二甲双胍维格列汀片

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核准日期：2014 年 12 月 09 日修改日期：2016 年 07 月 05 日2016 年 11 月 01 日2017 年 06 月 23 日2017 年 06 月 27 日2020 年 09 月 11 日年 月 日

二甲双胍维格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：二甲双胍维格列汀片商品名称：宜合瑞（Eucreas）英文名称：Metformin Hydrochloride and Vildagliptin Tablets汉语拼音：Erjiashuanggua Weigelieting Pian

本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双胍和维格列汀。活性成份：盐酸二甲双胍化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐

警示语：乳酸酸中毒完整的信息详见说明书

1. 本品含有二甲双胍，乳酸酸中毒是一种罕见但严重的并发症， 可以在治疗过程中由于二甲双胍的蓄积而发生。在败血症、脱水、过度饮酒、肝功能受损、肾功能不全和急性充血性心力衰竭等情况下，发生风险增加。2. 发作时仅伴有非特异性症状，包括全身不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。实验室检查异常包括 pH 值下降、阴离子间隙增高和血乳酸水平升高。3. 一旦怀疑酸中毒，应让患者立即停用本品并住院治疗。2 / 22

分子式：C4H11N5·HCl分子量：165.63活性成份：维格列汀化学名称：1-[(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-乙酰基]- 吡咯烷基-2(S)-腈

OHHHNHNNO

分子式：C17H25N3O2分子量：303.40

二甲双胍维格列汀片 （II）(850mg/50mg)：本品为黄色薄膜衣片， 除去包衣后显白色。二甲双胍维格列汀片 （III）(1000mg/50mg)：本品为深黄色薄膜衣片， 除去包衣后显白色。

本品配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗。当稳定剂量的胰岛素联合二甲双胍治疗血糖仍控制不佳时， 本品可与胰岛素联合使用，配合饮食和运动治疗，改善血糖控制。

二甲双胍维格列汀片 （II）(850mg/50mg)：每片含盐酸二甲双胍 850mg 和维格列汀 50mg。二甲双胍维格列汀片（III）(1000mg/50mg)：每片含盐酸二甲双胍 1000mg 和维格列汀50mg。

成人本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案、疗效和对药物的耐受程度个性化定制， 但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的100 mg。通常的给药方案是， 每日两次，3 / 22

早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双胍胃肠道症状 （参见

）。如果漏服本品，应在记起的时候尽快补服，但同一天总共不得服用两倍剂量的本品。对于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者：本品的起始剂量相当于维格列汀 50 mg 每日两次（日总剂量 100 mg）以及对应的二甲双胍的剂量。对于正同时接受维格列汀与二甲双胍联合治疗需要更换为本品的患者：本品的起始剂量应根据正在服用的维格列汀和二甲双胍的剂量选择。对于与胰岛素联合用药的患者：本品起始剂量相当于维格列汀 50 mg 每日两次（日总剂量 100 mg）以及对应的二甲双胍的剂量。特殊人群肾功能不全患者开始应用含二甲双胍产品 （例如本品） 治疗之前及治疗后 （至少每年一次） 评估肾小球滤过率（eGFR）。在有肾功能不全恶化风险的患者和老年患者中，应该更为频繁地评估肾功能，例如每 3-6 个月一次。二甲双胍最大日剂量最好应该分为 2-3 次给药。 在考虑给予eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)患者含二甲双胍产品（例如本品）之前， 应该评估可能增加乳酸酸中毒的风险因素 （参见

）。建议根据患者 eGFR 水平调整二甲双胍剂量。eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)无需调整剂量，eGFR 45～59 ml/(min·1.73 m2)减量，eGFR<45ml/(min·1.73 m2)禁用（参见

）。肝功能不全患者用药前， 丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 或天冬氨酸氨基转移酶 （AST）>正常值上限 （ULN）2.5 倍的肝功能不全患者不能使用本品（参见

、

和

）。

尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀片和二甲双胍片具有生物等效性。以下数据来源于联合应用维格列汀片与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。安全性特征总结大部分不良反应为轻度或一过性，无需中止治疗。未发现不良反应与年龄、种族、暴露时间或日剂量存在关联性。在使用维格列汀片过程中， 有极少数患者报告了肝功能障碍 （包括肝炎） 。 在这些病例中， 患者一般未出现临床症状且无后遗症， 且停药后肝功能检测结果恢复正常。 从设有对照4 / 22

组的单药治疗临床研究和为期 24 周的合并用药临床研究数据可以得到，50 mg 维格列汀每日一次给药组、50 mg 维格列汀每日两次给药组和所有的对照组，ALT 或 AST 评价结果≥ 3× ULN 的发生率（即连续 2 次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为 0.2%、0.3%和 0.2%。即使出现一过性的转氨酶水平升高，患者一般无症状，亦不出现胆汁淤积或黄疸。维格列汀治疗组罕有血管性水肿报告，报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时，报告发生比例较高。大部分事件为轻度，并且在维格列汀继续治疗中恢复。不良反应列表在双盲研究中，患者接受维格列汀单药和添加二甲双胍治疗后出现的不良反应按照器官系统和绝对发生频率分列于下表 2-5。有关二甲双胍成份的已知不良反应信息列于下表 6。

• 十分常见（≥ 10％）；• 常见（1％～10％，含 1％）；• 偶见（0．1％～1％，含 0．1％）；• 罕见（0．01％～0．1％，含 0．01％）；• 十分罕见（＜0．01％）。在依照发生频率分类的各组中，不良反应均按照严重程度由大到小排列。表 2：在比较二甲双胍添加维格列汀(100 mg/日)治疗与二甲双胍单药治疗的双盲临床研究中,患者报告的不良反应（N=208）代谢和营养疾病常见 低血糖神经系统疾病常见 震颤常见 头痛常见 头晕偶见 乏力胃肠道疾病常见 恶心不良反应描述维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗的对照临床试验中，在维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗组及二甲双胍单药治疗组中均未发生因不良反应退出试验的报告。5 / 22

临床试验显示，低血糖是维格列汀与二甲双胍联合治疗组中的常见不良反应（1%），而在二甲双胍单药治疗组中为偶见（0.4%）不良反应。在所有维格列汀治疗组中均未发现重度低血糖事件。临床试验中，二甲双胍添加维格列汀 100 mg/日治疗组未发现体重相对基线变化 （维格列汀和安慰剂组分别为增加 0.2 kg 和减少 1.0 kg）。维格列汀合用二甲双胍的长期临床研究结果显示，在超过两年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。与磺酰脲类药物联合用药表 3：接受维格列汀 50 mg 每日两次与二甲双胍及磺酰脲类药物联合治疗患者报告的不良反应（n= 157）代谢疾病和营养不良常见 低血糖神经系统疾病常见 头晕、震颤皮肤和皮下组织疾病常见 多汗症全身性疾病与用药部位不适常见 无力不良反应描述维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组未发现因不良反应退出试验的病例，而安慰剂添加二甲双胍与格列美脲联合治疗组发生率达 0.6%。低血糖为两治疗组的常见不良事件（维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组 5.1%，二甲双胍和格列美脲联合治疗组 1.9%） 。维格列汀组报告1 例重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组增加 0.6 kg，安慰剂组减少 0.1 kg）。与胰岛素联合用药表 4 ：维格列汀 100 mg/日与胰岛素联合治疗（合用或不合用二甲双胍）双盲研究中患者报告的不良反应（n= 371）神经系统疾病常见 头痛胃肠道疾病常见 恶心、胃-食管反流病偶见 腹泻、肠胃气胀全身性疾病与用药部位不适常见 寒战实验室检查结果6 / 22

常见 血糖下降不良反应描述维格列汀 50 mg 每日两次联合应用胰岛素治疗合用或不合用二甲双胍的对照临床试验显示，因不良反应退出试验的总发生率维格列汀组为0.3%，安慰剂对照组无退出病例。两治疗组之间低血糖症发病率相似（维格列汀组14.0%，安慰剂组 16.4%） 。维格列汀组 2 例患者,安慰剂组 6 例患者报告重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组体重相对基线增加 0.6 kg，安慰剂组无变化） 。复方制剂中单个活性成份的其他信息维格列汀表 5：在双盲临床研究中，接受维格列汀单药治疗（ 100 mg/日）的患者报告的不良反应（N=1855）感染和侵染十分罕见 上呼吸道感染十分罕见 鼻咽炎代谢和营养疾病偶见 低血糖神经系统疾病常见 头晕偶见 头痛血管疾病偶见 外周水肿胃肠道疾病偶见 便秘肌骨骼和结缔组织疾病偶见 关节痛不良反应描述在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀 100 mg 日剂量治疗组由于不良反应而退出研究的总退出率为 0.3%，安慰剂对照组为 0.6%，活性药物对照组为 0.5%。在单药治疗研究中，低血糖的发生率较低，其中维格列汀100 mg（日剂量）治疗组为0.4%（7/1,855） ，相比之下，活性药物对照组或安慰剂组均为0.2%（2/1,082） ，无受试者报告严重不良事件。临床试验显示，维格列汀 100 mg（日剂量）单药治疗组体重相对基线无变化（维格列汀与安慰剂组体重变化量分别为-0.3 kg 和-1.3 kg）。7 / 22

维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期两年的研究期间，未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。二甲双胍表 6：有关二甲双胍成份的已知不良反应

代谢和营养疾病十分常见 食欲降低十分罕见 乳酸酸中毒神经系统疾病常见 味觉异常胃肠道疾病十分常见 胀气、恶心、呕吐、腹泻和腹痛肝胆疾病十分罕见 肝炎**皮肤和皮下组织疾病十分罕见 皮肤反应，如红斑、瘙痒和荨麻疹实验室检查结果十分罕见 维生素 B12 吸收下降*，肝功能检查异常*二甲双胍长期治疗患者中发现 B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼红血球贫血，可能是该病因所致。**报告肝功能检查异常或肝炎的个别病例，中止二甲双胍治疗后恢复。治疗初期，胃肠道不良反应最常见，并且大部分病例自行恢复。来自自发报告和文献病例的药物不良反应 - 上市后经验 （频率未知）下列药物不良反应来自本品上市后经验，通过自发报告和文献病例获得。 因这些反应为自发性报告，人群量大小不确定，因此，不能可靠地估算发生率，因此列为“未知”类。• 肝炎病例，中止治疗后恢复（参见

）• 荨麻疹、大疱性皮肤病变（包括大疱性类天疱疮）和剥脱性皮肤病变• 胰腺炎• 关节痛，有时严重国内临床试验报告的不良反应国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验报告了以下药物不良反应：多汗、心悸、 皮肤及皮下组织异常。 多汗的不良反应发生率分别为： 维格列汀50mg 每日一次组（0.7%）、维格列汀 50mg 每日两次组（3.4%）、 安慰剂组 （2.1%） ； 心悸的不良反应发生率分别为： 维格列汀 50mg 每日一次组（2.7%） 、 维格列汀50mg 每日两次组（2.7%） 、 安慰剂组 （1.4%）；皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为：维格列汀50mg 每日一次组（2.7%） 、维格列汀 50mg 每日两次组（8.9%） 、安慰剂组（4.2%）。8 / 22

1. 已知对维格列汀、二甲双胍或本品中任一成份过敏者。2. 乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。3. 重度肾功能不全（eGFR<45 ml/(min·1.73 m2 )患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂）。4. 患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、 近期心肌梗塞和休克。5. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常值上限（ULN）2.5 倍的肝功能不全患者。6. 酒精中毒患者。7. 哺乳期妇女。

对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于 1 型糖尿病患者。心力衰竭尚无维格列汀用于 NYHA 心功能 III-IV 级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。维格列汀肝损伤不推荐肝损伤患者（包括开始给药前 ALT 或 AST>正常值上限 2.5 倍的患者）使用维格列汀（参见

、

和

）。肝酶监测在使用维格列汀过程中， 有极少数患者报告了肝功能障碍 （包括肝炎） 。 在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测， 以了解患者的基线情况。 在第一年使用本品时， 需每三个月测定一次患者的肝功能， 此后需定期检测。 应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查， 以确证检测结果， 并在其后提高肝功能检测的频率， 直至异常结果恢复正常为止。 当患者的 AST 或 ALT 超过 ULN 的 3 倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他9 / 22

提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。停止使用本品且 LFT 结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。皮肤疾病在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见

） 。 但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加， 在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外， 据报道， 上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。 因此， 推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。胰腺炎上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状：持续、重度腹痛。据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。辅料本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。二甲双胍乳酸酸中毒乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症， 最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胍蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加。患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少），应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。应用含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品 （例如降压药、利尿剂和 NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他风险因素有过量饮酒、肝功能不全、没有得到有效控制的糖尿病、 酮症、 长时间禁食、 任何可能导致缺氧的疾病、 合用可能导致乳酸酸中毒的药品（参见

和

）。乳酸酸中毒的诊断应该告知患者和/或看护人乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的主要症状为酸中毒性呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、无力和体温降低，进而出现昏迷。如果发生疑似症状，患者应停用10 / 22

含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。化验结果的诊断标准为：血液 pH 值（<7.35）下降、增加的血浆中乳酸水平 （>5 mmol/L）、阴离子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。 当怀疑患者出现代谢性酸中毒时，应立即停止使用含二甲双胍产品（例如本品），同时将患者收治入院（参见

）。肾功能监测应该在开始治疗之前及开始治疗之后 （定期）评估eGFR（参见用法用量）。eGFR < 45ml/(min·1.73 m2) 的患者不能使用含二甲双胍产品（例如本品），患有改变肾功能疾病的患者应该暂时停用含二甲双胍产品（参见

）。目前已知二甲双胍主要通过肾脏排泄。二甲双胍在患者体内的蓄积程度和出现乳酸酸中毒的风险与其肾功能损伤程度成正比。因为随着年龄的增长， 肾功能将逐渐减弱， 老年患者在使用含二甲双胍产品（例如本品）时，应谨慎摸索给药剂量， 以求找到能够有效控制血糖的最低用药剂量， 同时还须定期对老年患者的肾功能进行监测。当患者的肾功能可能受损时， 如患者开始使用抗高血压药物或利尿剂，或开始接受 NSAID（非甾体抗炎药物）治疗时， 此时使用本品应特别谨慎。 在本品给药前应对患者的肾功能进行评估， 此后肾功能正常的患者应至少每年检查一次，肌酐清除率处于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年检查 2-4 次。 此外， 当患者预期肾功能不全使用本品时， 应对其肾功能进行更加频繁的检查。 如果有迹象表明患者出现肾损伤， 则应立即停药。可能影响肾功能或二甲双胍体内清除的合并用药合并用药可能会影响患者的肾功能，结果导致明显的血液动力学改变或影响二甲双胍的体内清除， 如合并使用以阳离子的形式通过肾小管分泌排出的药物就应特别慎重 （参见

）。含碘造影剂的血管内给药血管内注射含碘造影剂可能导致造影剂诱导的肾病，继而导致二甲双胍蓄积，增加乳酸酸中毒风险。在进行放射性检查前、检查过程中和检查结束后 48 小时内不能使用含二甲双胍产品 （例如本品）， 仅当对患者的肾功能进行再次评估确定一切稳定后才能恢复用药（参见

和

）。低氧状况11 / 22

心血管虚脱（休克） 、 急性充血性心力衰竭、 急性心肌梗死和其他与缺氧相关的疾病均可能引起乳酸酸中毒， 还可能导致肾前性氮质血症。 如果正在接受含二甲双胍产品 （例如本品）治疗的患者出现上述情况，应立即停药。外科手术于全麻、 腰麻和硬膜外麻醉下进行手术时， 必须停用含二甲双胍产品（例如本品） （不限制食物和液体摄入的小手术除外），术后 48 小时之后或直到患者重新开始口服营养补充剂之后且肾功能重新评价结果显示稳定才能恢复用药。

乙醇摄入已知乙醇能够增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。 应警告患者在服用含二甲双胍产品 （例如本品）的同时不能过量摄入乙醇。乙醇中毒可导致乳酸酸中毒风险增加， 尤其是在空腹、 营养不良或肝功能不全情况下。肝功能不全由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同时伴有肝功能不全，且二甲双胍具有诱发患者出现乳酸酸中毒的风险， 因此， 在一般情况下， 临床或实验室检查结果提示患有肝脏疾病的患者应避免使用含二甲双胍产品（例如本品）。维生素 B12 含量二甲双胍可能会导致约 7%的患者血清中维生素 B12 的含量降低而无任何临床症状。 上述改变在极罕见的情况下可能会导致贫血，二甲双胍停止给药和/或补充维生素 B12 后， 患者出现的贫血即可迅速恢复正常。 患者在开始接受含二甲双胍产品 （例如本品）治疗后， 应至少每年检测一次血常规， 当检查结果异常时， 应及时评估和处理。 某些患者 （如， 维生素B12或钙摄取或吸收不足）可能较易于出现维生素B12 缺乏。针对这些患者，应至少每年对其血清中维生素 B12 的含量进行 2-3 次检测。此前病情已经得到控制的 2 型糖尿病患者的临床状况改变当此前使用本品能够较好控制病情的 2 型糖尿病患者出现实验室检查结果异常或临床疾病 （特别是含糊不清或无法确定的疾病） 时， 应迅速评估其是否出现酮症酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出现上述情况，则需立即停止本品给药，同时应给予其适当的治疗。低血糖12 / 22

本品单独给药后，患者一般不会出现低血糖症状，但是当其热量摄入不足、过度运动后没有及时补充能量或饮酒后， 可能会出现这一情况。 老年人、 过度疲劳或营养不良、 肾上腺或垂体腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出现低血糖症状。老年患者和使用 β-肾上腺素受体阻断剂的患者出现的低血糖症状可能较难分辨。血糖控制无效当采用某种糖尿病治疗方案使血糖维持在稳定状态的患者暴露于应激状态时，如发热、外伤、感染、手术等，可能出现暂时性的血糖控制无效。在这种情况下，如有必要可以暂时使用胰岛素代替本品。当患者从应激状态恢复后再重新使用本品。对驾驶和机械操作能力的影响尚无对驾驶和机械操作能力影响研究。患者可能出现头晕不良反应，因此，应避免驾驶机动车或操作机械。

妊娠本品用于妊娠妇女的数据较少。 动物实验的结果显示， 高剂量维格列汀具有生殖毒性，而二甲双胍无生殖毒性。 在对维格列汀和二甲双胍进行的动物实验中发现， 这两种药物均不具有致畸性， 但是在对亲代动物没有毒性的剂量水平即可观察到药物对胎仔的毒性 （参见

）。本品对人类的潜在风险目前尚不知晓。妊娠期间禁用本品。哺乳期动物实验的结果显示，二甲双胍和维格列汀能够通过乳汁分泌。目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌； 二甲双胍能够通过乳汁分泌，但分泌量较低。 由于二甲双胍存在导致新生儿低血糖的风险， 且维格列汀在人类中应用的数据积累有限， 因此在哺乳期不可使用本品（参见

）。生育力尚未进行该项研究且无可靠参考文献。

不推荐儿童和青少年（< 18 岁）使用本品。尚未确定本品在 18 岁以下青少年和儿童中的安全性和有效性，尚无可靠参考文献。13 / 22

老年人（≥ 65 岁）由于二甲双胍通过肾脏排泄，而老年人可能肾功能减弱，因此老年患者在使用含二甲双胍产品 （例如本品）时应定期进行肾功能监测。应根据老年患者的肾功能调整本品的剂量（参见

、

和

） 。

未对本品进行正式的药物相互作用研究。以下内容为本品中各有效成份的药物相互作用信息。维格列汀维格列汀与其他药物发生相互作用的几率较低。 因为维格列汀不是细胞色素P（CYP）450 酶系的底物，其对 CYP450 酶无诱导或抑制作用，所以本品不可能与活性成份为这些酶的底物、抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。与吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲合用：临床试验的结果显示，将维格列汀与上述口服抗糖尿病药物同时使用时，未发现具有临床意义的药代动力学相互作用。地高辛（P-糖蛋白底物）和华法林（CYP2C9 底物）：在健康受试者中进行的药物间相互作用研究的结果表明未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是，在目标人群尚不确定。与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用：在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。 在这些研究中， 将上述药物与维格列汀同时使用后， 未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。与其它口服降糖药类似， 维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱，这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺产物和拟交感神经药物。二甲双胍不建议合用的药物急性酒精中毒情况下 （尤其是空腹、 营养不良或肝功能不全患者中）， 本品二甲双胍成份使乳酸酸中毒风险增加。避免饮酒和含酒精的药品（参见

）。经肾小管分泌作用消除的阳离子药物（如西咪替丁）可能与二甲双胍之间产生竞争共14 / 22

同肾小管转运系统的相互作用， 导致二甲双胍消除延长， 增加乳酸酸中毒风险。 健康志愿者研究显示，西咪替丁 400 mg 每日两次，二甲双胍全身暴露量（AUC）增加 50%。因此，在糖尿病治疗期间，需联合经肾小管分泌作用消除的阳离子药物治疗时，密切监测血糖控制，按建议的方法调整剂量。血管内注射含碘造影剂的患者在检查时或开始前应暂停含二甲双胍产品（例如本品）至少 48 小时，在重新评估肾功能确定稳定的情况下可重新使用本品治疗（参见

和

）。需谨慎合用的药物某些药物对肾功能有不良影响，这可能增加乳酸酸中毒风险，例如 NSAID，包括选择性环氧化酶（COX）II 抑制剂、ACE 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂和利尿剂，特别是髓袢利尿剂。当开始应用这类药物或这类药物合用含二甲双胍产品（例如本品）时， 需要密切监测肾功能。某些药物治疗往往会产生高血糖和可能导致血糖控制失败。 此类药物包括噻嗪类和其他利尿药、 皮质类固醇类、 吩噻嗪类、 甲状腺药物、 雌激素、 口服避孕药、 苯妥英、烟酸、肾上腺素受体激动药、钙通道阻滞药以及异烟肼。应告知患者， 并定期监测血糖，尤其在开始治疗时。必要时，联合治疗时需调整本品剂量或中止治疗。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂具有降血糖作用。必要时，与其他药物联合治疗期间，需调整抗高血糖药物剂量或中止治疗。

目前尚无本品药物过量的数据。维格列汀维格列汀药物过量的资料有限。症状一项在健康受试者中进行的维格列汀渐增剂量耐受性研究中， 连续10 天给予受试者维格列汀， 该项研究结果能够提示维格列汀药物过量后可能出现的症状。 在400 mg 剂量组中，有 3 例患者出现肌肉痛，个别患者出现轻度和暂时性的感觉异常、 发热、 水肿和暂时性的脂酶水平升高。 在600 mg剂量组中， 有1 名受试者出现手部和足部水肿， 肌酸磷酸激酶 （CPK）、AST、C-反应蛋白（CRP）和肌红蛋白水平升高。另有 3 名受试者出现足部水肿，其中有 2名受试者还同时出现了感觉异常。 在试验药物停药后， 所有受试者出现的症状和化验结果异常均不需要治疗，能够自行恢复。15 / 22

二甲双胍曾出现过二甲双胍用药过量，包括摄入50 g 以上用量。约 10%病例报告低血糖，但未发现与二甲双胍存在关联性。二甲双胍用药过量后，约32%病例报告乳酸酸中毒。二甲双胍具有可透析性，良好血液动力学条件下清除率达170 ml/min。因此，二甲双胍用药过量患者可采用血液透析清除药物蓄积。用药过量时，应根据患者临床体征和症状采取适当的支持性治疗。处置除去二甲双胍最有效的方法为血液透析。 尽管维格列汀的主要水解代谢产物 （LAY151）能够通过血液透析去除， 但是无法通过血液透析除去维格列汀。 针对维格列汀过量， 推荐采用支持性疗法。

国外临床研究显示，维格列汀和二甲双胍联合治疗可以明显改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。尚无本品与安慰剂对照的临床疗效试验数据， 但有试验表明本品与同时服用维格列汀和二甲双胍片具有生物等效性。二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中，添加维格列汀治疗 6 个月后，与二甲双胍单药治疗组相比，HbA1c 值出现进一步具有统计学意义的下降（维格列汀 50 mg 和 100 mg剂量组间差异分别为-0.7%～-1.1%）。二甲双胍单药治疗组以及维格列汀与二甲双胍联合治疗组中 HbA1c 值相对基线下降≥ 0.7%的患者比例分别为 46%和 60%，维格列汀与二甲双胍联合治疗组显著高于二甲双胍单药治疗组（20%），具有统计学意义。在一项 24 周、 随机、 双盲、 安慰剂对照研究中， 在449 例患者中评估了维格列汀 50mg每日两次与稳定剂量的基础或预混胰岛素联用的安全性和疗效（伴或不伴二甲双胍） ，胰岛素的平均每日剂量 41 单位。与安慰剂相比，维格列汀与胰岛素合用显著降低 HbA1c。在总人群中，HbA1c 经安慰剂校正后的平均降低为 0.72%（基线期 HbA1c 的平均值为 8.8%）。在伴或不伴二甲双胍的胰岛素治疗亚组中，HbA1c 经安慰剂校正后的平均降低分别为 0.63%和 0.84%。总人群中低血糖的发生率在维格列汀组和安慰剂组中分别为 8.4%和 7.2%。维格列汀组患者的体重没有增加（+0.2kg） ，而安慰剂组的患者体重有所减轻（-0.7kg）。

药理作用本品为维格列汀和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。16 / 22

维格列汀维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂。维格列汀给药后能够迅速完全抑制 DPP-4 活性， 使空腹和餐后内源性肠降血糖素GLP-1（胰高血糖素样多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的含量升高。通过增加内源性肠降血糖素的含量，维格列汀能够增加 β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性 GLP-1 的含量，维格列汀还能够增加 α 细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，本品能够通过增加肠降血糖素的含量增加胰岛素/胰高血糖素的比率，结果导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。已知 GLP-1 含量增加能够导致消化道排空延迟， 但这一现象在维格列汀给药后并未出现。二甲双胍是一类改善 2 型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。 可抑制肝糖原的异生， 减少小肠吸收葡萄糖， 并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 改善外周组织对胰岛素的敏感性。 二甲双胍除特殊情况外， 一般不会引起2 型糖尿病患者和正常人发生低血糖， 也不会导致高胰岛素血症。 二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究维格列汀犬给药后观察到心冲动传导延迟现象， 药物的无效应剂量 （NO-effects dose）为 15mg/kg（为人体暴露水平的 7 倍，根据 Cmax 折算） 。大鼠和小鼠给药后观察到肺泡巨噬细胞增多，药物的无效应剂量在大鼠和小鼠中分别为 25mg/kg （根据 AUC 计算，为人体暴露水平的 5 倍）以及 750 mg/kg（为人体暴露水平的 142 倍） 。犬给药后观察到肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无反应剂量水平（NO-effects level）。在短尾猴中进行的一项 13 周毒性研究中，当维格列汀给药剂量≥ 5mg/kg/天时，观察到动物出现了皮肤损伤。这些损伤一般出现于四肢 （手、足、耳部和尾部） 。在5mg/kg/天剂量（约相当于给药剂量为 100mg 时，药物在人体内的暴露水平）组的试验动物中仅观察到17 / 22

了水疱。持续给予试验动物维格列汀的情况下， 上述症状仍然可逆， 未出现组织病理学检查结果异常。当给药剂量≥ 20mg/kg/天（约相当于给药剂量为 100mg 时，药物在人体内暴露水平的 3 倍） 时， 动物出现皮肤剥落、 皮肤脱屑、 结痂和尾部溃疡以及与之对应的组织病理学改变。当给药剂量 ≥ 80mg/kg/ 天，试验动物的尾部出现坏死 。在为期 4 周的恢复期内 ，160mg/kg/天给药组试验动物的皮肤损伤未能得到恢复。遗传毒性在常规的体外和体内遗传毒性研究中，未发现维格列汀具有致突变性。生殖毒性在大鼠中进行的生殖以及早期胚胎发育毒性研究，未发现维格列汀对大鼠生育能力、生殖行为以及早期胚胎发育的影响。通过大鼠和家兔试验评价了药物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，给药后发现胎仔肋骨出现畸形，同时伴亲代动物体重指标减轻，无效应剂量（NO-effects dose）为 75 mg/kg （为人体暴露水平的 10 倍） 。在家兔中，仅在亲代出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻以及提示发育迟缓的骨骼畸形情况， 其无效应剂量（NO-effects dose）为 50 mg/kg （为人体暴露水平的 9 倍）。在大鼠中进行了一项分娩前和分娩后发育毒性研究，仅在维格列汀给药≥ 150 mg/kg时观察到亲代动物毒性，同时包括了子代（F1）动物体重一过性减轻以及自主活动减少。致癌性在大鼠中进行了一项 2 年的维格列汀致癌性研究。 大鼠口服剂量达900 mg/kg（约相当于在最高推荐给药剂量下，药物在人体内暴露水平的 200 倍） ，未观察到维格列汀增加试验动物的肿瘤发生率。在小鼠中进行了一项 2 年的维格列汀致癌性研究。小鼠口服剂量高达 1000 mg/kg（约相当于在最高推荐给药剂量下， 药物在人体内暴露水平的240 倍） 。 当无效应剂量 （NO-effectsdose）为 500mg/kg(人体暴露水平的 59 倍)和 100mg/kg(人体暴露水平的 16 倍)时，分别观察到乳腺癌和血管肉瘤的发生率增加。 由于缺乏维格列汀和其主要代谢物的遗传毒性资料、 以上肿瘤仅在一个种属发生和观察到肿瘤时的高系统暴露比例， 因此以上肿瘤在小鼠中发生率增加，并不代表在人体中的风险增大。二甲双胍遗传毒性：二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。18 / 22

生殖毒性： 给予二甲双胍600mg/kg/日， 雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响， 此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3 倍。致癌性：大鼠给予二甲双胍 900mg/kg/日 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500 mg/kg/日 91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg 的 4 倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900 mg/kg/ 日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。这是大鼠中一种常见的自发的生殖道损伤；该损伤对人体的毒性和致癌性研究结果未知。复方研究犬 13 周经口给药毒性试验中，维格列汀/二甲双胍给药剂量分别 2/2.5、5/50、10/100、10/0、0/100mg/kg。维格列汀每天给药 10mg/kg 和二甲双胍每天给药 100→50mg/kg，单独给药或复方给药13 周，雄性犬可耐受。由于二甲双胍每天单独给药 100→50mg/kg 或与维格列汀 10mg/kg 合并给药，发现前列腺重量减轻和 /或酮尿， 该试验条件下，雄性动物 未见 不良反应剂量（NOAEL） 为每天给药 5/50mg/kg（ 维格列汀 / 二甲双胍 ）。由于二甲双胍每天给药100→50mg/kg 或 50mg/kg，单独给药或维格列汀合并给药，发现雌性动物死亡、低血糖征状、体重减轻和/或食欲减退，该试验条件下，雌性动物的 NOAEL 为每天给药 2.5/25mg/kg（维格列汀/二甲双胍） 。二甲双胍单独给药或与维格列汀合并给药，未发现与复方制剂相关的新增药物毒性。

二甲双胍维格列汀片吸收本品（850mg/50mg 和 1000mg/50mg）与相应剂量的二甲双胍和维格列汀单药片剂联用具有生物等效性。食物对本品中维格列汀的吸收程度和吸收速度没有影响。当与食物同时服用时，本品（50 mg/1000 mg）中二甲双胍的吸收程度和吸收速度降低，其中Cmax 减少 26%、AUC 减少7%、Tmax 延迟，由 2.0 小时延至 4.0 小时。下文中给出了本品中各种活性成份的药代动力学性质。维格列汀吸收空腹口服给药后，维格列汀能够被迅速吸收，其血浆药物峰浓度出现在给药后 1.7 小19 / 22

时。食物能够略微推迟血浆药物浓度的达峰时间（至2.5 小时），但不能改变药物的总暴露水平（AUC）。与空腹给药相比，维格列汀与食物同时服用后Cmax 下降（19%），但是改变幅度不具有临床意义， 因此维格列汀空腹服用或与食物同时服用均可。 维格列汀的绝对生物利用度为 85%。分布维格列汀与血浆蛋白的结合率较低（9.3%），其平均分布于血浆和红细胞中。静脉给药后，维格列汀的平均稳态分布容积（Vss）为 71 升，提示本品能够在血管外分布。生物转化代谢转化为维格列汀在人体内的主要消除途径，约占给药剂量的 69%。维格列汀的主要代谢产物（LAY 151）没有药理活性，其为氰基基团的水解产物，约占给药剂量的 57%，次要代谢产物为氨基水解产物（约占给药剂量的4%）。采用 DPP-4 缺陷大鼠进行的体内试验的结果显示， 维格列汀的水解在一定程度上与DPP-4 有关。CYP450 对维格列汀的代谢程度非常低，因此当维格列汀与 CYP450 的抑制剂和/或诱导剂同时使用时，其代谢清除不受影响。 体外研究的结果显示， 维格列汀对CYP450 酶系没有抑制/诱导作用。 所以， 维格列汀不可能影响与之同时使用的依赖 CYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、CYP 2E1 或 CYP 3A4/5 代谢的药物的代谢清除。消除[14C]维格列汀口服给药后，约有 85%的药物通过尿液排泄，有 15%的药物能够从粪便中回收。 口服给药后， 约有23%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。 静脉注射给予健康受试者维格列汀后， 药物的总血浆和肾脏清除率分别为41 L/h 和 13 L/h。 静脉注射给药后， 维格列汀的平均消除半衰期约为 2 小时。口服给药后，维格列汀的消除半衰期约为 3 小时。线性/非线性在治疗剂量范围内，维格列汀的Cmax 和血浆药物浓度对时间曲线下面积（AUC）大致随给药剂量的增加成比例增加。在不同患者人群中的特性性别：在较宽的年龄范围和体重指数（BMI）范围内的男性和女性健康受试者中，未观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对 DPP-4 的抑制作用不受性别的影响。年龄：与青年健康受试者（18-40 岁）相比，维格列汀（100 mg/天）在健康老年受试者（≥ 70 岁） 中的总暴露水平增加了32%， 血浆药物达峰浓度增加了 18%。 研究认为， 这些20 / 22

改变不具有临床意义，维格列汀对 DPP-4 的抑制作用不受年龄的影响。肝损伤： 在轻度、 中度或重度肝功能不全患者中 （Child-Pugh A-C 评分，6 分为轻度，12 分为重度），与健康受试者比较， 研究肝损伤对维格列汀药代动力学的影响。轻度和中度肝损伤患者中维格列汀单次给药后暴露量下降（分别下降20%和 8%），而重度肝损伤患者维格列汀暴露量升高 22%。维格列汀暴露量最大变化 （升高或下降）达～30%， 但不具有临床意义。肝病严重度与维格列汀暴露量变化之间无关联性。肝损伤患者，包括治疗前 ALT 或 AST > 2.5x ULN 的患者不得使用本品。肾损伤： 与肾功能正常的受试者相比， 维格列汀在轻度、 中度和重度肾功能不全患者中的 AUC 均值分别增加 1.4、1.7 和 2 倍，代谢产物 LAY151 的 AUC 增加 1.6、3.2 和 7.3 倍，BQS867 的 AUC 均值增加 1.4、2.7 和 7.3 倍。终末期肾病患者（ESRD）的有限数据说明，其维格列汀暴露量与重度肾功能不全患者相似。ESRD 患者中 LAY151 浓度约比重度肾功能不全患者高 2~3 倍。血液透析可去除维格列汀至有限水平（给药后 4 小时经 3~4 小时血液透析为 3%。）种族：目前已有的有限数据提示，种族因素对维格列汀的药代动力学没有明显影响。二甲双胍吸收二甲双胍口服给药后， 其血浆药物峰浓度出现在给药后2.5 小时 （Cmax） 。 在健康受试者中，500 mg 二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为 50-60%。口服给药后，在粪便中回收的未吸收成份约为 20-30%。口服给药后，二甲双胍的吸收具有可饱和性和不完全性。据推测，二甲双胍吸收的药代动力学特性为非线性。 按照常用的给药剂量和给药方案给予患者二甲双胍后， 药物能够在24-48 小时内达到稳态，且其稳态血药浓度低于 1 μg/mL。在对照临床研究中，即使给予受试者最高剂量的二甲双胍，药物的最高血药浓度（Cmax）亦未超过 4 μg/mL。食物能够略微延迟并降低二甲双胍的吸收程度。在进食后给予患者850 mg 二甲双胍，药物的血浆药物峰浓度降低 40%，AUC 降低 25%， 血浆药物浓度达峰时间延迟35 分钟。 目前尚不明确上述参数降低的临床意义。分布二甲双胍的血浆蛋白结合可以忽略不计。其可部分进入红细胞。二甲双胍平均分布容积（Vd）的范围在 63-276 升之间。代谢21 / 22

二甲双胍在尿液中以原形排泄。在人类中尚未发现本品的代谢产物。消除二甲双胍通过肾排泄消除， 其肾脏清除率> 400 ml/min， 提示其主要通过肾小球的滤过作用和肾小管的分泌作用消除。 口服给药后，二甲双胍的表观终末相消除半衰期约为6.5 小时。当患者的肾功能不全时，二甲双胍的肾脏清除率降低（与肌酐清除率成比例），消除半衰期延长，进而导致二甲双胍的血药浓度增加。

密封，25°C 以下干燥处保存。

铝箔泡罩包装, 30 片/盒。

24 个月。

进口药品注册标准 JX20160356。

二甲双胍维格列汀片（II）(850mg/50mg)进口药品注册证号：H20171034二甲双胍维格列汀片（III）(1000mg/50mg) 进口药品注册证号：H20171035

名称：Novartis Pharma Schweiz AG注册地址：6343 Risch，Switzerland

企业名称：Novartis Pharma Produktions GmbH生产地址：Oeflingerstrasse 44 79664 Wehr, Germany

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