乙胺吡嗪利福异烟片（II）

本品为复方制剂，其组分为：每片含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇。

450 mg（C43H58N4O1275 mg、C6H7N3O 37.5 mg、C5H5N3O 200 mg 和 C10H24N2O2·2HCl 137.5 mg）。

适用于肺结核短程疗法的最初 2 个月的强化治疗，在此阶段必须每日服用。

口服。每日服药 1 次，饭前 1 小时服药，每次服药量如下：体重 30－37 kg 的成人患者，一次 4 片；体重 38－54 kg 的成人患者，一次 6 片；体重 55－70 kg 的成人患者，一次 8 片；体重 71 kg 以上的成人患者，一次 10 片；体重 30 kg 以上的儿童患者，参考成人剂量；本品不适用于体重 30 kg 以下的患者。本品应用于抗结核短程疗法的强化治疗阶段，即疗程的起初 2 个月。根据 WHO 建议，该阶段之后用利福平和异烟肼继续治疗至少 4 个月。如果使用本品初期强化治疗阶段被中断，原因包括患者不愿服药或出现禁忌，继续治疗时，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇必须单独服用，因为利福平需要以较低的剂量再次服用。或遵医嘱。

本品不宜用于儿童。

常见不良反应：>1/100不常见不良反应： ≥ 1/1000 和 ≤ 1/100罕见不良反应： ≥ 1/10000 和 ≤ 1/1000极罕见不良反应：<1/10000

罕见：暂时性白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多。在少数情况下，间歇治疗比连续治疗更容易出现血小板减少，血小板减少性紫癜的症状。有报道表明，如果在出现紫癜后继续服用利福平，会出现脑出血并发生死亡。溶血和溶血性贫血。

罕见：月经紊乱（极少数情况下出现闭经）；引发艾迪生症患者出现危象。

罕见：精神错乱。

常见：疲劳、困倦、头痛、轻度头痛、眩晕。罕见：共济失调、肌无力、

常见：眼红，并可造成隐形眼镜永久变色。罕见：视力障碍。严重症状，例如渗出性结膜炎。

常见：厌食、恶心、腹痛和胃胀。 罕见：呕吐、腹泻、糜烂性胃炎及假膜性结肠炎。

常见：脸红、瘙痒、皮疹、荨麻疹。罕见：严重的全身过敏反应，如：剥脱性皮炎、Lyell's 综合症、类天疱疮。

常见：无症状的肝药酶增高。罕见：肝炎、黄疸、诱导性卟啉病。

罕见：血尿素氮、尿酸含量增高，急性肾衰引起血红蛋白尿、血尿及慢性间质性肾炎、肾小球肾炎、肾小管坏死。

常见：体液及分泌物如尿液、唾液、泪液、粪便、痰液及汗液可呈橘红色。罕见：虚脱，休克，水肿。

当患者使用利福平时，不是按每天的常规用药或暂时中断给药后的恢复治疗，常见“流感样综合症”发生，可能由于免疫病理反应引起的。表现为发热、震颤、头痛、头晕和肌肉疼痛等。偶可发生血小板减少、紫癜、呼吸困难、哮喘、溶血性贫血、休克和急性肾衰等。当利福平暂时停药恢复治疗或利福平给予每周一次剂量（ ≥ 25 mg/kg）时，这种严重的综合症可能突然发生，而不出现在进行性的“流感样综合症”中。异烟肼的不良反应

罕见：嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、贫血（溶血性贫血、缺铁性贫血）。非常罕见：粒细胞缺乏。

罕见：干扰个别激素的肝脏代谢、导致月经紊乱、男性乳房发育、库兴式综合症、难以控制的糖尿病、高血糖症、代谢性酸中毒。

罕见：精神失常、过度兴奋、欣快、失眠。

常见：周围神经炎（常见于剂量大、营养不良、酗酒、慢乙酰化和糖尿病患者）表现为手脚麻木、针刺感。 罕见：视觉神经损害、抽搐、头晕、头痛、病毒性脑炎、大剂量可提高癫痫病患者癫痫病发作频率。

常见：恶心、呕吐、上腹部疼痛。

常见：肝功能障碍（通常血清转氨酶水平轻度或一过性增高），常见的前驱症状式食欲不佳、恶心、呕吐、疲劳、抑郁和虚弱。罕见：肝炎、重度肝炎。

常见：过敏、药疹、发热。罕见：过敏、口干、烧心、尿频、风湿、全身性红斑狼疮症、糙皮症、血管炎、淋巴结病变、痤疮。吡嗪酰胺的不良反应

罕见：血小板减少、缺铁性贫血、凝血障碍、脾肿大 。

常见：恶心、呕吐、厌食、腹痛。

常见：早期治疗过程中血清转氨酶中度或一过性增高，卟啉病。罕见：与剂量有关的严重肝中毒、肝肿大、黄疸。

常见：高尿酸血症（通常无症状），痛风。罕见：慢性间质性肾炎，尿潴留。

常见：过敏、轻度关节痛、肌肉痛。罕见：过敏、皮疹、光过敏、荨麻疹、瘙痒、发热、痤疮。乙胺丁醇的不良反应

罕见：血小板减少、白细胞减少。

不常见：幻觉。

不常见：头晕、定向障碍、意识错乱、头痛、不适。罕见：外周神经炎（手脚麻木、刺痛、灼痛、虚弱）。

罕见：剂量依赖性眼球后视神经炎（视物模糊、眼痛、红绿色盲、失明）。

不常见：腹痛、食欲不振、恶心呕吐、厌食。

不常见：瘙痒、荨麻疹、皮疹。

不常见：血尿酸增高，引起痛风急性发作（寒战、关节疼痛、肿胀，尤其是大拇指，踝关节和膝盖）。

罕见：超敏反应（皮疹、发热、关节疼痛）、过敏反应。

对利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇或任何辅料过敏者禁用。肝功能不正常者、胆道梗阻者、3 个月以内孕妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症禁用。严重肾功能不全患者（肌酐清除率低于 30 ml/min）禁用。禁忌与伏立康唑和蛋白酶抑制剂联合使用（详见

）。

本品用药注意事项和利福平，异烟肼，乙胺丁醇和吡嗪酰胺各药品使用中的注意事项相同。建议患者不间断治疗。损害肝功能，营养不良，酗酒利福平，异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺主要在肝脏代谢，故在服用过程中通常会发生转氨酶升高，高于正常范围的上限（ULN）。在刚开始治疗的前几周可能会出现肝功能紊乱，但无需中断治疗，在治疗的第三个月会自然恢复到正常范围。使用利福平时，虽然常出现轻度转氨酶升高，但黄疸或肝炎却极少见。在同时服用异烟肼和利福平的患者中，碱性磷酸酶升高主要是利福平引起，而转氨酶升高则可能由异烟肼，利福平，吡嗪酰胺分别引起的，或者是三者联合作用而引起的。肝功能损害的患者在治疗时应当慎用，并严格进行药物监护。在这些患者中应当进行仔细的肝功能监测，尤其是出现血清谷丙转氨酶（SGPT/ALAT）和血清谷草转氨酶（SGOT/ASAT）时，治疗前和治疗中每一周或每两周进行肝功能监测。如果出现肝细胞损害的症状应立即停药。胆红素和/或转氨酶中度升高不必停止治疗；但在对肝功能反复测试之后，应当对胆红素和/或转氨酶的变化趋势并与患者的临床身体状况联系起来做出判断。当患者出现黄疸或转氨酶超过其正常范围上限（ULN）的 3 倍时，建议停止使用异烟肼。为了便于这种临床情况的治疗，应更换复合型药物的本品，而使用单一成分的利福平，异烟肼，吡嗪酰胺或乙胺丁醇。如果肝功能未能恢复正常或转氨酶超过正常范围上限的 5 倍，应当停用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。为了有利于治疗，应将固定剂量复合制剂的本品更换为单一成份药物制剂。在使用异烟肼时，对有慢性肝疾病的患者应进行严密的监测。异烟肼可以导致严重的、甚至是致命的肝炎，这一情况可能在使用其治疗后的数月内发生。虽然由于使用异烟肼所导致的肝细胞毒性反应在 20 岁左右的患者中罕见，但其发生频率随着年龄的增长而增加，在 50 岁以上的患者中发生几率达到 3%。严密的肝功能监测会使肝细胞毒性反应的发病率降低。应该监测患者和肝炎发生有关的前兆症状，如：疲劳、虚弱、不适、厌食、恶心、呕吐。一旦这些症状出现，或发现肝损害，应立即停止药物治疗。若继续应用本品治疗则可能加重肝损害程度。慢性肝疾病患者同慢性酒精中毒和营养不良的患者一样，在使用本品治疗结核时应尽可能的减少本品对肝脏的损害。如果抗结核治疗是必需的，那么利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的剂量应该调整，而本品不适用于此类患者。由于服用高剂量的异烟肼能使营养不良或老年患者维生素 B6 生成不足，故补充维生素 B6 可能是必要的。损害肾功能严重肾功能剂量不全的患者，异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇消除缓慢，使体内药物浓度升高，不良反应增加，中度肾功能损害的患者（肌酸酐清除率 30~60 ml/min）应慎用本品。痛风有痛风病史的患者在应用吡嗪酰胺、乙胺丁醇时应慎用。服用期间定期检查血尿酸。当患者有痛风性关节炎时应停药。血液病当延长治疗时程，以及治疗有肝功能紊乱的患者时，应该做全血细胞检查。一旦出现紫癜或血小板减少时应立即停用利福平。吡嗪酰胺可能会影响凝血时间或血管完整性，应告知有咳血症状的患者。糖尿病已有报道，糖尿病患者服用异烟肼，将增加控制糖尿病病情的难度。癫痫由于异烟肼和乙胺丁醇有神经毒性作用，故在治疗有惊厥病史患者时，应严密观察。神经病有外周或视神经炎的患者应慎用。当患者有酗酒史时，应定期做神经系统方面的检查。补充维生素 B6 能延缓或降低异烟肼对患者神经系统的损害，尤其是年老和营养不良的患者。维生素 B6 的剂量应在执业医生的指导下用药。避孕在应用利福平治疗的过程中，应采用另外的非激素法避孕。酒精在应用本品治疗期间，患者应戒酒。实验室检查在治疗前和治疗过程中应定期做全血细胞计数检查、肝功能检查（SGPT/ALAT，SGOT/ASAT）、肾功能检查和尿酸监测等。在应用乙胺丁醇治疗时，建议做视力检查。合并用药利福平是细胞色素 P450 系统的有效诱导剂，可促进合并用药的药物代谢，使血药浓度降低，药效减弱。如果有能力监测药物在肝脏代谢并进行剂量调整，该药仍可以与利福平合用。本品不适合与下列药物合用：奈韦拉平、辛伐他汀、口服避孕药和利托那韦（当低剂量用药时，血药浓度会时显降低）。本品会轻度影响服药者的驾驶能力和使用机器的能力。乙胺丁醇引起的精神错乱、定向力障碍、幻觉、眩晕、不适和视觉障碍等不良反应可能影响服药者驾驶和使用机器的能力。

利福平是利福霉素类的杀菌剂；异烟肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇是抗结核杀菌剂。作用机制利福平：体内外试验证明，本品对结核分枝杆菌和其它非典型结核分枝杆菌均有明显的杀菌作用；对微生物体的细胞内外均有杀菌作用；本品抑制敏感菌株的 DNA 依赖性 RNA 多聚酶，但不影响宿主细胞的酶系统。异烟肼：对快速繁殖的结核分枝杆菌有很强的杀菌作用，其作用机制可能主要是抑制分枝菌酸的合成，分枝菌酸是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。吡嗪酰胺：其确切的作机制不很清楚，体内外的研究证明吡嗪酰胺仅在微酸性（PH5.5）的条件下具有抑菌和杀菌作用。乙胺丁醇：作用机理尚未完全阐明，本品可渗入分枝杆菌体内干扰 RNA 的合成，从而抑制细菌增殖，本品只对生长繁殖期的分枝杆菌有效。微生物敏感性在体外利福平浓度为 0.005~0.2 μg/ml 时，抑制分枝杆菌的生长；体外试验表明，本品能增强链霉素和异烟肼的活性，但对乙胺丁醇的活性无影响。异烟肼对“静止期”细菌有抑菌作用，“快速增殖期”细菌有杀菌作用；抗结核的最低浓度为 0.025~0.05 μg/ml。吡嗪酰胺的 MIC 是 12.5~20 μg/ml。乙胺丁醇各种剂型的 MIC 是 0.5~2 μg/ml。乙胺丁醇的抗菌作用可延迟 24 小时，其抑菌作用强度可能由于药物接触时间有关，而不是增加药物浓度。

乙胺吡嗪利福异烟片是由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四药组成的固定剂量复合剂，是当前 WHO 推荐的治疗结核病的首选药物。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四药是治疗结核病的最佳药物组合，浙江南洋药业有限公司研制的乙胺吡嗪利福异烟片于 2004 年 11 月 8 日获得临床研究批件（批件号：2004L04159），验证乙胺吡嗪利福异烟片治疗肺结核病的有效性和安全性。设计了以治疗初治肺结核为适应症的多中心、随机、开放，平行对照临床研究方案，以乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、异烟肼散装药为阳性对照旨在评价乙胺吡嗪利福异烟片治疗肺结核的有效性和安全性。乙胺吡嗪利福异烟片于 2005 年 4 月启动，在全国 5 家结核病医院同时展开了为期 6 个月的临床研究。本研究共入组 240 例受试者，试验组和对照组各为 120 例；因各自不同原因脱落和剔除 37 例，239 例（试验组 119 例，对照组 120 例）进入 FAS 分析，完成疗程 203 例（试验组 100 例，对照组 103 例）进入 PPS 分析。经统计分析两组人口学信息和病史、药物过敏史等一般情况接近，两组治疗前痰抗酸菌涂片检查和痰结核分枝杆菌培养、X 线检查病灶和有空洞例数及临床症状和体征等基线情况均接近，差异无统计学意义（具有可比性）。

痰抗酸菌涂片转阴率：FAS 人群：试验组和对照组治疗 6 月（治疗结束）的痰抗酸菌涂片转阴率分别为 94.2%(98/104)和 98.1%(103/105)，两组痰抗酸菌涂片转阴率无统计学差异（X2 = 2.1196.,P = 0.1454）。PPS 人群：试验组和对照组治疗 6 月的痰抗酸菌涂片转阴率分别为分别为 96.0%(96/100)和 97.1%(100/103)，两组的痰抗酸菌涂片转阴率无统计学差异（X2 = 1.1802.,P = 0.6712）。痰结核分枝杆菌培养转阴率：FAS 人群：治疗结束时试验组和对照组的痰结核菌培养 99.0%（100/101），99.0%（102/103）痰结核分枝杆菌培养转阴率无统计学差别（P = 1.000）PPS 人群：为 99.0%（99/100），99.0%（102/103）统计学结果两组一致（P = 1.000）。病灶吸收：FAS 人群：治疗结束及治疗各阶段两组病灶吸收程度无统计学差异，说明两组在病灶吸收好转上无差别。两组在疗后 2 月、6 月的病灶显效率和有效率也无统计学差别，FAS 分析 6 月显效率试验组和对照组分别为 93.1%，85.4%；有效率分别为 99.0%，98.1%。PPS 分析显效率试验组和对照组各为 93.0%，85.4%；有效率各为 99.0%，98.1%。FAS 结果与 PPS 结果两组一致。空洞关闭：治疗结束及治疗各阶段两组空洞闭合程度无统计学差异。另外，两组在疗后 2 月、6 月的空洞闭合率也无统计学差别。临床症状和体征比较：两组各阶段临床症状和体征的比较均无统计学差异。不良事件：试验组有 26 例（21.8%）、对照组有 21(17.5%)发生与研究药物相关不良事件，试验组和对照组分别有 7 例、3 例退出试验，不良事件发生的频率两组间比较差别无显著统计学意义。统计结果显示，乙胺吡嗪利福异烟片用于肺结核的治疗是安全、有效的。

利福平利福平空腹吸收好，进食后服药可使药物吸收速度和程度降低。2 h 血浆药物浓度达到峰值，吸收后广泛分布于全身；除脑膜炎时，脑脊液中药物浓度较低。本品的表观分布容积大约为 55L,蛋白结合率高达 80％。本品去乙酰化反应后，成为活性代谢物去乙酰利福平。本品及其代谢物主要经胆汁排泄，且本品有肝肠循环。大约有 10％的原型药物经尿排出。本品的血浆消除半衰期为 3～5 h，多次给药后半衰期缩短，为 2～3 h。由于自身的肝药酶诱导作用，利福平服药 6～10 天后消除率有所增加。大剂量服用本品，由于胆道的排泄达到饱和，排泄可能延缓。异烟肼口服吸收快，进食后服用本品吸收的速度和程度有所降低。1～2 h 后血药浓度达到峰值。吸收后异烟肼广泛分布于全身体液和组织中，表观分布容积约为 43L，蛋白结合率低，仅 0～10％。本品经 N-乙酰转移酶乙酰化为乙酰异烟肼，然后再生物转化为异烟酸和单乙酰肼，单乙酰肼有肝毒性。本品乙酰化的速度受遗传因素的影响，慢乙酰化者常有肝脏中 N-乙酰转移酶缺乏，大约 50％的白种人和非洲印第安人属于慢代谢型；绝大多数的爱斯基摩人和日本、中国、越南等亚洲人属于快代谢型。通常本品的半衰期是 1～4 h，但由于乙酰化速度不同，其变化范围可在 0.5～6 h.将近 75～95％的异烟肼在 24 h 内经肾脏排出，大部分为无活性的代谢物 N－乙酰异烟肼和异烟酸。吡嗪酰胺口服后在胃肠道吸收迅速且完全，进食对吸收无影响。成人 1～2 h 后血药浓度达到峰值，儿童达峰时间为 3 h。本品经微粒体脱氨基酸酶水解为一种活性代谢物－－吡嗪酸，接着由黄嘌呤氧化酶羟基化为 5－羟化吡嗪酸。本品主要以代谢物的形式经肾脏排出，仅有 3％经尿以原型药的形式排出。血浆半衰期大约为 10 h。乙胺丁醇口服吸收良好，生物利用度接近 80％，进食不影响吸收。2～4 h 血药浓度达峰值，广泛分布于全身组织和体液中（脑脊液除外），但结核性脑膜炎的患者脑脊液中的药物浓度可达到治疗浓度。红细胞的药物浓度可为血浆药物浓度的 2～3 倍，蛋白结合率低，仅为 20％～30％，表观分布容积约是 20L。本品主要经肝脏代谢，约 15％代谢为无活性代谢物。半衰期 3～4 h，但肾功能不全的患者半衰期可达 8 h。24 h 内约有 80％（至少 50％的原型药和将近 15％无活性代谢物）经肾脏排泄，在粪便中以原型排出约有 20％。特殊人群用药利福平肾功能不全的患者，每日 600 mg(10 mg/kg)可使药物的半衰期延长，导致药物蓄积。利福平不能经血液透析而消除。肝功能不全的患者，血浆药物浓度增高，药物半衰期延长。异烟肼慢乙酰化代谢伴有肾功能不全的患者，可能会发生异烟肼的药物累积。应该检测异烟肼的血药浓度，必要时，减少剂量。肝功能障碍的患者，异烟肼的消除半衰期延长。吡嗪酰胺肝硬化患者本品的清除率显著降低，半衰期延长，吡嗪酸（主要的代谢物）的 AUC 提高三倍。本品对肾功能不全患者的药物代谢未见报道，可通过血液透析清除本品。乙胺丁醇本品在肾功能不全的患者体内消除半衰期延长，需要调整剂量。本品不能通过血液透析清除。

利福平雌性小鼠服用大剂量（临床最大剂量的 2~10 倍）利福平 1 年，可观察到小鼠肝脏癌细胞显著增多，其它种系的小鼠和大鼠的研究中没有发现致癌性。研究表明，本品对细菌、小鼠体内无致突变性；用本品进行血细胞培养发现染色体增高；有研究报道，本品对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外淋巴细胞和人有免疫抑制作用。妊娠期大鼠、小鼠和家兔每日剂量超过 150 mg/kg，可发生非特异性的胚胎毒；相同剂量可增加大鼠和小鼠的脊柱分裂和唇裂现象。异烟肼本品有较弱的遗传毒性，在形成毒性代谢物肼苯哒嗪和乙酰肼苯哒嗪的过程中产生前诱变剂；服用本品后患者淋巴细胞没有发现染色体的变化，但在联合用药时，染色体出现变化的频率增加。本品是否能诱发不能动物畸形尚有争议，但有研究证明本品具有胚胎毒作用，没有报道其在生殖方面的作用。少数资料显示小鼠以多种方式用药后可引起有肺癌，但有证据表明人体抗结核的治疗剂量和预防剂量无致癌性。吡嗪酰胺本品对大鼠和雄性小鼠无致癌作用，在 Ames 细菌试验中，本品无诱变作用，但可诱发人淋巴细胞染色体畸变。乙胺丁醇本品是否有遗传毒性尚有争议（人淋巴细胞培养试验结果阴性，大鼠细胞核试验结果阳性）。小鼠同时服用本品和亚硝酸钠，淋巴瘤和肺癌的发生率提高，而单用本品对癌症发生率无影响。在小鼠的生殖毒性研究中，服用高剂量本品后动物可出现兔唇、脑畸形和脊柱畸形；大鼠和家兔服用高剂量的本品后，在其后代中偶尔会发生颈椎畸形、独眼、短肢缺陷唇裂和兔唇现象。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

浙江苏可安药业有限公司

杭州苏泊尔南洋药业有限公司