九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）

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九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）商品名称：馨可宁 9（Cecolin 9）英文名称：Recombinant Human Papillomavirus 9-Valent （Types 6, 11, 16, 18, 31,33, 45, 52, 58） V accine （Escherichia coli）汉语拼音：Jiujia Ren Rutouliu Bingdu Yimiao（Dachangaixijun）

本品系由大肠埃希菌表达的重组人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型和 58 型的 L1 结构蛋白经纯化、重组装成病毒样颗粒（Virus-Like Particles，VLPs） ，加入氢氧化铝佐剂制成。

重组人乳头瘤病毒 6 型 L1 蛋白 30 µg重组人乳头瘤病毒 11 型 L1 蛋白 40 µg重组人乳头瘤病毒 16 型 L1 蛋白 60 µg重组人乳头瘤病毒 18 型 L1 蛋白 40 µg重组人乳头瘤病毒 31 型 L1 蛋白 20 µg重组人乳头瘤病毒 33 型 L1 蛋白 20 µg重组人乳头瘤病毒 45 型 L1 蛋白 20 µg重组人乳头瘤病毒 52 型 L1 蛋白 20 µg重组人乳头瘤病毒 58 型 L1 蛋白 20 µg

氢氧化铝佐剂， 氯化钠， 磷酸二氢钠二水合物， 磷酸氢二钠二水合物， 聚山梨酯 80（II）和注射用水。第 2 页 共 13 页本品不含防腐剂和抗生素。

0.5 mL 注射用混悬液，装于预灌封注射器中。本品静置时可分层形成为无色上清液和白色沉淀，摇匀后呈混悬液。

本品适用于 9~45 岁女性。目前尚未证实本品对已感染疫苗所含 HPV 型别病毒的人群有预防疾病的效果。随着年龄增长，暴露于 HPV 的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于HPV 的风险更为显著，因此建议尽早接种本品。

本品适用于预防由本品所含 HPV 型别病毒引起的下列疾病（详见

由 HPV 16 型、18 型引起的下列病变： 宫颈癌 2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌（AIS） 1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）已获得针对 HPV 16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的持续感染的临床试验数据 （详见

）。针对 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的宫颈上皮内瘤样病变、 原位腺癌或宫颈癌等组织病理学终点，以及 HPV 6 型、11 型引起的尖锐湿疣等的保护效力研究尚在进行中。

每支 0.5 mL，每 1 次人用剂量为 0.5 mL （含重组 HPV 6 型 L1 蛋白 30 µg ，重组 HPV 11 型 L1 蛋白 40 µg，重组 HPV 16 型 L1 蛋白 60 µg，重组 HPV 18 型L1 蛋白 40 µg，重组 HPV 31 型 L1 蛋白 20 µg，重组 HPV 33 型 L1 蛋白 20 µg，重组 HPV 45 型 L1 蛋白 20 µg，重组 HPV 52 型 L1 蛋白 20 µg 和重组 HPV 58 型L1 蛋白 20 µg）。第 3 页 共 13 页

本品推荐于 0、1 和 6 月分别接种 1 剂次，共接种 3 剂，每剂 0.5 mL。根据本品临床试验结果 （详见

） ， 第2 剂与第 1 剂的接种间隔至少为 1 个月， 而第3 剂与第 2 剂的接种间隔至少为 4 个月， 所有3 剂应在一年内完成。9~17 岁女性也可以选择采用 0、6 月分别接种 1 剂次（间隔不小于 5 个月）的免疫程序，每剂 0.5 mL。目前尚未确定本品是否需要加强免疫。

 本品为肌内注射，首选接种部位为上臂三角肌。禁止进行血管内或皮内注射；尚无本品皮下注射的临床研究数据。 本品使用前应充分摇匀，摇匀后为白色均质混悬液。 每名受种者必须使用单独的无菌注射器和针头。 自冷藏容器中取出本品后，应尽快接种。本品预灌封注射器有裂纹、 标签不清或失效者、 疫苗外观出现异常者均不得使用。

（1）本品临床试验按照国际医学科学组织委员会（ CIOMS）推荐的发生率表示：十分常见（≥10%） ， 常见 （1~10%，含1%） ， 偶见 （0.1~1%，含0.1%） ， 罕见 （0.01~0.1%，含 0.01%） ，十分罕见（＜0.01%） ，对本品不良反应进行如下描述：汇总本品中国境内开展的Ⅲ期保护效力试验、9~17 岁人群免疫原性桥接试验及本品与九价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修 9）的免疫原性比较试验三项研究，共有 4851 名 18~45 岁和 577 名 9~17 岁女性受试者接种至少 1 剂本品。观察并记录受试者接种本品后 30 分钟的即时反应； 收集每剂次接种后30 天内不良反应/事件发生情况，以及观察期内（30 个月）的全部严重不良事件。观察到下列不第 4 页 共 13 页

全身不良反应常见：发热、头痛、虚弱、咳嗽、恶心、肌痛、头晕。偶见：腹泻、呕吐、流涕、超敏反应、口咽疼痛、喉部疼痛、鼻塞、腹痛、瘙痒、背痛、咽喉刺激。接种部位不良反应十分常见：疫苗接种部位疼痛。常见：疫苗接种部位瘙痒、结节、肿胀、红斑、不适。以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。（2）同类产品境内外临床试验除上述不良反应外，同类产品在境内外临床试验中还观察到如下不良反应：全身不良反应：眩晕、耳痛、口腔疱疹、鼻咽炎、胃肠炎、感觉减退、偏头痛、嗜睡、晕厥、震颤、关节痛、肌肉骨骼强直、肌无力、肢体疼痛、颈痛、呼吸困难、鼻充血、失眠、注射恐惧、易激惹、红斑、荨麻疹、玫瑰糠疹、多汗、冷汗、过敏性皮炎、出汗不良性湿疹、腋痛、寒战、流感样症状、子宫不规则出血、痛经、月经量过少、月经不调、口腔溃疡、消化不良、便秘、牙疼、潮热、淋巴结病、眼睑水肿。接种部位不良反应：注射部位发热、瘀青、出血、血肿、丘疹、皮疹、感觉减退、瘢痕。（3）同类产品上市后监测除上述临床试验中观察到的不良反应外， 同类产品境内外上市后还自发报告了以下不良事件。由于上市后自发性报告的不良事件来自数量难以确定的人群，因此无法准确地估计其发生频率或确定其与疫苗接种之间的相关性。全身性疾病及给药部位各种反应：外周肿胀。心脏器官疾病：心悸。皮肤及皮下组织类疾病：过敏性紫癜。血管与淋巴管类疾病：苍白。生殖系统及乳腺疾病：阴道分泌物、阴道出血、乳头疼痛。第 5 页 共 13 页各类神经系统疾病：晕厥或血管迷走神经反应 （有时伴有强直-阵挛性发作） 、急性播散性脑脊髓炎、格林巴利综合征。感染及侵袭类疾病：蜂窝织炎。血液及淋巴系统疾病：原发性血小板减少性紫癜。

 对本品中任一活性成份或辅料严重过敏反应者禁用。 注射本品后有严重过敏反应者，不应再次接种本品。

1. HPV 疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防 HPV 感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照卫生行政相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。2. 接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史 （尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于该说明书

以外人群。3. 与其他注射用疫苗一样，需准备适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证在接种本品后发生过敏反应者能够及时得到处置。4. 晕厥反应： 任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥 （昏厥） ， 导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。因此，建议接种本品后按接种规范要求现场留观至少 30 分钟。据报道， 国外接种同类疫苗后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他癫痫样发作有关的晕厥。 强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性， 保持仰卧体位或头低脚高体位， 待脑灌注恢复后症状自行消失。 部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。5. 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当前或近期有发热症状， 是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。6. 受种者为血小板减少症患者或者任何凝血功能紊乱患者时应谨慎使用本品。第 6 页 共 13 页7. 与任何其他疫苗一样，接种本品无法确保对所有受种者均产生保护作用。8. 本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的 HPV 相关病变，也不能防止病变的进展。9. 本品不能预防所有高危型 HPV 感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗所含型别以外的其他 HPV 感染导致的病变以及非 HPV 引起的疾病。10. 本品尚无在免疫系统受损者（例如使用免疫抑制剂者）中使用的数据。与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。11. 目前尚未完全确定本品的最长保护期。在本品Ⅲ期临床试验，对持续感染的保护效力随访至首剂接种后 30 月（中位时间：32.0 月） ，具体结果详见

。

1. 由于尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验， 目前尚无本品与其他疫苗同时接种的研究数据。2. 接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。3. 尚无临床证据显示使用激素类避孕药是否会影响本品的预防效果。4. 与其他疫苗一样，免疫力低下人群如与免疫抑制药物同时使用，可能不会产生最佳的主动免疫应答。5. 目前尚无临床证据支持本品与其他 HPV 疫苗互换使用。6. 由于缺乏配伍禁忌研究，本品禁止与其他医药产品混合注射。

1. 目前尚未进行独立研究系统评估本品对妊娠期女性的影响。双价人乳头瘤病毒疫苗（大肠杆菌）临床试验数据显示在妊娠期意外接种或接种后发生的意外妊娠事件中，尚未发现其对妊娠结局和新生儿健康状况的不良影响。本品临床试验期间的有限数据显示，妊娠期意外接种或接种后发生的意外妊娠事件中，本品和双价人乳头瘤病毒疫苗（大肠杆菌）组间的妊娠结局和新生儿健康状况基本均衡。第 7 页 共 13 页2. 动物实验中没有发现接种本品对生殖、 妊娠、 胚胎/胎儿发育、 分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。3. 妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种程序，妊娠期结束后再完成剩余接种程序。

目前尚未获得哺乳期女性使用本品的临床试验数据。 由于许多药物可经母乳分泌，因此哺乳期女性慎用。

中国境内已完成本品的 5 项临床试验（表 1），在 9~45 岁女性人群中评价了接种 3 剂本品的安全性、保护效力和免疫原性（包括部分 9~17 岁未成年人群接种 2 剂）。表 1. 本品境内主要临床研究汇总（仅女性受试者）研究序号 分期 研究设计受试者例数*研究人群总例数 本品组 对照组HPV-PRO-007 Ⅰ期 单中心、剂量递增试验 12 12 0 18~45 岁HPV-PRO-008 Ⅱ期 随机双盲、空白佐剂对照免疫原性试验 627 313 314 18~45 岁HPV-PRO-009 Ⅲ期随机双盲、双价人乳头瘤病毒疫苗 （大肠杆菌） 对照、 多中心保护效力试验（包括免疫原性）8752 4377 4375 18~45 岁HPV-PRO-011 Ⅲ期随机单盲、九价人乳头瘤病毒疫苗 （佳达修9） 对照免疫原性比较试验487 244 243 18~26 岁HPV-PRO-012 Ⅲ期 随机、对照免疫原性桥接试验 807 807 0 9~26 岁* 入组并至少接种 1 剂的受试者。

1 . 本品针对 HPV 16 和 18 型的保护效力在 HPV-PRO-009 研究中比较了本品和双价人乳头瘤病毒疫苗（大肠杆菌）（以下简称“二价 HPV 疫苗”）的免疫原性（表 2）及针对 HPV 16、18 型持续感染的发生情况，结果显示在免疫原性的符合方案集（PPS）人群中，针对共有型别（HPV 16 、18 型），本品全程接种 1 个月后（第 7 个月时）HPV 16 和 18第 8 页 共 13 页型的中和抗体阳转率及中和抗体几何平均浓度（GMC）均非劣效于二价 HPV 疫苗； 在基线对应型别HPV 阴性 （mITT） 的人群中， 截至第30 月 （中位时间32.0月） 时， 本品组和二价HPV 疫苗组均未观察到发生于宫颈部位的 HPV 16、18 型持续感染（12 个月以上）事件。通过与二价 HPV 疫苗的免疫原性比较及组间持续感染发生情况，可以推断本品针对 HPV 16 和 18 型相关疾病和持续感染具有良好的保护效力。表 2. 本品和二价 HPV 疫苗在 18~45 岁女性中诱导的 HPV 16 和 18 型中和抗体应答*（第 7 个月时，PPS 人群**）型别本品 二价 HPV 疫苗N 阳转率（%）（95% CI）GMC（95% CI） N 阳转率（%）（95% CI）GMC（95% CI）HPV 16 786100.0（99.5, 100.0）440.8（418.0, 464.9）792100.0（99.5, 100.0）729.3（685.8, 775.4）HPV 18 84599.9（99.3, 100.0）183.2（172.3, 194.7）857100.0（99.6, 100.0）286.7（267.7, 307.1）注：N=被纳入分析的受试者人数；95%CI=95%置信区间；GMC=几何平均浓度。*中和抗体检测方法为假病毒中和实验法 （PBNA） ， 采用英国国家生物制品检定所 （NIBSC） 的国际标准品 （IU/mL） 进行定量。 阳转率：全程免后 1 个月 （第7 个月时） 的抗体水平较免前相比升高4 倍及以上的受试者比例。**PPS 人群须同时满足下列条件： 在入组后完成全部3 剂疫苗接种； 无重大方案违背； 免前 （0 天） 对应型别 HPV 中和抗体阴性；免前至末剂接种前（0 天-6 月）对应型别 HPV DNA检测均为阴性；免前和全程免后 1 个月（第 7 个月时）均完成有效的血清学访视。

2 . 本品针对 HPV 31、33、45、52 和 58 型的保护效力在 HPV-PRO-009 研究中，实际入组 9327 名 18~45 岁女性受试者，8752 名纳入有效性分析，在随访至第 30 月（中位时间 32.0 月）时完成研究所需持续感染（12 个月以上）终点事件数的收集。经数据监查委员会（DMC）审核确认后完成主要终点分析（表 3），结果显示本品在基线对应型别 HPV 阴性（mITT）的人群中，针对新增高危型别（HPV 31、33、45、52 和 58 型）相关两种持续感染（12 个月以上） 定义的保护效力分别为 100.0%、98.1%。 按部位分析， 本品针对发生在宫颈部位的新增高危型别（HPV 31、33、45、52 和 58 型）相关持续感染（12 个月以上）的保护效力均为 100.0%。表 3. 18~45 岁女性中新增高危型别（HPV31、33、45、52 和 58 型）持续感染（12 个月以上）的发生情况（mITT 人群*）第 9 页 共 13 页研究终点本品 二价 HPV 疫苗 保护率（%）（95% CI） N 病例数 N 病例数定义 1** 2571 0 2526 28 100.0（86.3, 100.0）宫颈部位 2559 0 2512 10 100.0（56.5, 100.0）非宫颈部位 2571 0 2526 26 100.0（85.2, 100.0）定义 2*** 3897 1 3904 53 98.1（89.2, 100.0）宫颈部位 3895 0 3899 26 100.0（84.9, 100.0）非宫颈部位 3897 1 3903 49 98.0（88.2, 100.0）注：N=被纳入分析的受试者人数；95%CI=95%置信区间。*mITT 人群须同时满足下列条件：在入组后完成至少1 剂疫苗接种；免前（0 天）对应型别 HPV 中和抗体阴性；0 天至 6 月对应型别 HPV DNA 检测均为阴性，且在 6 月后完成足以支持终点指标判定的妇科访视，从 6 月后开始评价保护效力。针对定义 1 的有效性分析中，本品组（2571 人）和二价 HPV 疫苗组（2526 人）中分别有 2 名和 1 名受试者未完成全程接种；针对定义 2 的有效性分析中，本品组（3897 人）和二价 HPV 疫苗组（3904 人）中分别各有 5 名受试者未完成全程接种。两组所有未完成全程接种的受试者均未发生新增高危型别持续感染（12 个月以上）。**定义 1：在大约间隔 12 个月（≥300 天）至少连续三次（每两次相隔 150-210 天）相同部位样本中HPV DNA 阳性且为相同 HPV 型别，且三个阳性 DNA 样本之间没有阴性 DNA 样本。***定义 2： 在大约间隔12 个月 （≥300 天） 至少连续两次相同部位样本中HPV DNA阳性且为相同 HPV型别，且两个阳性 DNA 样本之间没有阴性 DNA 样本。

针对 HPV 31 、33、45、52 和 58 型引起的宫颈上皮内瘤样病变、原位腺癌或宫颈癌等组织病理学终点，以及 HPV 6 和 11 型引起的尖锐湿疣等的保护效力研究尚在进行中。

3 . 免疫原性结果（1）与同类疫苗的免疫原性比较结果在 HPV-PRO-011 研究中，评价了本品与已上市九价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修 9）的免疫原性 （表4） ， 结果显示在免疫原性的符合方案集 （PPS） 人群中，本品全程接种 1 个月后（第 7 个月时）所有疫苗型别 HPV 中和抗体阳转率及GMC 均非劣效于佳达修 9。表 4. 本品与九价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修 9）免疫原性比较结果*（第 7 个月时，PPS 人群**）型别本品 九价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修 9）N阳转率（%）（95% CI）GMC（95% CI）N阳转率（%）（95% CI）GMC（95% CI）第 10 页 共 13 页HPV 6 209100.0（98.3, 100.0）468.5（411.5, 533.4）220100.0（98.3, 100.0）447.2（394.1, 507.4）HPV 11 222100.0（98.4, 100.0）273.0（240.9, 309.4）223100.0（98.4, 100.0）343.4（309.5, 381.0）HPV 16 218100.0（98.3, 100.0）788.5（694.3, 895.5）217100.0（98.3, 100.0）819.5（721.5, 930.7）HPV 18 222100.0（98.4, 100.0）276.8（244.4, 313.3）223100.0（98.4, 100.0）341.0（301.8, 385.3）HPV 31 219100.0（98.3, 100.0）1001.7（874.7, 1147.1）219100.0（98.3, 100.0）977.2（862.2, 1107.6）HPV 33 219100.0（98.3, 100.0）508.2（446.7, 578.1）218100.0（98.3, 100.0）518.2（457.9, 586.4）HPV 45 220100.0（98.3, 100.0）182.4（160.2, 207.7）222100.0（98.4, 100.0）170.9（148.1, 197.1）HPV 52 222100.0（98.4, 100.0）399.9（359.2, 445.2）222100.0（98.4, 100.0）367.8（332.0, 407.4）HPV 58 206100.0（98.2, 100.0）857.7（753.1, 976.8）212100.0（98.3, 100.0）519.3（460.6, 585.5）注：N=被纳入分析的受试者人数；95%CI=95%置信区间；GMC=几何平均浓度。*中和抗体检测方法为假病毒中和实验法（PBNA），各型别采用对应的国际标准品（IU/mL）（HPV 16和 18 型）、国家标准品（U/mL）（HPV 6、33、45、52 和 58 型）、企业参考品（YU/mL）（HPV 11 和31 型）进行定量。阳转率：全程免后 1 个月（第 7 个月时）的抗体水平较免前相比升高4 倍及以上的受试者比例。**PPS 人群须同时满足下列条件： 在入组后完成全部3 剂疫苗接种； 无重大方案违背； 免前 （0 天） 对应型别 HPV 中和抗体阴性；免前和全程免后1 个月（第 7 个月时）均完成有效的血清学访视。

避光冷藏储存于 2~8 ℃。不得冻结，如发生冻结应予以废弃。

0.5 mL/支（预灌封注射器） ： 以0.5 mL 单剂量包装于预灌封注射器中， 每盒1 支。

12 个月。

YBS00292025

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