2C8（细胞色素 P4502C8）、CYP2C9（细胞色素P4502C9）、CYP2C19（细胞色素 P4502C19）、CYP2E1（细胞色素 P4502E1）或第 16 页/共 18 页CYP3A（细胞色素 P4503A）无临床明显的抑制作用。体外实验显示丁苯那嗪或其代谢产物 α-HTBZ、β-HTBZ、9-去甲基 -β-DHTBZ 均不会产生临床明显的CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 诱导作用。在具临床意义浓度的体内试验中，丁苯那嗪或其代谢物 α-HTBZ、β-HTBZ、9-去甲基-β-DHTBZ 均不是 P-糖蛋白的底物或抑制剂。排泄丁苯那嗪口服后被肝脏广泛代谢，代谢物主要经肾脏排出。α-HTBZ、β-HTBZ与 9-去甲基-β-DHTBZ 半衰期分别为 7 小时、5 小时与 12 小时。一项 6 例健康受试者的质量平衡试验显示，大约 75%的剂量经尿排出，7-16%的剂量在粪便中检出。未在人尿中发现丁苯那嗪原型药。α-HTBZ 或 β-HTBZ 尿排出量不到给药剂量的 10%。尿中的代谢物大部分来自循环代谢物，包括 HTBZ 代谢物的硫酸盐、葡糖苷酸结合物以及氧化代谢产物。特殊人群用药性别α-HTBZ 或 β-HTBZ 的药代动力学显示，无明显性别差异。肝功能损害患者以 12 例轻至中度慢性肝功能损害患者 （Child-Pugh， 肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准， 评分为5-9）和12 例年龄、 性别匹配的肝功能正常的受试者为对象，比较研究丁苯那嗪单次给药 25mg 剂量后的动向。在肝功能损害患者中，丁苯那嗪血浆浓度与 α-HTBZ 浓度相当或更高，表明丁苯那嗪代谢为 α-HTBZ 的程度明显减少。肝功能损害患者丁苯那嗪 Cmax 平均值比健康受试者的可检测峰值浓度高出 7 到 190 倍。 肝功能损害患者中， 丁苯那嗪的消除半衰期约为 17.5 小时。与同龄对照组相比，肝功能损害患者中 α-HTBZ 和 β-HTBZ 的tmax 稍有延迟（1.75 小时 vs1 小时），此外，α-HTBZ 和 β-HTBZ 消除半衰期则有延长，分别约为 10 小时和 8 小时。比起同龄对照组，肝功能损害患者对 α-HTBZ和 β-HTBZ 的暴露约高 30-39%。由于丁苯那嗪与其他循环代谢物暴露量增加的疗效与安全性未知， 所以无法通过调整肝功能损害患者丁苯那嗪剂量确保用药安全。 因此， 肝功能损害患者禁用丁苯那嗪片 （参见

、

以及

） 。CYP2D6 不良型代谢者未曾全面研究丁苯那嗪片及其代谢物在 CYP2D6 不良型代谢患者体内的药代动力学。不过，很可能其对 α-HTBZ 和 β-HTBZ 的暴露增加程度类似服用强效CYP2D6 抑制剂的患者（分别为 3 倍和 9 倍） （参见

以及

） 。药物相互作用CYP2D6 抑制剂第 17 页/共 18 页体外实验显示 α-HTBZ 和 β-HTBZ 是 CYP2D6 的底物。一项以 25 例健康受试者为对象、研究 CYP2D6 对丁苯那嗪及其代谢物药代动力学抑制作用的试验中， 受试者在连续10 天服用强效 CYP2D6 抑制剂帕罗西汀 （20mg/天） 后， 单次口服丁苯那嗪片 50mg。与单独服用丁苯那嗪片的受试者相比，服用帕罗西汀的受试者，其 α-HTBZ 的 Cmax 增加约 30%，AUC 增加约 3 倍；其 β-HTBZ 的 Cmax与 AUC 则分别增加 2.4 倍和 9 倍。丁苯那嗪与帕罗西汀同时使用时，α-HTBZ 和β-HTBZ 的消除半衰期约为 14 小时。强效 CYP2D6 抑制剂 （如帕罗西汀、 氟西汀、 奎尼丁） 明显增加这些代谢物的暴露量。 中度或弱CYP2D6 抑制剂如度洛西汀、 特比萘芬、 胺碘酮或舍曲林对丁苯那嗪片及其代谢物暴露量的影响尚未研究 （参见

、

以及

） 。地高辛地高辛是 P-糖蛋白的底物。一项针对健康受试者的研究显示，丁苯那嗪片（每日两次，每次 25 mg，为期 3 天）不影响地高辛的生物利用度，表明在此剂量下， 丁苯那嗪片不会影响肠道P-糖蛋白。 体外实验显示丁苯那嗪或其代谢物均不是 P-糖蛋白抑制剂。

不超过 25℃密封保存。

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