丁苯酞氯化钠注射液

本品活性成份为丁苯酞，其化学名称：dl-3-丁基-1(3 H)-异苯并呋喃酮。

分子式：C12H14O2分子量：190.24辅 料：氯化钠（供注射用）、羟丙基倍他环糊精、注射用水。

100 ml：丁苯酞 25 mg 与氯化钠 0.9 g。

用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。

本品应在发病后 48 小时内开始给药。静脉滴注，每日 2 次，每次 25 mg（100 ml），每次滴注时间不少于 50 分钟，两次用药时间间隔不少于 6 小时，疗程 14 天。PVC 输液器对丁苯酞有明显的吸附作用，故输注本品时仅允许使用 PE 或聚丙烯弹性体输液器。本品在发病 48 小时后开始给药的疗效、安全性尚无研究数据。

本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。

不良事件临床试验中，丁苯酞氯化钠注射液组（n = 606）和对照组（n = 243）不良事件总体发生率分别为 24.59% 和 26.75%，研究者判断不良事件与试验药物的关系多为无关或可能无关，其中，多形红斑形药疹可能与试验药物有关，未发生与试验药物有关的严重不良事件。发生的不良事件如下：

不良反应仅在单次给予丁苯酞较大剂量时出现，80 mg 组 1 例受试者出现轻度双眼不适（1/6），100 mg 组 1 例受试者出现困倦思睡（1/4）、2 例受试者出现肢体酸软（2/4）、1 例受试者出现头部昏沉感（1/4），120 mg 及 160 mg 组共有 6 例受试者出现心率减慢（6/10），最慢心率 42 次/分钟，多于停药后逐渐恢复正常。多次给药组 10 例受试者，用药方法为每次 50 mg 每日二次连续给药，其中 2 例受试者出现 AST 升高、1 例受试者出现 ALT 升高、1 例受试者出现肢体酸软。II、III 期临床研究：丁苯酞组（n = 522）和对照组（n = 229）不良反应发生率分别为 7.47% 和 6.99%，按系统分类，两组间不良反应发生率及实验室检查均无统计学差异（P＞0.05）。不良反应发生率采用下列方法表示：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）。

不常见，包括头晕（丁苯酞组 0.19%，对照组 0.00%）、头痛（丁苯酞组 0.57%，对照组 0.44%）、昏迷脑疝（丁苯酞组 0.38%，对照组 0.00%）。

不常见，包括胸闷（丁苯酞组 0.57%，对照组 0.00%）、呼吸困难（丁苯酞组 0.19%，对照组 0.00%）。

不常见，腹泻（丁苯酞组 0.57%，对照组 0.00%）。皮肤及附件：不常见，包括皮肤瘙痒（丁苯酞组 0.19%，对照组 0.44%）、过敏性皮炎（丁苯酞组 0.19%，对照组 0.44%）、输液部位局部皮肤发红（丁苯酞组 0.19%，对照组 0.00%）、皮疹（丁苯酞组 0.57%，对照组 0.87%）。

不常见，肢体无力加重（丁苯酞组 0.19%，对照组 0.00%）、症状加重（丁苯酞组 0.19%，对照组 0.00%）。

谷丙转氨酶升高（ ≥ 2 倍），丁苯酞组 2.49%（停药后恢复），对照组 1.32%。肌酐升高：丁苯酞组 0.38%，对照组 0.00%。尿素氮升高：丁苯酞组 0.19%，对照组 0.44%。出血、凝血障碍：血小板计数升高，丁苯酞组 0.19%，对照组 0.44%。血小板计数降低，丁苯酞组 0.19%，对照组 0.44%。

对本品任何成份过敏者。

心动过缓、病窦综合征患者慎用。肝功能损害者慎用。有严重出血倾向者慎用。羟丙基倍他环糊精通过肾小球滤过清除，因此，肌酐清除率 ＜ 30 ml/min 的患者慎用本品。

丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同。临床研究结果显示，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者神经功能缺损的改善。动物药效学研究显示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用。丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮 NO 和 PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上述药效作用。

单次给药药代动力学研究：中国健康受试者静脉输注含丁苯酞 20 mg、40 mg 和 80 mg 的丁苯酞氯化钠注射液 100 ml，Tmax的中位数分别为 0.84、0.84 和 1.00 小时；T1/2的平均值分别为 6.10±3.13、8.84±2.98、和 9.63±2.59 小时；Cmax的平均值分别为 199.5±76.7、378.7±134.1 和 847.4±356.6 ng/ml；AUC0-t的平均值分别为 246.5±65.5、591.2±126.0 和 1261.8±259.0 ng·hr/ml。统计分析结果显示，Cmax、AUC0-t和 AUC0-∞随剂量增加而成比例增加。多次给药药代动力学研究：中国健康受试者连续静脉输注丁苯酞氯化钠注射液，在第 1 天和第 8 天静脉输注 50 mg/次，1 次/日，第 3-7 天静脉输注 50 mg/次，2 次/日。在第 1 天和第 8 天单次给药后取血，丁苯酞的血浆平均达峰时间中位数均为 1.00 小时；平均消除半衰期分别为 9.16±3.76 和 16.70±7.20 小时；平均峰浓度分别为 1319.5±703.0 和 635.8±226.2 ng/ml；平均 AUC0-t分别为 907.4±192.2 和 1363.5±326.6 ng·hr/ml；平均 AUC0-∞分别为 942.5±186.6 和 1700.3±689.9 ng·hr/ml。肾累积排泄量为 18.81±8.95 μg，肾清除率为 21.2±10.4 ml/hr，肾排泄剂量百分比为 0.04±0.02%，说明尿中原形药物排泄比例小，大多数药物在体内被转化成代谢产物。稳态时的平均药物浓度（Cavg）为 78.50±12.50 ng/ml，波动度（%F）为 779.98±286.30%。在给予含丁苯酞 50 mg 的氯化钠注射液 100 ml、每 12 小时 1 次的情况下，第五次连续给药起丁苯酞谷浓度不再增加，已达到稳态，观察蓄积比（Ro）为 1.19±0.32，稳态蓄积比 Rs 为 1.02±0.18，基本没有蓄积现象。

II 期临床试验II 期临床试验采用多中心、随机、双盲、多剂量平行对照的研究方法。共入组首次发病 48 小时内的颈内动脉系统脑梗死受试者 199 例，结果显示 2 次/日，25 mg/次剂量组疗效与其它剂量组相比具有优势。III 期临床试验III 期临床试验采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药对照设计。共入组首次发病 48 小时以内的颈内动脉系统脑梗死受试者（NIHSS 6-25 分）552 例，其中试验组（丁苯酞氯化钠注射液组）370 例，对照组（奥扎格雷钠注射液组）182 例。受试者接受丁苯酞氯化钠注射液或者奥扎格雷钠注射液治疗 14 天后，试验组受试者分为两组分别继续服用丁苯酞软胶囊或者阿司匹林片治疗，对照组受试者服用阿司匹林片治疗。全分析集（FAS 集）（n = 552，试验组 370 例，对照组 182 例）统计分析结果：治疗后第 15 天，试验组 NIHSS 总评分较基线的下降值为 3.65±3.29，对照组为 3.25±2.66，组间比较差异有统计学意义（P＝0.034）。试验组治疗前后 NIHSS 变化率（总评分差值/治疗前总评分）为 44.05±40.90%，对照组为 41.24±34.22%，组间比较差异无统计学意义（P＝0.088）。以治疗前的 NIHSS 总评分为协变量，治疗前后两组 NIHSS 总评分变化值的协方差分析结果显示，差异有统计学意义（P＝0.035）。治疗后第 15 天，试验组 BI 总评分较基线的增加值为 18.51±20.44，对照组为 16.15±18.10，组间比较差异无统计学意义（P＝0.065）；试验组治疗前后 BI 变化率（总评分差值/治疗前总评分）为 53.12±70.21%，对照组为 43.85±58.37%，组间比较差异有统计学意义（P＝0.041）；以治疗前的 BI 总评分为协变量，治疗前后两组 BI 总评分变化值的协方差分析结果显示，差异无统计学意义。治疗后第 90 天，治疗前后 Barthel 指数总评分变化值组间差异无统计学意义（P = 0.097）。治疗后第 90 天，mRS 0-1 级患者所占比例组间比较差异有统计学意义（P = 0.004），试验组优于对照组。符合方案集（PPS 集）（n = 489，试验组 324 例，对照组 165 例。）统计分析结果：治疗后第 15 天，试验组治疗前后 NIHSS 变化率为 49.14±39.90%，对照组为 44.88±33.54%，组间比较差异有统计学意义（P＝0.024）。治疗后第 15 天，试验组 BI 总评分较基线的增加值为 20.42±20.84，对照组为 17.52±18.33，组间比较差异有统计学意义（P＝0.024）。其他各项指标的统计结论与 FAS 集结论一致。

大鼠腹腔注射给予丁苯酞 20、40、80 mg/kg，连续 2 个月。病理检查可见各组肺泡上皮细胞明显损伤，表现为肺泡上皮增生、肿胀、脱落等。高剂量组动物肝脏可见被膜增厚，纤维素膜增生包绕，慢性炎症细胞增生。各给药组及赋型剂组可见肾小管出现明显损伤，表现为肾小管肿胀、体积增大、胞浆淡染等，停药后逐渐恢复。Beagle 犬静脉注射给予丁苯酞 2、6、18 mg/kg，连续 2 个月。病理检查可见高、中剂量组动物肺部出现局灶性片状肺泡上皮增生、肿胀、脱落，支气管炎性改变。高中剂量组动物可见肾小管上皮细胞出现轻度浊肿，胞体肿胀、胞浆淡染、核固缩，间质轻度扩张充血，停药后恢复。

丁苯酞 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药 15 天，雄性动物连续给药 8 周）80、200 和 500 mg/kg，结果对亲代动物生育力未见明显影响，未表现出明显的胚胎毒性和致畸作用，仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后前几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给予 80、200 和 500 mg/kg，高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剖检为死胎），少数动物无乳汁分泌，并出现幼仔（4 日龄）存活率下降，幼仔（4 日至 3 周龄）体重明显下降；高剂量组 F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反映协调平衡能力），F2代幼仔骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见明显影响。

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