乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂

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乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂商品名称：欧乐欣/ANORO英文名称：Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Powder forInhalation汉语拼音：Wumeixiu’an Weilanteluo Xirufenwuji

本品为复方制剂，其活性成份为乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。活性成份：乌美溴铵化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷

分子式：C29H34NO2·Br

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分子量：508.5

活性成份：三苯乙酸维兰特罗化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚

分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2分子量：774.8辅料：乳糖（C12H22O11·H2O）、硬脂酸镁。

本品为多剂量粉吸入剂，乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内，置药粉吸入器（易纳器ELLIPTA）中，泡嚢中的内容物为白色粉末。

本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺病（ COPD）的长期维持治疗，一日一次用于缓解 COPD患者的症状。

乌美溴铵（以乌美铵计）62.5μg与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg。

OHNHOHOOClClOHPh3CCO2H3

用法本品仅用于经口吸入。用量成人推荐剂量是每次吸入本品 62.5μg/25μg，每日一次。本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品 62.5μg/25μg，每日一次。特殊群体儿童及青少年本品不适用于儿童及青少年。老年患者年龄超过 65岁的患者无需调整剂量（参见

）。肾功能不全患者肾功能不全患者无需调整剂量（参见

）。肝功能不全患者轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对本品用药进行研究，应慎用（参见

）。

安全性概要最常报告的乌美溴铵/维兰特罗的不良反应是鼻咽炎（9%）。不良反应列表汇总临床试验数据本品的安全性概况是基于其临床开发项目，来自包括 6855 名 COPD 患者的乌美溴铵/维兰特罗和单个活性成分临床研究项目的安全性数据。该项目包括在为期 24周或更长时间III 期临床研究中接受每日一次乌美溴铵/维兰特罗的 2354 名患者，其中 1296 名在为期 24周研究中接受了治疗剂量 62.5μg/25μg，832 名患者在为期 24 周研究中接受了较高剂量125μg/25μg，226名患者在为期 12个月研究中接受了 125μg/25μg治疗。下表确认的不良反应频率来自对 5 项 24周研究和 1 项 12 个月安全性研究进行汇总后观察到的粗发生率。4

不良反应频率的定义如下：非常常见（ ≥1/10）；常见（ ≥1/100～＜1/10），不常见（≥1/1000~＜1/100），罕见（ ≥1/10000～＜1/1000）；非常罕见（＜ 1/10000）以及未知（从已有数据无法评估）。系统器官分类 不良反应 频率感染和侵染 尿道感染鼻窦炎鼻咽炎咽炎上呼吸道感染常见常见常见常见常见免疫系统疾病 过敏反应，包括：皮疹速发过敏反应、血管性水肿、荨麻疹

不常见罕见神经系统 头痛震颤味觉障碍常见不常见不常见眼部疾病 视力模糊青光眼眼内压升高罕见罕见罕见心血管系统 心房颤动室上性心动过速心室自主节律心动过速室上性期外收缩心悸不常见不常见不常见不常见不常见不常见呼吸系统、胸廓和纵隔咳嗽口咽疼痛矛盾性支气管痉挛常见常见罕见胃肠道 便秘口干常见常见皮肤和皮下组织 皮疹 不常见5

系统器官分类 不良反应 频率肾和泌尿系统疾病 尿潴留排尿困难膀胱出口梗阻罕见罕见罕见

非出口国的其他国家说明书中列出的临床试验中其他不良反应包括：下呼吸道感染、颈痛、肢体疼痛、背痛、胸痛、腹泻、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、呕吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不适、乏力、室性期外收缩、心肌梗死、瘙痒和结膜炎；关节痛、恶心、眩晕、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。

上市后安全性信息MedDRA系统器官分类不良反应 频率

皮疹速发过敏反应，血管性水肿，荨麻疹

不常见罕见精神疾病 焦虑 不常见神经系统疾病 震颤味觉障碍不常见不常见眼部疾病 视力模糊青光眼眼内压升高罕见罕见罕见心脏疾病 心悸 不常见呼吸、胸廓和纵隔疾病 矛盾性支气管痉挛发声困难罕见罕见骨骼肌和结缔组织 肌肉痉挛 不常见肾脏和泌尿疾病 尿潴留排尿困难罕见罕见

对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。严重乳蛋白过敏的患者禁用。6

哮喘尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和疗效。本品禁用于治疗哮喘。疾病恶化和急性发作在 COPD 急速恶化或出现可能危及生命的发作期间不得启用本品。尚未在 COPD 急速恶化的受试者中研究本品，此类患者不适于使用本品。本品禁用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的补救治疗。本品尚无用于缓解急性症状的相关研究，且该情况下不得使用额外的剂量。如出现急性症状，应给予吸入性短效 β2-激动剂进行治疗。曾定期（如一日四次）口服或吸入短效 β2-激动剂的患者在开始接受本品治疗时，应停用这些药物，仅在需要缓解急性呼吸道症状时方可使用。当开处本品时，医疗保健提供者应同时向患者开处一种吸入性短效 β2-激动剂并指导其用药。如果患者使用吸入性短效β2-激动剂的次数增加可能意味着疾病恶化，需及时进行医药治疗。COPD 可在数小时内急速恶化，或在数日内甚至更长时间内缓慢恶化。如果本品无法继续控制支气管狭窄症状；患者的吸入性短效 β2-激动剂失效；或患者使用短效 β2-激动剂的次数多于以往，这均可能意味着疾病恶化。此时应立即重新评估患者并开始 COPD 治疗。此情况下不适宜将本品的日剂量增至推荐剂量以上。过量使用本品及与其它长效 β2-激动剂合用本品的用药频率和剂量不得超过推荐值，本品不得与其它含 LABA 的药物（可能导致药物过量）合用。曾有关于过度使用吸入性拟交感神经药物所致的临床显著的心血管影响和死亡的报告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一种含 LABA 的药物（如沙美特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗）。与强效细胞色素 P450 3A4抑制剂的相互作用本品与长期使用的酮康唑和其它已知的强效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑）合用时需谨慎，因为可能会增加心血管不良反应（参见

）。矛盾性支气管痉挛与其它吸入性药物相同，本品能够引起矛盾性支气管痉挛，从而危及生命。如果在吸入本品后出现矛盾性支气管痉挛，应立即使用吸入性短效支气管扩张剂治疗；立即停用本品并采取其它疗法。7

过敏反应在吸入本品后可能会发生过敏反应，如速发过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果出现上述症状，应停用本品。重度牛奶蛋白过敏患者在吸入其它含乳糖的粉剂后曾报告了过敏反应；因此，重度牛奶蛋白过敏者禁用本品。心血管影响与其它 β2-激动剂一样，维兰特罗可引起部分患者出现临床显著的心血管影响，测量表现为脉率、舒张压和收缩压增加，或症状加重。如果出现此类影响，应停用本品。此外，曾有关于 β-激动剂引起心电图变化（如 T 波扁平、QTc 间期延长、ST 段下移）的报告，但尚不清楚这些影响的临床意义。故心血管疾病（尤其是有冠状动脉功能不全、心律失常和高血压）的患者应慎用本品。合并疾病本品有拟交感胺类药物样作用，故有惊厥性疾病、甲状腺功能亢进以及对拟交感胺类药物反应敏感的患者应慎用本品。曾在静脉注射相关 β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇后报告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。闭角型青光眼恶化闭角型青光眼患者应慎用本品。医师和患者均应警惕急性闭角型青光眼的体征和症状（如眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致红眼病相关的视物光晕或有色影像、角膜水肿）。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。尿潴留恶化尿潴留患者应慎用本品。医师和患者均应警惕尿潴留的体征和症状（如排尿困难、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。血钾过少和高血糖症β-肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流引起部分患者出现显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的减少通常为一过性的，无需给予补充剂。β-激动剂可能会使某些患者出现一过性的高血糖症。在 4项为期 6 个月的临床试验中对本品进行了评估，未发现本品对 COPD 受试者血糖或血钾的治疗作用。对驾驶和机械操作能力的影响乌美溴铵/维兰特罗对驾驶或机械操作能力没有影响或其影响可以忽略。

孕妇8

尚无孕妇使用乌美溴铵 /维兰特罗的数据。动物研究表明，给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性（参见

）。妊娠期内不宜使用乌美溴铵 /维兰特罗，除非药物对母亲的预期 获益超过对胎儿的潜在危险。哺乳未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以检测到其他 β2肾上腺素受体激动剂。不能排除其对新生儿/婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时，必须考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。生育力尚无乌美溴铵/维兰特罗对人生育力影响的数据。动物研究表明，乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。

儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。

参见

β肾上腺素受体阻滞剂含有 β 肾上腺素受体阻滞剂的药品可能减弱或拮抗 β2 肾上腺素受体激动剂（如维兰特罗）的作用。应避免同时使用非选择性或选择性 β 肾上腺素受体阻滞剂，除非有强有力的合并用药理由。基于代谢和转运体的相互作用维兰特罗是细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的底物。合并使用强效 CYP3A4 抑制剂（如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素）也许会抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露量。健康受试者合用酮康唑（400 mg）可使维兰特罗的平均 AUC(0-t)和 Cmax分别增加 65%和 22%。维兰特罗暴露量的增加与 β-肾上腺素受体激动剂相关的对心率、血钾或 QT间期（用 Fridericia法校正）的全身作用增加无关。乌美溴铵/维兰特罗与酮康唑或其他已知的强效 CYP3A4 抑制剂合用时应谨慎，因为有可能增加维兰特罗的全身暴露量，使得发生不良反应的可能性增加。维拉帕米（一种中效 CYP3A4 抑制剂）对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。乌美溴铵是细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）的底物。在缺乏 CYP2D6 的健康受试者（弱代谢者）中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在 4 倍剂量水平，未见其对乌美溴铵 AUC9

或 Cmax 的影响。在 8 倍剂量水平，观察到乌美溴铵 AUC 大约增加 1.3 倍，对乌美溴铵Cmax 没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与 CYP2D6 抑制剂合用或在遗传上缺乏 CYP2D6 活性（弱新陈代谢者）的患者中给予乌美溴铵/维兰特罗时，无预期的临床相关的药物相互作用。乌美溴铵和维兰特罗均是 P-糖蛋白转运体（P-gp）的底物。在健康受试者中评估了中效 P-gp 抑制剂维拉帕米（240 mg，每日一次）对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观察到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗 Cmax 的影响。观察到乌美溴铵 AUC 增加大约 1.4倍，对维兰特罗 AUC没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与 P-gp 抑制剂合用时，无预期的临床相关的药物相互作用。其他抗毒蕈碱或拟交感药尚未研究并且不推荐乌美溴铵/维兰特罗与其他长效毒蕈碱拮抗剂、长效 β2 肾上腺素激动剂或含有其中一种制剂合用，因为可能增加已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或 β2 肾上腺素受体激动剂的不良反应（参见

和

）。低钾血症与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂合用治疗低钾血症可能增强 β2 肾上腺素受体激动剂的可能的低血钾作用，因此应慎用（参见

）。COPD的其他治疗药物尽管尚未进行正式的体内药物相互作用研究，但乌美溴铵/维兰特罗已与其他 COPD 药物（包括短效拟交感支气管扩张剂）和吸入性糖皮质激素合用，没有药物相互作用的临床证据。

乌美溴铵/维兰特罗过量可能产生单一 成分作用引起的症状和体征，与已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂的不良反应（如，口干、视觉调节障碍和心动过速）或者其他 β2 肾上腺素受体激动剂过量的不良反应（如，心律不齐、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖和低钾血症）相符。如果发生药物过量，必要时应对患者进行支持性治疗和适当的监护。

在对患有临床确诊 COPD 的成年患者进行的 8 项 III 期临床研究中，对每天给药一次乌美溴铵 /维兰特罗的安全性和有效性进行了评价；其中包括 5 项 6 个月的有效性研究（DB2113361、DB2113373、DB2113360、DB2113374 和 ZEP117115）、2 项 12 周的运动耐受研究（DB2114417 和 DB2114418）和 1 项 12 个月治疗期间给予乌美溴铵/维兰特罗的安10

全性的研究（DB2113359）。研究评价了经口吸入乌美溴铵 /维兰特罗 62.5μg/25μg 和/或125μg /25μg，均为一天一次。乌美溴铵/维兰特罗 62.5μg/25μg的疗效结果报告如下。安慰剂对照研究在一项 6 个月的研究中（ DB2113373），与安慰剂相比，乌美溴铵 /维兰特罗62.5μg/25μg剂量可以使肺功能得到显著的具有统计学意义改善（定义为 24周时 FEV1谷值较基线的变化差值），见表 1。与安慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗治疗第一天起就表现出明显的支气管扩张作用，并且一直在 24周的治疗期内维持。表 1. 治疗 24周时的主要疗效终点（研究 DB2113373）

FEV1谷值(L)与安慰剂的差异基线（SD）较基线的变化（SE）治疗差异（95% CI） p-值研究 DB2113373乌美溴铵/维兰特罗62.5μg /25μg OD(N= 413)1.28(0.56)0.17(0.01)0.17(0.13,0.21)<0.001安慰剂(n=280)1.20(0.47)0.00(0.02) -缩写词：CI=置信区间；FEV1=1秒内用力呼气量； L=升；µg =微克；n =接受治疗的患者数；OD =每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。乌美溴铵/维兰特罗与安慰剂相比，治疗 24周时给药后 0-6小时加权平均 FEV1比基线值改善，具有统计学意义（0.24 L；p＜ 0.001）。与安慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗在治疗 24周时的过渡性呼吸困难指数（TDI）得分均出现改善，具有统计学意义（1.2个单位； p＜0.001)。有关 24周时的1个单位 TDI得分的最小临床重要差异（MCID）应答率，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者为 58%（226/389），安慰剂组为 41%（106/260）。研究还表明：与安慰剂相比，乌美溴铵 /维兰特罗治疗 24 周时的圣 .乔治呼吸问卷（SGRQ）总得分比基线值具有统计学显著意义的改善（-5.51 单位， p0.001），SGRQ 是一种疾病特异性的健康状态评估工具。关于在 SGRQ总得分中降低4个单位（MCID）应答率，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者为 49%（188/381），安慰剂组为 34%（86/254）。另外，接受乌美溴铵 /维兰特罗治疗的患者所需的沙丁胺醇急救治疗次数少于用安慰剂治疗的患者（平均显著的统计学意义的减少量为 0.8 喷/天；p=0.001）。在 24 周的研究11

过程中，对于无需急救药物治疗，接受乌美溴铵 /维兰特罗治疗的患者百分数（平均值36.1%）高于安慰剂（平均值分别为 21.7%；对此终点未进行正式统计分析）。乌美溴铵/维兰特罗 62.5μg/25μg 治疗可以使出现 COPD 急性加重的风险低于安慰剂（出现首次急性加重时间的分析；风险比（ HR）为 0.5，95% CI=0.3 至 0.8，风险降低了50%，p=0.004）。噻托溴铵对照药研究在研究 ZEP117115 和 DB2113360 中，患者接受 62.5μg/25μg 的乌美溴铵/维兰特罗治疗，在 24 周时，与噻托溴铵相比，FEV1 谷值与基线比出现统计学显著及临床意义的改善（见表 2）。在研究 DB2113374 中，乌美溴铵/维兰特罗 62.5μg/25μg 治疗，在 24 周时，与噻托溴铵相比，FEV1谷值与基线比值出现临床意义的改善（见表 2）。表 2. 24周时的主要疗效终点（研究 ZEP117115，DB2113360和 DB2113374）

FEV1谷值(L)与噻托溴铵相比的差异基线（SD）与基线相比的差异（SE）治疗差异（95% CI）p-值研究 ZEP117115乌美溴铵/维兰特罗 62.5µ g /25µgOD (n=454)1.25(0.49)0.21(0.01)0.11(0.08,0.14)<0.001噻托溴铵 18µg OD(n=451)1.25(0.49)0.09(0.01) -研究 DB2113360乌美溴铵/维兰特罗 62.5µ g /25µgOD (n=207)1.32(0.53)0.21(0.02)0.09(0.04,0.14)<0.001噻托溴铵 18µg OD(n=203)1.29(0.53)0.12(0.02) -研究 DB2113374乌美溴铵/维兰特罗 62.5µ g /25µgOD (n=217)1.16(0.48)0.21(0.02)0.06(0.01, 0.11)0.018*噻托溴铵 18µg OD(n=215)1.16(0.45)0.15(0.02) -12

缩写词：CI=置信区间；FEV1=1秒内用力呼气量； L=升；µg =微克；n =接受治疗的患者数；OD =每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。* 由于在已规定分层检验中的预检验结果未达到统计学显著差异，所以本对比分析不能得出统计学显著差异的结论。

在研究 ZEP117115和 DB2113360中，乌美溴铵/维兰特罗表明：与噻托溴铵相比，24周时给药后 0-6小时加权平均 FEV1比基线值出现统计学显著意义的改善，分别为 0.11L和0.07 L（p≤0.005）。在研究 DB2113374中，乌美溴铵/维兰特罗表明：与噻托溴铵相比，24周时给药后 0-6小时加权平均 FEV1比基线值出现统计学显著意义的改善（为 0.10L）。在研究 DB2113360 和 DB2113374 中，乌美溴铵/维兰特罗和噻托溴铵均可使呼吸困难（TDI 时点得分）和健康相关生活质量（ SGRQ）较基线改善。在第 3 项阳性对照研究（ZEP117115）中，乌美溴铵/维兰特罗治疗组第 24周的 SGRQ 总分较基线的改善与噻托溴铵相比更加明显，有统计学差异（2.10 单位；p=0.006）。在该研究中，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗后 SGRQ 总分较基线降低4 单位（MCID）的有效患者比例为 53%（237/445），而噻托溴铵治疗组的有效患者比例为 46%（196/430）。在研究 ZEP117115和研究 DB2113360中，乌美溴铵/维兰特罗治疗期间 1-24周所需急救药物沙丁胺醇的用量较噻托溴铵减少，具有统计学意义[分别减少 0.5 喷/天（p<0.001）和 0.7 喷/天（p=0.022）]。在 ZEP117115、 DB2113360和 DB2113374的研究期间，接受噻托溴铵治疗的患者无需使用急救药物的天数的平均比例较基线分别下降 13.3%、11.7%和 13.4%；与之相比，接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者无需急救药物的天数的平均比例较基线下降更为明显（在上述三个研究中分别为 21.5%、 18.6%和 17.6%）。但是对于该终点没有进行正式的统计学分析。在研究 ZEP117115中，乌美溴铵/维兰特罗 62.5μg/25μg治疗可使 COPD急性加重风险较噻托溴铵降低（至首次急性加重时间的分析：风险比（HR）0.5，95% CI 0.3～1.0，风险降低 50%，p=0.044）。支持性的 3个月运动耐受性研究在两项相同的 12周临床研究中，对患有 COPD伴有肺过度充气（功能残气量[FRC]＞120%预计值）的成年患者进行耐力往返步行试验（ESWT），评价其运动耐受性。在研究 DB2114418中，患者接受本品 62.5μg/25μg治疗 12周，在第 12周的给药后 3小时，运动耐受时间（EET）与安慰剂相比，出现具有统计学显著意义的改善，分别为69.4秒（p=0.003）。给药后的第二天，EET出现改善（与安慰剂相比），并在第 6周和12周保持此状态。在第二个研究（DB2114417）中，在用本品 62.5μg/25μg治疗后，EET未出现统计学显著意义的改善（21.9秒；p＞0.05）。13

药理作用本品为乌美溴铵与维兰特罗组成的复方制剂。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上 M3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。维兰特罗是选择性长效 β2肾上腺素受体激动剂，对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化 ATP转化为环状-3’,5’-磷酸腺苷（cAMP）从而升高 cAMP水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。15

毒理研究乌美溴铵遗传毒性：Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：试验剂量下未发现乌美溴铵对大鼠生育力的不良影响。大鼠皮下注射给予乌美溴铵 180μg/kg/天（大鼠体内暴露量约为临床推荐剂量 62.5μg下人体暴露量的 80倍）可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重轻微下降，未发现给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。致癌性：2年致癌性试验中，大鼠、小鼠分别吸入给予乌美溴铵 137和295/200μg/kg/天（雄性/雌性）（暴露量约为成人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20倍和 25/20倍），未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。

维兰特罗遗传毒性：Ames试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验、程序外 DNA合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入给予维兰特罗，最高剂量为 31500和37100μg/kg/天（按成年人体表面积计算约为临床推荐剂量的 12000和 14500倍），未发现对生育力的显著影响。兔吸入给予维兰特罗（给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的 6倍）可引起与其它 β2受体激动剂相似的胚胎-胎仔毒性反应，如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲/旋转障碍。母兔吸入或皮下注射给予维兰特罗，剂量分别为 5740或 300μg/kg/天（暴露量约为临床推荐吸入剂量下人体暴露量的 450倍）可引起胚胎脊椎椎体和掌骨骨化不全。兔皮下注射给予维兰特罗（暴露量约为临床剂量 22μg下人体暴露量的 36倍）未观察到给药相关异常反应。未观察到维兰16

特罗对大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠经口给予维兰特罗 10000μg/kg/天（按体表面积计算约为人临床最大推荐剂量的 3900倍）未观察到对围产期和仔鼠出生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确，但人乳汁中曾检测到其他 β2受体激动剂。致癌性： 小鼠 2年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗 29500μg/kg/天（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 7800倍）可引起卵巢间质管状腺瘤发生率增加，吸入给予 615μg/kg/天剂量下（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 210倍）未见致癌性。大鼠 2年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗，剂量大于等于 84.4μg/kg/天（暴露量大于等于人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20倍）时可引起卵巢系膜平滑肌瘤显著增加，并可缩短垂体肿瘤潜伏期。吸入剂量为10.5μg/kg/天（暴露量约为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 1倍）时未见致癌性。维兰特罗对啮齿类动物的致癌性与以前对其他 β肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。

复方研究与单独给药相比，乌美溴铵和维兰特罗联合吸入给药的单药全身暴露量(AUC和 Cmax)相似或较低。未观察到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括：大鼠和犬 4 周、犬 13 周重复吸入给药毒性以及静脉给药心血管毒性试验。与单药相比，大鼠和犬 4周毒性试验未发现新的毒性，大鼠上呼吸道观察到中度刺激加重效应。13 周联合给药对犬心血管的作用与维兰特罗单药相似，为 β2-受体激动剂药理作用相关的反射性心动过速和外周血管扩张。镜下可观察到犬喉粘膜混合性炎性细胞浸润，推测与给药局部刺激性有关。以上重复给药毒性试验中，与单药相比，联合给药未观察到全身暴露量的升高。

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当通过吸入途径联合使用乌美溴铵和维兰特罗时，各组分的药代动力学与各活性物质单独给药时观察到的药代动力学相似。因此，可单独考虑各组分的药动力学。吸收乌美溴铵健康受试者吸入乌美溴铵后，5～15 分钟时达到 Cmax。吸入的乌美溴铵的绝对生物利用度平均为剂量的 13%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入乌美溴铵后，7～10 天内达到稳态，蓄积 1.5～1.8倍。维兰特罗健康受试者吸入给予维兰特罗后，5～15分钟时出现 Cmax。吸入的维兰特罗的绝对生物利用度为 27%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入维兰特罗后，6 天内达到稳态，蓄积最高为 2.4倍。分布乌美溴铵健康受试者静脉给药后，平均分布容积为86升。体外人血浆蛋白结合率平均为 89%。维兰特罗健康受试者静脉给药后，稳态时的平均分布容积为 165 升。体外人血浆蛋白结合率平均为 94%。生物转化乌美溴铵体外研究表明，乌美溴铵主要通过细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）代谢并且是 P-糖蛋白（P-gp）转运体的底物。乌美溴铵的主要代谢途径是氧化（羟基化、 O-脱烷基），然后结合（葡萄苷酸化等），产生一系列药理学活性降低或尚未确定药理学活性的代谢产物。代谢产物的全身暴露量低。维兰特罗体外研究表明，维兰特罗主要通过细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代谢并且是 P-gp转运体的底物。维兰特罗的主要代谢途径是 O-脱烷基产生一系列 β1和 β2肾上腺素受体激动剂活性明显降低的代谢产物。在一项放射标记的人体研究中，经口给予维兰特罗后的血浆代谢特征符合高首过效应。代谢产物的全身暴露量低。消除乌美溴铵静脉给药后的血浆清除率为 151升/小时。静脉给药后，所给放射标记剂量的大约 58%（或者回收的放射活性的 73%）在给药后 192小时通过粪便排泄。给药后 168小时，尿液18

中的排泄量占所给放射标记剂量的 22%（所回收放射活性的 27%）。静脉给药后，药物相关物质通过粪便排泄，表明乌美溴铵可以分泌至胆汁中。健康男性志愿者经口给药后，直至给药后 168 小时总放射活性主要通过粪便排泄（所给放射标记剂量的 92%或者所回收放射活性的 99%）。不足 1%的经口所给剂量（回收放射活性的 1%）通过尿液排泄，表明经口给药后的吸收可忽略。健康受试者吸入给药10天后，乌美溴铵的血浆消除半衰期平均为19小时，稳态时 3%～4%的原型物在尿液中排泄。维兰特罗静脉给药后，维兰特罗的血浆清除率为 108升/小时。经口给予放射标记的维兰特罗后，质量平衡显示 70%的放射标记在尿液中， 30%在粪便中。维兰特罗的消除主要是通过代谢作用，然后代谢产物通过尿液和粪便排泄。吸入给药10天后，维兰特罗的血浆消除半衰期平均为 11小时。在特殊的健康受试者或患者中的特征老年人群体药代动力学分析表明，65岁及以上 COPD患者与小于 65岁的 COPD患者的乌美溴铵和维兰特罗的药代动力学相似。肾功能不全给予乌美溴铵/维兰特罗（乌美溴铵剂量为推荐剂量的 2倍，维兰特罗剂量为推荐剂量）后，重度肾功能不全患者体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露（Cmax 和 AUC）增加的证据，并且没有重度肾功能不全患者的蛋白结合较健康受试者有所改变的证据。肝功能不全给予乌美溴铵/维兰特罗（乌美溴铵剂量为推荐剂量的 2倍，维兰特罗剂量为推荐剂量）后，中度肝功能不全患者（ Child-Pugh B 类）体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露（Cmax 和 AUC）增加的证据，并且没有中度肝功能不全患者的蛋白结合较健康受试者有所改变的证据。没有在重度肝功能不全患者中对乌美溴铵/维兰特罗进行评价。其他特殊群体群体药代动力学分析表明，无需根据年龄、种族、性别、吸入性糖皮质激素使用或体重调整乌美溴铵或维兰特罗的剂量。在 CYP2D6弱代谢者中进行的一项研究表明，没有CYP2D6遗传多态性对乌美溴铵的全身暴露有临床明显影响的证据。

密封，不超过30℃干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在开始使用前取出。19

如果冷藏，则至少在首次使用前1小时将吸入器恢复至室温，使用后不超过30℃干燥处保存。

每盒内装 1个易纳器（ELLIPTA），密封于复合铝箔盒中，盒内放有硅胶干燥剂袋。易纳器内置 2 条铝箔泡罩条，每条排列 7 个或 30个泡罩，一条含乌美溴铵（以乌美铵计）62.5 μg/泡罩，另一条含三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg/泡罩。7吸/盒，30吸/盒。

24个月。本品开启密封盒后6周或计数器示数为“0”（所有泡罩均已使用）时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。

进口药品注册标准JX20160112。

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公司名称：Glaxo Group Limited.公司地址：980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, UnitedKingdom (英国）.生 产 厂：Glaxo Operations UK Ltd.生产地址：Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, UnitedKingdom（英国）.

驻中国办事处地址：上海市西藏中路168号都市总部大楼 6楼；邮政编码：200001电话号码：（86 21） 23019800传真号码：（86 21） 23019801GSK服务热线： 400-183-3383/800-820-3383

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当首次使用易纳器时，不需要事先进行检查、不需要任何特殊方式进行准备。易纳器可以立即直接使用。只要遵循操作指南一步一步地操作就可以。

易纳器装在铝箔盒中。只有在您准备吸入一剂药物时才打开铝箔盒。当您准备好使用易纳器时，将盖子揭开，打开铝箔盒。铝箔盒含有一个干燥剂小袋，用于除湿。丢弃这个干燥剂小袋－不得开启、食用或吸入干燥剂。

当您从药盒中取出易纳器时，其处于‘关闭’的状态。只有在您准备吸入一剂药物时才打开易纳器。请在易纳器标签空白处写下“丢弃”日期。“丢弃”日期是首次打开铝箔盒日后 6周。在该日期之后，不可再使用该吸入器。以下是对 30剂的易纳器（30天剂量）的每一步操作说明，其也适用于 7 剂的吸入器（7 天剂量）。

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a) 使用前请阅读以下说明如果您在不吸入药物时打开和关闭易纳器盖，将会损失药物剂量。损失的剂量将被安全地保存于易纳器之中，但不能再被使用。易纳器的设计可有效防止意外吸入额外的药物或者 1次吸入双倍剂量。

b) 准备用药准备吸入药物时，打开盖。请勿摇晃易纳器。 向下滑动盖，直至听到“咔哒”声。

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已准备好吸入药物。通过剂量计数器递减 1确认药物已经释放。 如果听到“咔哒”声，但剂量计数器没有递减，则吸入器没有释放 1吸药物，应退还医生并进行咨询。 任何时候均不应摇晃易纳器。

c) 吸入药物 易纳器应远离口鼻时，尽量呼气。但不要呼到易纳器内。 将吸嘴应置于上下唇之间，双唇紧包住吸嘴。使用过程中，请勿用手指堵住通气孔。

 长长地、平稳地深吸一口气，尽可能长时间地屏住呼吸（至少 3～4秒）。 将易纳器从口中撤出。 缓慢地、轻轻地呼气。

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您应该不能尝到或感觉到药物，特别是在正确使用易纳器的情况下。d) 关闭易纳器如果您想要清洁吸嘴，请在关闭易纳器盖前使用干纸巾擦拭清洁。

 将盖子尽量往上滑，直到盖住吸嘴。

 ，直到盖住吸嘴。