七价肺炎球菌结合疫苗

本疫苗每 0.5 ml 剂量含各型多糖共 16 μg（多糖总量）：6B 型 4 μg，4、9V、14、18C、19F 和 23F 型各 2 μg；各型多糖与 CRM197载体蛋白结合后吸附于磷酸铝佐剂（0.5 mg）。另含氯化钠和注射用水。

0.5 ml/支；每 0.5 ml 剂量含各型多糖共 16 μg；其中 6B 型 4 μg，4、9V、14、18C、19F 和 23F 型各 2 μg。

本品用于 3 月龄~2 岁婴幼儿、未接种过本疫苗的 2 岁~5 岁儿童（高危人群请参见

）。推荐常规免疫接种程序：3、4、5 月龄进行基础免疫、12~15 月龄加强免疫。

本品接种用于婴幼儿主动免疫，以预防由本疫苗包括的 7 种血清型（4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F）肺炎球菌引起的侵袭性疾病。肺炎球菌是引起侵袭性感染（包括败血症、脑膜炎、菌血症性肺炎和菌血症），以及肺炎等上呼吸道感染的常见病因，2 岁以下婴幼儿发生侵袭性疾病的危险性最高。本疫苗的使用应考虑到不同地区肺炎球菌引起疾病流行的血清型别的差异以及侵袭性疾病对不同年龄组的影响。本疫苗不预防疫苗所包括血清型以外的其它肺炎球菌型别的感染，也不预防其它微生物导致的侵袭性感染。

本疫苗使用前应充分摇匀，仅供肌肉注射接种。首选部位为婴儿的大腿前外侧区域（股外侧肌）或儿童的上臂三角肌。肌肉注射剂量为 0.5 mL，注意不要注射到临近的神经和血管中。疫苗不能注射到臀部。本品在美国和欧洲批准可与其它儿童用疫苗（DTwP，DTaP， Hib，IPV， OPV，乙肝疫苗，MMR，水痘疫苗）同时接种。但目前在国内暂不推荐本疫苗与其它儿童计划免疫疫苗或常规儿童用疫苗同时接种。

基础免疫接种 3 剂，每剂 0.5 ml；首次接种在 3 月龄，免疫程序为 3、4、5 月龄各一剂，每次接种至少间隔 1 个月。建议在 12～15 月龄接种第 4 剂。未接种过本疫苗的幼儿和儿童（基于国外免疫原性和安全性临床试验）：

基础免疫接种 2 剂、每剂 0.5 ml，每次接种至少间隔 1 个月。建议在 12 月龄以后接种第 3 剂，与第 2 次接种至少间隔 2 个月。

接种 2 剂、每剂 0.5 ml，每次接种至少间隔 2 个月。

接种 1 剂。

国外临床不良反应本品在国外有超过 18000 例健康婴儿（6 周～18 个月）进行了多个有对照的临床研究，评价了本疫苗的安全性。以下绝大多数安全性结果主要来自 17066 例婴儿，总共接受 55352 剂本品的临床有效性试验（NCKP）。此外还对未免疫接种过本疫苗的大龄儿童进行了安全性评估。在所有的临床试验中，本疫苗与其它推荐使用的儿童疫苗联合接种，最常见的不良反应是注射部位的局部不良反应和发热。在基础免疫或加强免疫期间，重复接种未见持续增加的局部或全身不良反应。对于使用单剂量免疫接种方案的 2～5 岁儿童，局部不良反应的发生率高于婴儿，主要还是以一过性反应为主。针对所有年龄组临床试验中报告的或来自上市后本品使用经验的不良反应，按照身体器官类别和发生率分类，以严重程度递减方式列表如下。按 CIOMS 不良反应发生率的分类：很常见( ≥ 10%)；常见( ≥ 1% 且 ＜ 10%)；偶见（ ≥ 0.1% 且 ＜ 1%）；罕见（ ≥ 0.01% 且 ＜ 0.1%）；非常罕见(＜0.01%)。身体各系统不良反应注射部位的局部反应

注射部位红肿、硬结/肿胀、疼痛/触痛

注射部位硬结/肿胀或红斑直径大于 2.4 cm、疼痛/触痛妨碍活动消化系统

腹泻、呕吐全身反应

发热

发热高于 39 ℃代谢及营养障碍

食欲减退神经系统

疲倦、睡眠中断

惊厥（包括高热惊厥）、低张力-低反应性发作精神系统

易激惹皮肤及皮下组织反应

皮疹、荨麻疹或荨麻疹样皮疹

此类发生率以自发性报告率为基础，并且采用报告数量和销售剂量的数量进行计算。身体各系统不良反应**非常罕见：**注射部位皮炎、注射部位荨麻疹和瘙痒

**血液和淋巴系统**

**非常罕见：**局限于注射部位的淋巴结炎

**免疫系统反应：**

过敏性/过敏样反应包括休克、血管神经性水肿、呼吸困难、支气管痉挛、面部水肿皮肤及皮下组织反应

多形性红斑精神系统

哭闹与其它儿童期使用的疫苗一样，本品有呼吸暂停的自发报告，与接种本疫苗有时间相关性。多数病例在接种本品时同时接种了其他疫苗，包括白喉-破伤风-百日咳疫苗（DTP）、白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗（DTaP）、乙型肝炎疫苗、灭活脊髓灰质炎病毒疫苗（IPV）、流感嗜血杆菌 b 疫苗（Hib）、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗（MMR）和/或水痘疫苗，但在多数报告中存在诸如呼吸暂停、感染、早产和/或惊厥病史的基础性疾病。据一项婴儿监测研究报导，发现与历史对照相比，接种本疫苗的婴儿发生“喘鸣”而住院的相关风险增加，由于存在着混杂因素，如同时接种更换的疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）或流感病毒感染的逐年变异、呼吸道疾病日益增加的趋势等，本次研究中其它分析以及对关键的大规模、多中心、对照有效性研究所作的长期随访分析还不能证实这一现象与本品相关。国内临床不良反应国内注册临床试验共计有 592 名受试者接种了本品，将局部反应、全身反应以及和本疫苗相关的不良事件合并分析后的安全性信息概括如下：本疫苗与 DTaP 分开接种时（297 例），最常见的全身不良反应依次为发热（＞37.5 ℃ ）和睡眠中断（26.60%）、易激惹（21.89%）、食欲下降（15.49%）和腹泻（14.81%），大多数症状为轻度，体温 ＞ 39 ℃ 发生 2 例（0.79%）；接种部位的局部不良反应有红斑（11.11%）、硬结（7.74%）和疼痛（9.09%），直径 ＞ 2.5 cm 的红斑、硬结为 1%。以上不良反应的发生率在第 1 剂接种后最高，第 2 剂和第 3 剂接种后不同程度减少。本疫苗与 DTaP 同时接种时（295 例），最常见的全身不良反应依次为发热（＞37.5 ℃ ）（28.81%）、睡眠中断（26.78%）、易激惹（26.44%）、腹泻（24.07%）和食欲下降（16.61%），大多数症状为轻度，体温 ＞ 39 ℃ 发生 4 例（1.36%）；接种部位的局部不良反应有红斑（10.85%）、硬结（7.46%）和疼痛（11.86%），直径 ＞ 2.5 cm 的红斑、硬结为 1%。以上不良反应同样在第 1 剂接种后发生率最高，第 2 剂和第 3 剂接种后不同程度减少。以上临床试验未发现国外说明书中未列出的不良事件。常见不良反应与国外说明书中的安全性信息基本一致。

对本疫苗中任何成份过敏，或对白喉类毒素过敏者禁用。

仅供肌肉注射。本疫苗可能不会对接种疫苗的所有个体都有保护作用。高风险婴幼儿/儿童接种本品应基于个体化接种的考虑。目前本疫苗对患镰状红细胞病婴幼儿/儿童的安全性和免疫原性资料有限；尚未获得本疫苗对患肺炎球菌侵袭性疾病的其它高危婴幼儿/儿童（如患先天性和获得性脾脏功能障碍、HIV 感染、恶性肿瘤、肾病综合征等）的安全性和免疫原性资料。接种本品对于 24 月龄以下幼儿（包括高危婴幼儿在内）应使用与其年龄相对应的免疫程序和剂量。在年龄 ≥ 24 个月患有肺炎链球菌所致侵袭性疾病高风险的患儿（如镰状红细胞病、无脾、HIV 感染、慢性病或免疫功能受损）中，使用本结合疫苗并不能代替 23 价肺炎球菌多糖疫苗。比较轻微的疾病，如伴或不伴低热的轻度呼吸道感染，一般不是接种疫苗的禁忌症。患急性发热性疾病的婴幼儿应暂缓接种本疫苗。同所有其它注射用疫苗一样，接种本品应常备有相应的医疗及抢救措施（如 1：1000 肾上腺素等）以防接种后出现罕见的过敏性事件。本疫苗禁止静脉注射。尽管免疫接种本疫苗可出现一定的白喉毒素抗体反应，但并不能替代常规的预防白喉的免疫接种。除非受益明确高于接种风险，否则对患有血小板减少症，任何凝血障碍或接受抗凝治疗的婴幼儿禁止肌肉注射接种本品。因遗传性缺陷、HIV 感染、使用免疫抑制药物（包括放射药物、皮质激素、抗代谢药物、烷化剂和细胞毒药物）、或其它原因导致的免疫应答受损的婴幼儿，对本品主动免疫的抗体应答反应可能下降。所有接种本品的同时也接种含全细胞百日咳疫苗的儿童，建议预防性使用退热药。接种本品时，对惊厥发作风险高于普通人群的婴幼儿/儿童应考虑使用退热药物。除了疫苗中包含的肺炎链球菌血清型，本品不能预防肺炎链球菌其他血清型的感染，也不能预防其他微生物引起的侵袭性疾病，如菌血症、脑膜炎和肺炎，也不能预防这些病原菌所致的非侵袭性感染，如中耳炎。和所有注射用儿童疫苗一样，早产儿初种时要考虑到有呼吸暂停的潜在风险。接种疫苗时仍在住院的每个极早早产儿（出生时 ≤ 30 孕周），接种后都要监测至少 48 小时。因为这类婴儿接种疫苗的受益很大，所以要按时接种，不能推迟。注射器柱塞垫圈和注射器针头保护帽含有干的天然橡胶，已知对乳胶过敏或可能对乳胶过敏的人接触或注射该产品时，可能会引起过敏反应。本疫苗不宜用于成年人。妊娠期间使用和哺乳期间接种疫苗的安全性尚不明确。本品在年龄小于 6 周的婴儿以及 10 周岁以后的儿童中的安全性和有效性尚不明确。本疫苗不能与其他疫苗/产品放在同一个注射器中混合。本疫苗是含有佐剂的混悬液。因此，用前要在疫苗容器内用力摇匀。如果摇晃后容器内的疫苗混悬液不均匀，则不能使用。

根据肺炎链球菌荚膜多糖抗原的差异，大约可鉴别出 90 余种血清型，致病的血清型在不同的年龄和地理位置的分布有所不同。本疫苗在美国的血清型覆盖率为 89～93% 之间，已在美国人群中获得对侵袭性疾病（IPD）的临床有效性评价。1988～2003 年的流行病学研究数据显示，本品在欧洲的覆盖率较低而且在不同国家和地区之间存在差异。在 2 岁以下欧洲儿童中，本疫苗可覆盖肺炎球菌侵袭性疾病（IPD）分离株血清型的 71%～86%，及抗生素耐药株血清型的 80% 以上。儿童人群中疫苗血清型覆盖率随年龄增长而下降。2～5 岁欧洲儿童中，本疫苗可覆盖大约 50%～75% 导致肺炎球菌侵袭性疾病的临床分离株。大龄儿童中所见 IPD 发生率下降的部分原因可能是自然获得的免疫所致。目前我国缺少近年肺炎链球菌引起侵袭性疾病和相关血清型别的流行病学资料，还尚不明确本品在我国肺炎球菌所致侵袭性疾病的血清型覆盖率。1. 国外临床研究预防侵袭性疾病的有效性在北美加利福尼亚 1995 年进行的一项由多种族人群参与的大规模随机双盲临床试验（NCKP）中评价了本品预防侵袭性疾病的有效性。超过 37816 名婴儿在 2、4、6 和 12～15 月龄时接种本疫苗或对照疫苗（C 型脑膜炎球菌结合疫苗） 。试验时，疫苗中包括的血清型占 IPD 的 89%。截至 1999 年，在盲态随访期间累计有 52 例由本疫苗血清型导致的侵袭性疾病（均有菌血症、还有个别脑膜炎和肺炎），ITT 人群试验组发生 3 例，对照组 49 例。ITT 人群中评价血清型特异性疫苗效力为 94% （95% CI： 81，99）、PP 人群为 97% （95% CI： 85，100）。在欧洲，考虑到本品对引起侵袭性疾病的血清型覆盖率影响，疫苗有效性介于 65%～79% 之间。在 NCKP 试验中，对疫苗涵盖血清型肺炎球菌所导致菌血症性肺炎的有效性为 87% （95% CI：799）。免疫原性疫苗诱发的对每种血清型特异性荚膜多糖所产生的抗体，被认为对侵袭性疾病具有保护作用。但对侵袭性疾病各血清型的最低保护性抗体浓度尚未确定。WHO 建议所有肺炎球菌血清型的抗体浓度 ≥ 0.35 μg/ml，则可以预测疫苗具有效预防侵袭性肺炎球菌疾病的效果。国外在接种了 4 剂或 3 剂本疫苗的婴儿/幼儿中，尽管血清型之间几何平均浓度不同，但所有血清型都可见明显的抗体应答。所有血清型在接种 3 剂后都可见基础免疫的应答峰值，第 4 剂后可见加强。基础免疫后采用调理吞噬试验测定的结果显示，本疫苗诱发产生对所 有疫苗血清型的功能性抗体。尚未进行婴儿和大龄儿童完成免疫接种后（加强免疫）抗体持久性的临床研究。国外的临床试验中在本疫苗基础免疫 13 个月后使用单纯多糖疫苗（如 23 价肺炎球菌多糖疫苗）也可诱发 7 种血清型的免疫记忆应答。国内临床试验在国内本品进行了 3～5 月婴儿免疫原性（基础免疫和加强免疫）和安全性临床试验，尚未开展预防侵袭性疾病有效性的临床研究。在中国健康婴儿进行的开放、随机、对照研究中对免疫原性进行了评价。3、4、5 月龄时与 DTaP 分开或同时接种 3 剂基础免疫，对照组只接种 DTaP。在第 3 剂后 1 个月时，接种本疫苗受试者的血清特异性抗体几何平均浓度（GMC） 升高并显著高于对照组。与 DTaP 分开接种的受试者 GMC 介于 3.l0 μg/ml（血清型 6B）至 17.75 μg/ml（血清型 14 型）之间。抗体浓度 ≥ 0.35 μg/ml 的受试者比例介于 87.88%（血清型 6B）至 100%（血清型 4，9V，14，18C）之间。在对照组中，只有 27.66% 的受试者其血清型 14 抗体浓度 ≥ 0.35 μg/ml，而其它血清型抗体达到这一水平的比例不到 10%。研究结果提示，本品在 3、4、5 月龄与 DTaP 分开接种，在中国婴儿可以诱发良好的免疫应答。详见下表：两组接种前和基础免疫接种后抗体浓度 ≥ 0.35 μg/ml 的受试者比例在基础免疫研究阶段接种了本品的两组受试者（分别为 60，61 名）在 12～15 月龄时接种第 4 剂加强免疫，表现出明显的加强免疫反应。加强免疫接种后，基础免疫阶段本品与 DTaP 分开接种的受试者 GMC 升高倍数从 5.13（血清型 14）到 18.46（血清型 23F），基础免疫阶段与 DTaP 同时接种的受试者 GMC 增加倍数从 9.43（血清型 14）到 27.46（血清型 23F）。两组各血清型 GMC 升高（接种后/接种前）都具有统计学显著性差异（p＜0.0001）。研究结果提示，本品在中国婴儿可以有效的诱发免疫记忆应答。

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