丙酸氟替卡松吸入气雾剂

本品活性成份为丙酸氟替卡松化学名称：6,9 二氟-11-羟-16-甲基-3-氧代-17-(1-氧代丙氧基)-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羧酸(6α,11β,16α,17α)-S-(氟甲基)酯

分子式：C25H31F3O5S分子量：500.6本品使用氢氟烷 134a(HFA)作为抛射剂，不含氟利昂（氯氟烃，CFC）。

（1）每瓶 120 揿，每揿含丙酸氟替卡松 50 μg。（2）每瓶 60 揿/120 揿，每揿含丙酸氟替卡松 125 μg。

成人及 1 岁以上儿童（含 1 岁）哮喘的预防性治疗。

轻度哮喘：在每日规律治疗基础上，需间歇性给予支气管扩张剂药物缓解哮喘症状的病人。中度哮喘：正在接受预防治疗或单用支气管扩张剂治疗，但其哮喘仍是不稳定或继续恶化的病人。重度哮喘：重度慢性哮喘病人，以依赖皮质激素全身给药才能充分控制症状的病人。一旦开始使用吸入型丙酸氟替卡松，能显著减少或撤除许多病人对口服皮质激素的需求。

任何需要预防性药物治疗的儿童，包括目前预防性治疗不能控制症状的儿童。

本品只能经口腔吸入。对吸气和吸药同步进行有困难的病人可以借助储雾罐（参见

）。病人应注重本品用于预防性的治疗，即使无症状也应定期使用。用药后 4 至 7 天内显效。如果患者发现速效支气管扩张剂治疗的缓解作用开始减弱，或需要比平时吸入更多的剂量，则必须寻求医学帮助。成人及 16 岁以上儿童：每次 100 至 1000 μg，每日 2 次。通常为每次两揿，每日两次。应依病情的严重程度给予病人合适的初始剂量。治疗医生应了解丙酸氟替卡松控制疾病所需的剂量可低于其它一些吸入型皮质激素。

· 轻度哮喘：每次 100 至 250 μg，每日 2 次。· 中度哮喘：每次 250 至 500 μg，每日 2 次。· 重度哮喘：每次 500 至 1000 μg，每日 2 次。1 岁及以上儿童：每次 50 至 100 μg，每日 2 次，建议 8 岁以下儿童借助储雾罐给药。起始剂量应根据病情的严重程度而定。在 1 至 4 岁儿童中的临床试验显示，通过带面罩的储雾罐给予 100 μg 每天两次的剂量可达到对哮喘症状的最佳控制。给药剂量超过 1000 μg（500 μg 每日 2 次）时，应借助储雾罐以减少对口腔和咽喉的副作用。特殊病人：对老年病人、肝或肾功能损害的病人无需调整剂量。当哮喘症状被控制后，应将剂量逐渐减至可有效控制哮喘的最低剂量。

气雾剂经口腔吸入到达肺部。

在首次使用前或每当气雾剂已经一星期或更长时间未被使用时，可轻按盖两侧以去掉咬嘴的盖，摇匀容器，并向空中试喷两揿以确保其操作。一. 轻轻按住盖两侧移开咬嘴的盖二. 仔细检查吸入器内外及咬嘴处是否有松散异物。三. 充分振摇吸入器确保去除所有的松散异物并使药液混合均匀四. 将吸入器朝上以拇指持底部（咬嘴下方），拇指和食指握住吸入器。五. 轻轻地呼气直到不再有空气可以从肺内呼出然后将咬嘴放进口内置于牙齿间，并合上嘴唇含着咬嘴但不要用牙齿咬住咬嘴。六. 在开始通过口部深深地、缓慢地吸气后，马上按下药罐将本品释出，并继续吸气。七. 屏息十秒或在没有不适的感觉下尽量屏息久些，在屏住呼吸的同时将吸入器从口中移走，手指松开吸入器的顶部，并且尽可能久的屏住呼吸。然后才缓慢的呼气。八. 若需要多吸一剂，应将吸入器朝上等待至少半分钟再重做第三至七的步骤。九. 然后用水漱口。十. 用后，用力将盖套回咬嘴并扣紧。

儿童在使用本品时可能需要协助。幼儿的看护者应学会使用吸入气雾剂，提醒其在幼儿呼气后马上按下吸入气雾剂，以释出药物。年纪稍大的儿童及手力不足的病人可用双手拿着吸入气雾剂，采用两个食指在上，两个拇指在咬嘴下的姿势。建议 8 岁以下儿童借助储雾罐给药，详见

。

不应匆忙地进行第五、六、七步骤，最重要的是在开始吸气后马上按下吸入气雾剂。在最初数次使用时，请在镜前练习整个使用步骤。若有喷雾从吸入气雾剂上端或从口旁漏出，即表示技巧有错误。倘若出现这种情况，必需从第二步骤开始重新作整个过程。

建议至少一周清洗一次吸入器。1. 取下咬嘴的盖；2. 不要将药罐从塑料外壳中拨出；3. 用干布或纸巾擦拭咬嘴的内外部；4. 然后把咬嘴的盖放回原位。不要将药罐置于水中。

详见

、

及

。

不良事件根据不同的发生系统器官和发生率分别列出。发生率定义为：非常常 见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 且<1/10），不常见（ ≥ 1/1000 且<1/100），罕见 （ ≥ 1/10000 且<1/1000），非常罕见（<1/10000）包括个案报道。非常常见、常见、 不常见者通常由临床试验数据得到。罕见和非常罕见不良事件通常由自发性数据得到。1）：有些病人会产生口腔以及咽喉的念珠菌病（鹅口疮）。用药后，以清水漱口可能对病人有所帮助。有症状的念珠菌病可局部用抗真菌药物治疗，同时可以继续使用本品。2）：用药后即用清水漱口会有益处。

禁用于对制剂中任何成分有过敏反应的病人。

哮喘的控制应按照阶梯治疗原则进行，病人的情况应通过临床和肺功能试验进行监测。如需增加速效吸入型β2-激动剂以减轻症状，则表明对哮喘控制的恶化。在这种情况下，应重新评估病人的治疗方案，并应考虑增加抗炎治疗（例如，吸入更高剂量的或口服一个疗程的皮质激素）。在对哮喘控制中，哮喘的突发性和进行性恶化是致命的，应考虑增加糖皮质激素的剂量。若病人病情危险，则应考虑监测每日晨起峰流速。无效或哮喘严重恶化时应增加吸入丙酸氟替卡松的剂量。如需要，应给予全身用糖皮质激素治疗和/或抗生素治疗（如有感染）。本品主要用于哮喘长期的常规治疗而不适用于缓解急性哮喘症状，病人此时应该选用快速短效的吸入型支气管扩张剂。建议病人备有上述急救药。如果患者发现短效支气管扩张剂治疗的缓解作用开始减弱，或他们需要比平时吸入更多的剂量，则必须寻求医学帮助。不可突然中断本品的治疗。非常罕见血糖水平增高（参见

）的报道。对有糖尿病史的病人，应考虑其可能性。与其它吸入型糖皮质激素一样，应特别慎用于那些活动期或静止期肺结核的病人。应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用。除非病人对药物的预期收益超过可能产生全身糖皮质激素不良反应。应经常检查患者使用气雾剂装置的技术，确认给药与吸药同时进行以保证药物可最大程度到达肺部。与其它吸入治疗一样，用药后可能会发生矛盾性支气管痉挛并立即伴随喘鸣增加。应立即用速效吸入型支气管扩张剂治疗，并立即停止使用本品，评估病人，如果必要，制订其它替代治疗方案。

大部分患者会从储雾罐装置与定量吸入器配合使用中获益，特别是那些吸入器使用技术较差，吸气和吸药同步有困难的患者。储雾罐的使用将减少药物在口腔中和口咽后部的存留，因此减少局部副作用（如“鹅口疮”和声嘶）的发生率。储雾罐空间的改变可能会导致送达肺部的药物量的改变。尚不清楚这些改变的临床意义。因此，在配合使用储雾罐与定量吸入器时，应注意监测患者哮喘控制作用是否出现下降的情况。如果使用了储雾罐，应指导患者将吸入器推入储雾罐，然后缓慢深吸气。在舒适的情况下尽可能长的屏住呼吸，然后缓慢呼出。这一步骤应在向储雾罐推入每揿药物时重复进行。应将推药和吸入之间的延迟降至最低。储雾罐内壁上的静电将引起药物递送量的变化。应指导患者采用温水和洗涤剂对储雾罐前进行清洗并在空气中干燥，而不能冲洗或用布擦干。这一工作应在首次使用储雾罐前进行，之后至少每月进行一次。可能的全身作用，包括肾上腺功能，骨密度及生长：吸入型糖皮质激素均有可能引起全身作用，特别是当大剂量长期使用时（参见

）。但其发生率较口服糖皮质激素要少得多。可能的全身作用包括库欣综合征（Cushing’s Syndrome），库欣样特征（Cushingoidfeatures），肾上腺抑制，儿童和青少年的生长发育迟缓，骨密度减少，白内障、青光眼和中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）。因此，将剂量减少至可有效控制哮喘的最低剂量是非常重要的（参见

）。建议定期监测长期接受吸入型糖皮质激素治疗的儿童的身高。如果发现生长减慢，应考虑是否可以减少吸入型糖皮质激素至有效控制哮喘的最低剂量，并应考虑请儿童呼吸病专家来进行评估。长期大剂量接受吸入型糖皮质激素，特别是高于推荐剂量，会引起有临床意义的肾上腺抑制。另外，在紧急情况下或择期手术当中，应考虑附加给予全身糖皮质激素治疗。

应监测接受皮质类固醇治疗（包括丙酸氟替卡松）中的儿童的生长发育。应权衡长期用药导致的对生长发育的潜在影响与所获得的临床益处。儿童以推荐剂量吸入丙酸氟替卡松，肾上腺功能和储备通常保持在正常范围内。尽管如此，既往或间歇口服类固醇可能产生的全身作用不会减少。但是，吸入丙酸氟替卡松的益处在于可将口服类固醇的需要量减至最小。

对于原来接受过其它高剂量吸入糖皮质激素和/或间歇使用口服糖皮质激素治疗的内外科急症病人，在改为吸入型丙酸氟替卡松治疗时，肾上腺储备损害的危险在一段时间内仍会存在。发生不良反应的可能性将会持续相当一段时间。这类病人在选择方案前应接受特别的检查以确认肾上腺损害的程度。在急症和可能会引起应激的择期治疗期间，应考虑肾上腺损害的可能性，并选择合适的糖皮质激素治疗。

对于口服激素依赖的病人，当改用本品及其后续治疗时，应给予特别关照，并对肾上腺皮质功能进行定期监测。因为长期全身激素治疗导致的肾上腺功能损害的恢复可能需要相当长一段时间。长期或大剂量使用全身激素治疗的病人，肾上腺功能可能会发生抑制，对于此类病人，应定期监测其肾上腺皮质功能并谨慎地减少全身激素的剂量。约一周后，可以开始逐渐撤除全身激素的作用。减幅应适当根据全身激素的维持剂量水平，以不低于一周的间隔进行。使用强的松龙（或等效的药物）每天维持剂量为 10 mg 或以下的病人，其减少的剂量不应多于每天 1 mg，亦不可少于一周的间隔。使用强的松龙维持剂量为每日 10 mg 以上的病人，可以谨慎地以一周的间隔，较大的幅度递减剂量。在撤除全身激素的过程中，一些病人尽管可以维持其呼吸功能甚至其肺功能得到了改善，但仍会感觉不好。应鼓励他们坚持使用吸入型丙酸氟替卡松，并继续撤除全身糖皮质激素的治疗，除非出现肾上腺功能不全的客观体征。已撤除服用激素的病人，若肾上腺皮质功能损害仍然未康复，应随身携带激素警告卡表明病人处于应激状态，例如哮喘恶化、肺部感染、主要的并发疾病、手术或外伤等情况下，需补充全身用激素。由全身性糖皮质激素治疗改为吸入治疗有时会暴露出过敏疾患，如过敏性鼻炎或曾用全身给药控制的湿疹。应用抗组胺药和/或局部制剂，包括局部皮质激素对症治疗。罕见事例表明，吸入治疗可引起潜在的嗜酸性疾病（例如 Churg-Strauss 综合征）的发病。这多与口服糖皮质激素治疗的减少或撤除有关。直接的因果关系尚未建立。丙酸氟替卡松对驾驶和操作机械无影响。运动员慎用。

丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟化糖皮质激素。体外研究显示，丙酸氟替卡松对人糖皮质激素受体的亲和力是地塞米松的 18 倍，几乎是倍氯米松-17-丙酸酯（BMP），即倍氯米松双丙酸酯的活性代谢产物的 2 倍，是布地奈德的 3 倍以上。这些结果的临床意义未知。炎症是哮喘发病机制中的重要成分。糖皮质激素已经显示对参与炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和介质（例如组胺、类十二烷酸、白三烯、细胞因子）产生广泛的作用。糖皮质激素的这些抗炎作用促进了其在哮喘中的疗效。虽然糖皮质激素能够有效地治疗哮喘，但是糖皮质激素不能迅速影响哮喘的症状。个体患者出现症状缓解的时间和程度存在差异。在开始治疗之后 1 至 2 周或者更长时间内可能不能达到最大疗效。当终止糖皮质激素治疗时，哮喘可以在数天或者更长时间内维持稳定。

在动物和人体试验中，抛射剂 HFA 通过呼吸迅速清除，未见在人体中有明显的代谢或蓄积。因血浆浓度达峰时间（tmax）和平均滞留时间均极短暂，所以 HFA 在血浆中停留时间短而没有蓄积。

在对健康志愿者进行的为期 14 天，吸入剂量为每日 2000 μg（每次 1000 μg，每日两次）的试验中，给药 30-60 min 后的药物血浆浓度约为 0.3 ng/mL。基于 AUC（0-∞），通过对吸入给药或静脉给药后的药动力学试验数据进行同一个试验或不同试验之间的比较，对现有的每一种吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了估算。在健康成人受试者中，丙酸氟替卡松准纳器 （Accuhaler/ Discus），碟式吸入器（Diskhaler）和 Evohaler 吸入器的绝对生物利用度分别为 7.8%，9.0% 和 10.9%。观察到哮喘患者或 COPD 患者吸入丙酸氟替卡松后，其全身暴露程度更低。由于被吞咽的吸入剂量经消化道后所产生的生物利用度几乎为零，所以药物全身的吸收可由药物到达肺部的量来决定。丙酸氟替卡松与其它吸入糖皮质激素在哮喘治疗的药代动力学和药效学方面具有许多相似的特性。但与其它同类皮质激素相比，由于其不完全的胃肠道吸收和显著的首过效应，吸入后的丙酸氟替卡松经吞咽进入系统循环的几乎为零。健康志愿者口服 16 mg 单剂量药物，产生的血药浓度小于 0.5 ng/mL。

丙酸氟替卡松从体内循环中被快速排除，主要通过细胞色素酶 P450CYP3A4 被代谢为非活性羧酸代谢物。由于 CYP3A4 抑制剂可潜在地增加丙酸氟替卡松的全身暴露量，因此联合使用时应特别关注。

静脉注射给药时，丙酸氟替卡松的药动力学与给药剂量成正比。丙酸氟替卡松在身体内广泛分布，稳态分布容积接近 300L。丙酸氟替卡松的血浆峰浓度在 3-4 小时内减少近 98%，且在终末半衰期（约 8 小时）时血浆浓度很低。

对人类志愿者口服放射性标记和未标记的丙酸氟替卡松的研究表明，根据所给剂量，大部分（87-100%）自粪便排泄，其中多达 75% 为原形药物。1-5% 的剂量以代谢物形式经尿液排泄。丙酸氟替卡松的清除率高达 1.1L/min，提示广泛的肝清除。健康志愿者单剂静脉注射 2 mg 药物，显示丙酸氟替卡松的清除率与肝血流（900 mL/min）速度接近，而肾清除率（0.11 mL/min）不到 1%。这些结果表明肝清除几乎是完全的。

成人及 4 岁以上儿童丙酸氟替卡松吸入气雾剂和丙酸氟替卡松吸入粉雾剂在 6000 多例患有轻度、中、重度哮喘的患者中开展了一项临床试验，用于评价吸入丙酸氟替卡松（FP）的有效性和安全性。研究持续时间从几周至 12 个月不等，包括了儿童（ ≥ 4 岁）成人和老年患者。大多数研究采用了双盲设计；其中一部分采用安慰剂对照，另一部分采用倍氯米松双丙酸酯和布地奈德作为对照。结果显示，丙酸氟替卡松对于不同疾病程度的各年龄段的患者都是一种有效且耐受良好的吸入性糖皮质激素。治疗的起效时间在给药的 4 至 7 天内。对于肺功能的最大改善最早在治疗后 3 个月出现，并可以在长达 12 个月的治疗期内保持良好的药效。在一些研究中，丙酸氟替卡松的给药剂量为倍氯米松双丙酸酯和布地奈德的一半，丙酸氟替卡松吸入剂在轻度或中度至重度哮喘患者中至少达到了和对照组相同的药效。丙酸氟替卡松 1 mg 每天两次给药在小部分成年患者中也表现出了口服糖皮质激素节约效应。在 6 个月内，泼尼松龙平均用量从 11.9 mg 明显降至 6 mg，同时肺功能持续改善。丙酸氟替卡松吸入气雾剂和丙酸氟替卡松吸入粉雾剂临床等效在所有拟定的治疗范围以及最长达 12 个月的研究中，儿童和成人中的皮质醇几何平均浓度均维持在正常范围内。个体患者数据表明，皮质醇血清浓度出现有临床意义的降低的发生率非常低。丙酸氟替卡松 15 mg/天与丙酸倍氯米松 1.5 mg/天比较的 12 个月数据表明，皮质醇血浆浓度在任何时间点均无差异。在超过 12 个月丙酸氟替卡松 2 mg/天的治疗中，血清皮质醇浓度降至正常值下限以下的患者数量净增 7%；但这可能部分是由于过去或同时接受了口服糖皮质激素治疗的结果。此外，还采用丙酸氟替卡松（不含氯氟烃）吸入器进行了 5 项临床研究，其中有 885 例成人在 4 周至 12 个月的治疗期内接受 100 μg bd（每日两次）、250 μg bd、500 μg bd 和 1000 μg bd 剂量的治疗。另外还在儿童中进行了一项研究，其中有 158 例儿童通过无氯氟烃吸入器接受了 4 周 100 μg bd 丙酸氟替卡松治疗。这些研究确立了无氯氟烃制剂的临床有效性和安全性，以及它们与先前含氯氟烃制剂的等效性。1-4 岁儿童丙酸氟替卡松吸入气雾剂共 462 例 1 至 4 岁有哮喘症状的儿童入组了 2 项关键安全性和有效性研究，其中 310 例接受了 12 周的吸入性丙酸氟替卡松（FP）治疗。两项研究均使用了含氯氟烃制剂，并采用了双盲、平行分组和安慰剂对照设计。通过带 BabyhalerTM储雾罐和面罩的定量吸入器给药。对接受了至少一天治疗的患者进行了评价。在一项研究中（n = 233），丙酸氟替卡松 100 μg bd 的治疗（n = 76）较安慰剂治疗（n = 80）在主要效力变量无咳嗽天数百分比（中位差异 13.2%，[95%CI：3.3%，21.4%]）和无喘息天数百分比（中位差异 6.0%，[95%CI：1.3%，13.3%]）方面表现更好，且具有统计学意义。丙酸氟替卡松 50 μg bd 的治疗（n = 77）较安慰剂治疗在以下方面存在边界显著性：无咳嗽天数百分比（中位差异 8.3%，[95%：-0.6%，17.5%]）和无喘息天数百分比（中位差异 5.5%，[95%CI：0.0%，11.7%]）。在另一项研究中（n = 211），12 周治疗中丙酸氟替卡松 100 μg bd、丙酸氟替卡松 250 μg bd 和安慰剂治疗组之间在无咳嗽天数和无喘息天数百分比方面无显著差异。对两项试验中丙酸氟替卡松 100 μg bd 治疗组数据的亚组分析发现，慢性持续性症状患者较安慰剂获得了显著获益，但发作性症状患者的获益不明显。在慢性持续性症状患者中，无咳嗽天数方面较安慰剂的中位差异为 15.0%[95%CI：4.1%，25.7%]，无喘息天数方面的差异为 8.6%[95%CI：2.4%，17.3%]。在 1-4 岁儿童中未进行无氯氟烃制剂的研究。然而，因为已在年长儿童中证实了制剂之间的等效性，因此在年幼年龄组中预期不存在制剂之间的显著差异。

遗传毒性丙酸氟替卡松在体外原核细胞或真核细胞中未引起基因突变，在体外培养的人外周淋巴细胞中以及小鼠体内微核试验中未观察到显著的染色体断裂作用。生殖毒性在雄性和雌性大鼠中，在高达 50ug/kg（按照 mg/m2计算，大约是成人每日最大推荐吸入剂量 MRHDID 的 0.2 倍）的皮下给药剂量下未观察到生殖功能损害。在 50 μg/kg 的皮下给药剂量，前列腺的重量显著降低。在分别接受大约 0.1 倍和 0.5 倍成人人体 MRHDID（按照μg/m2计算，母体皮下剂量分别为 45 μg/kg/天和 100 μg/kg/天）的丙酸氟替卡松给药小鼠和大鼠中显示，强效糖皮质激素化合物具有胎儿毒性特征，包括胚胎发育迟缓、脐疝、腭裂和颅骨骨化延迟。在接受高达 0.3 倍 MRHDID 的剂量（按照μg/m2计算，母体吸入的剂量高达 68.7 μg/kg/天）给药的大鼠中未观察到致畸作用。但以 25.7 μg/kg/天和更大剂量对大鼠母体给药，出现胎仔体重减轻和生长发育迟缓。兔给予丙酸氟替卡松剂量为成人 MRHDID（按照μg/m2计算，母体皮下给药的剂量高达 4 μg/kg/天）的大约 0.04 倍时可观察到胎儿体重减轻和腭裂。在小鼠和大鼠皮下给药、兔经口给药之后，丙酸氟替卡松可通过胎盘。在妊娠期间接受糖皮质激素治疗的母亲所分娩的婴儿可能会发生肾上腺功能减退。丙酸氟替卡松是否分泌至人乳汁中目前未知。但在人乳汁中已检测到其他糖皮质激素。在以成人 MRHDID 大约 0.05 倍的剂量（按照 mg/m2计算）接受氚标记的丙酸氟替卡松皮下给药的哺乳大鼠中，乳汁中可检测到放射性。由于没有哺乳母亲使用本品的数据，因此对于哺乳母亲应谨慎。目前没有本品用于妊娠女性的足够的、良好对照的试验。糖皮质激素在试验动物体内已显示以相对较低的剂量水平给药时具有致畸作用。由于动物生殖研究不总能预测人体反应，因此仅当潜在获益超过对胎儿的潜在风险时才能在妊娠期间使用本品。致癌性小鼠以高达 1000 μg/kg（按照 mg/m2计算，大约分别是成人和 4 岁至 11 岁儿童的 MRHDID 的 2 倍和 10 倍）的经口给药氟替卡松 78 周，大鼠中以高达 57 μg/kg（按照 mg/m2计算，大约分别是成人和 4 岁至 11 岁儿童的 MRHDID 的 0.2 和 1 倍）的吸入剂量 104 周，均未显示具有潜在致肿瘤作用。

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

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