丙戊酸钠缓释片（I）

本品为复方制剂，其组份为：每片含 0.333 g 丙戊酸钠和 0.145 g 丙戊酸（相当于 0.5 g 丙戊酸钠）。

每片含 0.333 g 丙戊酸钠及 0.145 g 丙戊酸（相当于 0.5 g 丙戊酸钠）。

癫痫既可作为单药治疗，也可作为添加治疗：用于治疗全面性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征（West，Lennox-Gastaut 综合征）等。用于治疗部分性癫痫：局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。躁狂症用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。

癫痫本品是一缓释制剂，服用本品后体内血药浓度峰值可降低，同时可保证血药浓度在 24 小时内维持在正常水平。该剂量适用于成人和体重超过 17 kg 的儿童。本剂型不适合年龄小于 6 岁的儿童使用（存在误入气管的危险）。使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中，不应该突然停用抗癫痫药物，这是因为如果突然停药，出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。剂量起始剂量通常为每日 10-15 mg/kg，随后递增至疗效满意为止（见初始治疗）。一般剂量为每日 20-30 mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。儿童服用本品时，常规剂量为每日 30 mg/kg。成人服用本品时，常规剂量为每日 20-30 mg/kg。老年患者服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚， 给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有不良反应发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸血浆水平的测定，已报道有效范围为 40-100 mg/L（300-700 μmol/L）。服药方法口服。每日剂量应分 1-2 次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。初始治疗新诊断癫痫或没有使用过其他抗癫痫药的病人，每 2-3 天间隔增加药物剂量，1 周内达到最佳剂量。对于服用德巴金其他速效制剂的且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。在以前已接受其他抗癫痫药物的病人，用德巴金缓释片要逐渐进行，在 2 周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其他抗癫痫药物，应逐渐加入（见

）。躁狂症口服给药。在没有接受其他精神药物的病人，每 2-3 天间隔增加药物剂量，1 周内达到最佳剂量。合并其他精神药物的病人，则根据药物作用的特点和个体的临床反应而调整剂量。剂量抗躁狂应从小剂量开始。推荐的起始给药剂量为 500 mg/日，分 2 次服用，早晚各一次。应该尽可能快地增加给药剂量。第三天达 1000 mg/日，第一周末达到 1500 mg/日。此后，可根据病情和德巴金的血药浓度调整剂量，维持的剂量范围在 1000-2000 mg/日之间。最大剂量不超过 3000 mg/日，治疗血药浓度在 50-125 μg/mL 范围内。对于 18 岁以下儿童和青年，德巴金用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的有效性尚未研究（安全性见

和

警告）。老年患者酌情减量。给药鉴于本品采用缓释技术以及制剂处方辅料的特性，惰性基体在消化道不会被吸收，将在活性物质释放后随粪便一起排出体外。女童，女性青少年，有生育能力的妇女和妊娠妇女本品应该由具有处理癫痫或双相情感障碍经验丰富的医师启动处方给药，并监督其用药。除非其他治疗无效或不耐受时，方可在女童、女性青少年和有生育能力的女性中使用丙戊酸盐治疗（见

，

和

）。并应在使用过程中定期随访，重新评估其风险和获益。在某些特殊情况下，当丙戊酸盐作为孕期女性癫痫患者的唯一治疗手段时，最好采用本品最低有效剂量的单药治疗，如有可能，采用缓释剂型。妊娠期间，非缓释剂型的日剂量应至少分两次服用。

儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患儿开始治疗前应权衡德巴金的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险（见

警告）。由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品时应避免合用乙酰水杨酸盐。有病因不明的肝脏及消化道功能紊乱（如厌食、呕吐、细胞溶解现象）、消沉或昏迷表现、智力迟钝的儿童，或家族中有新生儿或婴儿死亡的情况的儿童，在接受任何丙戊酸盐治疗前必须进行代谢性指标的检查，尤其是空腹和餐后血氨水平的检验（见

警告“低肉毒碱血症风险患者”和“尿素循环障碍和高氨血症风险患者”）。对于 18 岁以下儿童和青年，德巴金用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的有效性尚未研究（安全性见

和

警告）。参见本说明书中其他项下的相关内容，或遵医嘱。

十分常见（ ≥ 10%）；常见（ ≥ 1% 至<10%）；偶见（ ≥ 0.1% 至<1%）；罕见（ ≥ 0.01% 至<0.1%）；十分罕见（<0.01%），未知（不能从现有的资料估计）。先天性、家族性和遗传性异常（见

）。血液和淋巴系统异常常见：贫血、血小板减少症（见

）。偶见：全血细胞减少症、白细胞减少症。罕见：骨髓功能衰竭，包括单纯红细胞再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、巨红细胞性贫血、大红细胞症。各类检查罕见：凝血因子减少（至少一种），凝血试验异常（如凝血酶原时间延长、活化部分促凝血活酶时间延长、凝血酶时间延长、INR 延长）（见

和

），生物素缺乏症/生物素酰胺酶缺乏症。神经系统异常十分常见：震颤。常见：锥体外系障碍、木僵*、嗜睡、惊厥*、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕（对静脉注射，头晕可能在几分钟内发生，该反应会在几分钟后自动消失）。偶见：昏迷* 、脑病* 、困倦*（见下文）、可逆的帕金森综合征、共济失调、感觉异常、惊厥加重（见

）。罕见：可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩、认知功能障碍。*治疗过程中，少数患者出现木僵或困倦，有时导致一过性昏迷（脑病），可单独出现或伴有惊厥发生频率增多，终止治疗或降低剂量后会减轻。这些病例报道多见于联合治疗（特别是与苯巴比妥或托吡酯合用）或突然增加丙戊酸盐剂量之后。眼部异常未知：复视。耳和迷路异常常见：耳聋。呼吸、胸部及纵隔系统异常偶见：胸腔积液。胃肠系统异常十分常见：恶心。常见：呕吐，牙龈异常（主要是牙龈增生），口腔粘膜炎，上腹痛、腹泻（多发生于治疗开始阶段，不需要停止治疗，这些症状通常在数天内消失）。偶见：胰腺炎，有时导致死亡（见

）。肾脏和泌尿系统异常常见：尿失禁。偶见：肾功能衰竭。罕见：遗尿，肾小管间质性肾炎、可逆性 Fanconi 综合征（其作用机理尚不明确）。皮肤和皮下组织异常常见：超敏反应、一过性和（或）剂量相关的脱发、指甲和甲床的疾病。偶见：血管神经性水肿、皮疹、毛发异常（例如毛发结构异常、头发颜色改变、头发生长异常）。罕见：中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征、多形性红斑、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物性皮疹（DRESS）综合征。肌肉骨骼和结缔组织异常偶见：长期使用本品治疗的患者出现骨密度下降、骨质减少、骨质疏松和骨折。本品影响骨代谢的机制尚未确定。罕见：系统性红斑狼疮、横纹肌溶解（见

）。内分泌异常偶见：抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）、雄性激素增多症（多毛症、男性化现象、痤疮、男性型秃头症、和/或雄性激素增多）。罕见：甲状腺机能衰退（见

）。代谢和营养异常常见：低钠血症、体重增加*。*由于体重增加是多囊卵巢综合征的一个表现，因此应对其仔细监测（见

）。

高氨血症*（见

警告）、肥胖。*单独和中度的高氨血症未引起肝功能检查变化的情况可能发生，不应导致治疗的中断。与神经症状相关的高氨血症也有报道。在这种情况下，应考虑进行进一步检查（见

警告“尿素循环障碍和高氨血症风险”和“低肉毒碱血症风险患者”）。未知：低肉毒碱血症（见

和

警告）。良性、恶性及未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）罕见：骨髓异常增生综合征。未知：获得性 Pelger-Huet 异常。血管异常常见：出血。偶见：血管炎。全身异常偶见：体温过低、非严重性外周水肿。肝胆系统异常常见：肝脏损伤（见

）。生殖系统和乳腺异常常见：痛经。偶见：闭经。罕见：男性不育、多囊卵巢。精神障碍常见：意识模糊状态、幻觉、攻击行为* 、情绪激动* 、注意力障碍* 。罕见：行为异常* 、精神运动亢进* 、学习障碍* 。*这些不良反应主要在儿科用药人群中发生。儿科人群丙戊酸盐在儿科人群中的安全性与成人相当，但一些不良反应较成人更为严重，或主要在儿科人群中观察到。婴幼儿尤其是 3 岁以下儿童有严重肝损害的风险。幼儿也有导致胰腺炎的特殊风险。这些风险随着年龄的增长而降低（见

）。在儿科人群中观察到包括，攻击行为、情绪激动、注意力障碍、行为异常、精神运动亢进和学习障碍等精神障碍。

对于癫痫治疗的患者妊娠期间，除非没有合适的其他治疗方案才可以使用本品，其他情况都应禁用；有生育能力的女性，除非满足避孕计划的条件才可以使用本品，其他情况都应禁用。对于双相情感障碍的患者妊娠期间禁用；有生育能力的女性，除非满足避孕计划的条件才可以使用本品，其他情况都应禁用。对于所有适应症，有以下情况的患者禁用急性肝炎；慢性肝炎；有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的；对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏；肝性卟啉症；合用甲氟喹、圣约翰草（St John's Wort）；已知患有由核基因编码的线粒体酶聚合酶γ突变引起的线粒体病（POLG，例如 Alpers-Huttenlocher 综合征）的患者和 2 岁以下疑似患有 POLG 相关疾病的儿童（见

）；已知患有尿素循环障碍疾病的患者（见

）；已知全身原发性肉毒碱缺乏且未纠正的低肉毒碱血症患者（见

低肉毒碱血症风险患者）。

特别提示开始抗癫痫药物治疗时，除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外，极少数病例还会出现癫痫发作频率增加或新的癫痫发作类型。这主要与合用其他抗癫痫药物或药代动力学的相互影响（见

），毒性反应（肝病或脑病，见

和

）或药物过量有关。由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成份的药品，以防止体内丙戊酸过量（如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等）。警告1. 避孕计划女童，女性青少年和有生育能力的女性医生必须告知患者子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度，并在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施（见警告的子章节避孕）。患者应被告知查看患者手册，患者可通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话 800（400）-820-8884 或扫描产品包装盒上的药品追溯码获取更多相关详细信息。避孕计划还涉及目前没有性行为的女性，除非处方医生认为有令人信服的理由表明没有妊娠的风险。附加措施药剂师或其他医疗保健专业人员在每次丙戊酸盐产品分发时一并发放患者卡，使患者能够获悉患者卡内容，或指导患者通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话 800（400）-820-8884 或扫描产品包装盒上的药品追溯码获取更多相关详细信息。建议患者在计划或疑似妊娠时不要停止丙戊酸盐药物治疗，并立即联系专科医生。女童医生告知女童父母/监护人，一旦使用丙戊酸盐的女童出现月经初潮时需要联系专科医生。医生告知出现月经初潮的女童父母/监护人，子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度；并建议患者通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话 800（400）-820-8884 或扫描产品包装盒上药品追溯码获取更多相关详细信息。对于出现月经初潮的患者，专科医生每年重新评估对丙戊酸盐治疗的需求，并考虑其他治疗方案。如果丙戊酸盐是唯一合适的治疗方法，则应讨论使用有效避孕措施和所有其他避孕计划的必要性。专科医生应尽一切努力使女童在成年之前转为其他治疗方案。妊娠试验在开始丙戊酸盐治疗前必须排除妊娠。为排除妊娠期间意外用药，对于妊娠试验（血浆妊娠试验）结果非阴性（试验结果需要医护人员确认）的有生育能力的女性，不得开始丙戊酸盐治疗。避孕接受丙戊酸盐治疗的有生育能力的女性必须在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施。必须向这些患者提供避孕相关综合信息，如果她们没有使用有效避孕措施，应该向她们提供避孕建议。应该使用至少一种有效避孕方法（最好选用不依赖于使用者的避孕方法，例如宫内节育器或植入物）或两种互补的避孕方法（包括屏障法）。当患者参与讨论选择避孕方法时，应评估每例患者的个体情况，以确保患者充分参与讨论并遵守所选择的避孕方法，即使患者已绝经，她也须遵循有效避孕的所有建议。专科医生进行年度治疗评估应至少每年评估一次丙戊酸盐是否是最适合患者的治疗方法。患者应获悉与使用丙戊酸盐相关的危害和必要的预防措施。专科医生应在开始治疗时和每次年度评估期间讨论年度风险确认表，并确保患者获悉其内容。女童，女性青少年和有生育能力的女性，应被告知子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度，并可通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话 800（400）-820-8884 或扫描产品包装盒上的追溯码获取更多相关详细信息。妊娠计划对于癫痫患者，如果女性计划妊娠，须由癫痫专科医生重新评估丙戊酸盐治疗并考虑其他治疗方案。应该尽一切努力在受精前和停止避孕前转为合适的其他治疗方案（见

）。如果无法转换，该女性应接受有关未出生胎儿的丙戊酸盐风险的进一步咨询，以支持她有关计划生育的知情决定。对于双相情感障碍适应症，如果女性计划妊娠，须咨询双相情感障碍专科医生。在受精前和停止避孕之前，应停止丙戊酸盐治疗。如需要，应考虑其他治疗方案。在妊娠情况下如果使用丙戊酸盐的女性妊娠，应立即将其转诊至专科医生处，以重新评估丙戊酸盐治疗，并考虑其他治疗方案。暴露于丙戊酸盐的妊娠患者及其伴侣应转诊至产前医学经验丰富的专科医生处，以便对妊娠暴露进行评估和咨询（见

）。教育资料为了协助医疗保健专业人员和患者避免妊娠期间暴露于丙戊酸盐，赛诺菲公司提供了教育材料，以加强警示，并提供有关有生育能力的女性使用丙戊酸盐的指南以及避孕计划的详细信息。建议向接受丙戊酸盐治疗的所有有生育能力的女性提供患者手册和患者卡。当首次使用丙戊酸盐治疗时，当专科医生对丙戊酸盐治疗进行年度评估时，以及当女性计划妊娠或已经妊娠时，应使用风险确认表。2. 有生育需求的男性用药一项回顾性观察性研究表明，在受孕前 3 个月，与接受拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗的男性相比，在受孕前 3 个月内接受丙戊酸盐治疗的男性所生的儿童发生神经发育障碍（NDD）的风险增加（见

丙戊酸盐男性暴露对所生儿童的风险）。作为预防措施，处方医生应告知男性患者该潜在风险，并与患者在使用丙戊酸盐期间和停药后 3 个月内有效避孕的必要性，包括女性伴侣的避孕措施。在受孕前至少 3 个月停用丙戊酸盐的男性所生儿童的风险尚不清楚。

- 治疗期间和停药后 3 个月内不得捐献精子；- 如果计划生育，应在停止避孕前咨询医生，以讨论替代治疗方案；- 如果男性患者在受孕前 3 个月内使用过丙戊酸盐，则男性患者和其女性伴侣应在发现妊娠时联系其医生进行咨询。还应告知男性患者需要由治疗癫痫或双相情感障碍有经验的专科医生定期（至少每年一次）审查治疗情况，并充分评估丙戊酸盐是否为最适合患者的治疗选择。在治疗期间，专科医生应确保男性患者已认识到使用丙戊酸盐的风险，并了解所需的注意事项（年度风险确认表）。教育资料赛诺菲公司提供了教育材料可供医疗专业人员和男性患者使用。应向所有使用丙戊酸盐的有生育能力的男性提供患者指南。3. 严重肝损害发生的条件有非常罕见严重的肝损害造成死亡的病例报道。经验表明，风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3 岁以下及那些有严重发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天性代谢障碍，包括线粒体病，如肉毒碱缺乏、尿素循环障碍、POLG 突变，或退行性疾病的患者。3 岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前 6 个月。先兆症状临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能，尤其上述有风险的患者：非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。癫痫患者症状复发。应告知患者（或患儿的家属），一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的实验室检查。检查应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前 6 个月内定期监测，尤其是高危患者（见“严重肝损害发生的条件”和

）。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其他生物学异常（纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高）时，需要停止本品治疗。作为预防，如果合并使用水杨酸盐，由于与本品具有相同的代谢途径，也应停止水杨酸盐治疗。4. 胰腺炎有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在幼儿中最高，但危险随着年龄增长而降低。严重的癫痫发作，神经系统损害或者抗癫痫治疗可能是导致重症胰腺炎的危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。5. 儿童3 岁以下的儿童推荐使用本品单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝损害或胰腺炎的风险。由于存在肝毒性风险，3 岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。6. 含雌激素药物丙戊酸盐不会降低激素类避孕药的疗效。但是，含雌激素类产品，包括雌激素类避孕药，可能会增加丙戊酸盐的清除率，这可能会导致丙戊酸盐血清浓度和疗效的潜在降低。当开始或停用含雌激素类药物时，医生应监测临床反应（癫痫控制），并考虑监测丙戊酸盐的血清浓度（见

）。7. 自杀意图及行为曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险轻度增加。这一作用机制尚不清楚。因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者（患者看护人）立即寻求医疗帮助。8. 碳青霉烯类药物和氨曲南不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物及氨曲南（见

）。9. 已知或疑似患有线粒体病的患者丙戊酸盐可能会触发或加重由线粒体 DNA 和核编码的 POLG 基因变异引起的线粒体病的临床体征。特别地，伴随着丙戊酸盐的治疗，急性肝功能衰竭和肝相关的死亡在患有由线粒体酶聚合酶γ基因变异引起的遗传性神经代谢综合征（POLG；例如 Alpers-Huttenlocher 综合征）的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似 POLG 相关疾病的症状的患者应被怀疑患有 POLG 相关疾病，包括但不限于不能解释的脑病，难治性癫痫（局灶，肌阵挛），癫痫持续状态的表现，发育迟缓，精神运动退化，感觉运动性轴索性神经病变，肌病小脑性共济失调，眼肌麻痹，或复杂性偏头痛伴有枕部先兆。POLG 变异测试应依据此种疾病现行的临床诊断评估操作标准进行（见

）。10. 尿素循环障碍和高氨血症风险因为丙戊酸盐有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环酶缺陷，在治疗前应做代谢方面的检查（见警告“低肉毒碱血症风险患者”和“严重肝损害”）。11. 低肉毒碱血症风险患者丙戊酸盐给药可能会引发低肉毒碱血症的发生或恶化，从而导致高氨血症（可能导致高氨血症脑病）。还观察到其他症状，如肝毒性、低酮低血糖、肌病（包括心肌病）、横纹肌溶解症、范科尼综合征，主要发生在有低肉毒碱血症或已有低肉毒碱血症危险因素的患者中。丙戊酸盐可降低肉毒碱血液和组织水平，从而损害线粒体代谢（包括线粒体尿素循环）。丙戊酸盐治疗时出现症状性低血氨症风险增加的患者包括代谢障碍患者，包括与肉毒碱相关的线粒体障碍（见“已知或疑似患有线粒体病的患者”和“尿素循环障碍和高氨血症风险”），10 岁以下的患者联合使用丙戊酸结合药物或其他抗癫痫药，肉毒碱营养摄入受损。应提醒患者立即报告任何高氨血症迹象，如共济失调、意识障碍、呕吐，以便进一步调查。当观察到低肉毒碱血症时，应考虑补充肉毒碱。只有当丙戊酸盐治疗的益处大于这些患者的风险，并且没有合适的治疗替代方案时，才应使用丙戊酸盐治疗已知全身原发性肉毒碱缺乏症和纠正低肉毒碱血症的患者。在这些患者中，应密切监测低肉毒碱血症的复发情况。应警示患有 II 型肉毒碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷的潜在患者，应注意由于服用丙戊酸盐而致横纹肌溶解的风险增高。这些患者应考虑补充肉毒碱。12. 惊厥加重与其他抗癫痫药物一样，一些患者可能出现可逆性的发作频率和严重程度的加剧（包括癫痫状态），或者随着丙戊酸的使用出现新类型的惊厥发作。一旦出现惊厥加重，应建议患者立即就医（见

）。13. 伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）/多器官超敏反应有报道称使用丙戊酸钠的患者发生伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）。DRESS 可能为致命性或危及生命的。DRESS 通常表现为发热、皮疹、淋巴结改变和/或面部肿胀，并累及其他器官系统，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或有时类似急性病毒感染性肌炎。常见嗜酸性粒细胞增多。如果出现这些症状和体征，应立即对患者进行评估，如果症状或体征不能确定为其他病因，丙戊酸钠应停止使用且不能恢复使用。14. 对 HIV 和 CMV 病毒复制的影响体外研究表明在一定试验条件下，丙戊酸钠可以刺激 HIV 和 CMV 病毒复制，临床结果未知。另外，这些体外研究的结果对于接受最大限度抑制抗逆转录病毒的患者是不确定的。但是在解释接受丙戊酸钠治疗的 HIV 感染者定期病毒载量监测结果时，或在临床随访 CMV 感染患者时，应考虑这些因素。注意事项1. 肝功能检测应在治疗前测定肝脏功能（见

），并在开始治疗的前 6 个月内定期监测，尤其对于高危患者（见

警告）。就如大多数抗癫痫药物，应注意肝脏酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和独立性的，无临床征兆。推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查（包括凝血酶原比率）；并考虑适时调整剂量，必要时复查。2. 血液检测在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血常规检查（血细胞计数，包括血小板计数、出血时间及凝集试验），并在治疗中进行监测（见

）。3. 尿液检测丙戊酸钠的酮代谢产物部分通过尿液排除，可能导致尿酮检测结果错误。4. 系统性红斑狼疮的患者尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的患者应权衡潜在的益处和风险。5. 体重增加应警示患者在接受丙戊酸盐治疗开始时可能出现体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生（见

）。6. 酒精不建议在使用丙戊酸盐治疗期间摄入酒精。7. 肾功能不全肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会有误导，剂量应根据临床监测进行调整。8. 对驾驶及操作机器能力的影响应警示患者可能出现嗜睡的风险，尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮䓬类药时（见

）。

丙戊酸钠在血液中以丙戊酸离子存在。丙戊酸发挥治疗作用的机制尚不清楚，其抗癫痫活性可能与升高脑内γ-氨基丁酸（GABA）的浓度有关。

进行了多项丙戊酸盐的药代动力学研究，结果显示：采用血药浓度作为指标的考察结果显示，口服药物的生物利用度接近 100%。大部分药物在血液中分布，并存在与细胞外液的快速交换过程。同时药物也可在脑脊液（CSF）和大脑总分布。CSF 中丙戊酸盐的浓度与血浆中游离药物浓度接近。成人患者中药物的半衰期为 15-17 小时。产生治疗作用的血清药物浓度低限通常为 40-50 mg/L，范围可放宽至 40-100 mg/L。如果确认有必要使血药浓度更高，必须在产生的疗效与可能产生的副反应之间进行权衡，尤其是那些与血药浓度相关的副反应。但是，如果血药浓度水平一直维持在 150 mg/L 之上，则需要减低剂量。连续服药 3-4 天后药物的血药浓度达到稳态。丙戊酸盐在体内通过葡萄糖醛酸化和β-氧化等转化后通过尿液排泄。丙戊酸盐可被透析出来，但血液透析仅影响游离药物的血药浓度（约占血药浓度的 10%）。丙戊酸盐对 CYP450 代谢系统所涉及的酶不产生诱导作用。与多数其他的抗癫痫药物相比，其不会使自身和其他药物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝药物。与丙戊酸盐的肠溶制剂相比较，相同剂量下服用本品后药物的体内药代动力学情况具有如下特点：没有吸收延迟相；吸收相延长；生物利用度相同；总血药浓度及游离血药浓度的峰值降低（Cmax约降低 25%，且在服药后 4-14 小时之间呈现相对稳定的平台期）；在 24 小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象，丙戊酸的血药浓度较稳定且持续 24 小时：一天两次口服相同剂量后，丙戊酸盐血药浓度的变化幅度降低一半。总血药浓度及游离血药浓度与给药剂量之间的线性关系更为良好。

根据已发表的文献，在 10 岁以下的儿童患者中，丙戊酸盐的全身清除率随年龄而变化。与成人相比，新生儿和 2 个月大的婴儿丙戊酸盐清除率降低。在 2-10 岁的儿童中，丙戊酸盐清除率比成人高 50%。10 岁以上的儿童和青少年的丙戊酸盐清除率与成人相似。

遗传毒性丙戊酸盐在 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验中未见致突变性，在大鼠原代培养肝细胞中未诱导 DNA 修复。但是，在体内试验中在不同的给药途径下产生不一致的结果。经口给药后，丙戊酸盐不引起大鼠骨髓染色体畸变和小鼠显性致死作用。腹腔注射给药后，丙戊酸盐可引起啮齿类动物 DNA 链断裂和染色体损伤升高。此外，文献报道与未给予丙戊酸盐的健康受试者相比，给予丙戊酸盐的癫痫患者的姐妹染色单体互换（SCE）发生率升高。然而，当对给予丙戊酸盐的癫痫患者与未给药的癫痫患者的 SCE 发生率进行比较时得到矛盾的结果。这些 DNA/染色体损伤结果的临床相关性尚不明确。生殖毒性在成年大鼠（丙戊酸钠）和犬（丙戊酸）经口给药的亚慢性/慢性毒性试验中，大鼠在 400 mg/kg/天剂量时，犬在 150 mg/kg/天及以上剂量时，出现睾丸萎缩/退化或精子发生异常以及睾丸重量降低，大鼠睾丸发现的相关 NOAEL（未见不良反应剂量）为 270 mg/kg/天，犬睾丸发现的 NOAEL 为 90 mg/kg/天。在幼龄大鼠中，丙戊酸钠腹腔注射或静脉注射给药，在 240 mg/kg/天（严重毒性剂量）下观察到睾丸重量降低，但未见睾丸组织病理学变化，在 90 mg/kg/天剂量下未见对睾丸重量的影响。大鼠生育力试验显示，雄性大鼠交配前 60 天和交配期间经口给予丙戊酸，最高剂量为 350 mg/kg/天，未见对雄性生育力的影响。丙戊酸盐在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用（多器官系统的畸形）。宫内暴露于丙戊酸钠导致大鼠和小鼠的听觉系统形态学和功能改变。据文献报道，宫内暴露于丙戊酸盐的小鼠和大鼠的第一代子代出现行为异常；小鼠第一代宫内急性暴露于致畸剂量的丙戊酸盐后，在第二代中也观察到了一些行为变化，第三代中的变化不太明显。这些发现的潜在机制和临床相关性尚不清楚。致癌性大鼠和小鼠两年致癌性试验中，掺食法经口给予丙戊酸约 80、160 mg/kg/天（以体表面积计低于人最大推荐剂量），观察到雄性大鼠皮下纤维肉瘤和雄性小鼠细支气管肺泡腺瘤发生率高于同期对照组，但与文献对照背景值大致相当。

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