亚叶酸钙注射液

化学名称：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6－蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐水合物

分 子 式： C20H21CaN7O7， x H2O分 子 量：511.5（无水）辅料名称：氯化钠、氢氧化钠及盐酸（调节 pH 值）

5 ml：50 mg；10 ml：100 mg（以 C20H23N707计）

用于高剂量甲氨蝶呤治疗的后续治疗以减少毒性（亚叶酸钙解救）。也用于治疗因疏忽造成的甲氨蝶呤过量及甲氨蝶呤排泄受损的患者。与氟尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的疗效，临床上常用于结直肠癌与胃癌的治疗。也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，当口服叶酸疗效不佳时，对维生素 B12 缺乏性贫血并不适用。

本品可通过肌注或静注给药。亚叶酸钙不能通过鞘内给药。稀释对于静脉滴注，本品可用 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液稀释。用 5% 葡萄糖注射液及用 0.9% 氯化钠注射液稀释的亚叶酸钙静脉输注液在 2-8 ℃ 保存时可保持 24 小时稳定。为了避免微生物污染的危险，输注液在配制后应尽快使用。给药在使用前，如果溶液与容器许可，应目测检验注射给药的混合溶液是否有微粒或污染。若溶液出现絮状物或沉淀，不要使用。由于亚叶酸钙注射液含有钙，所以每分钟静脉内注入不得超过 160 mg（16 ml）。实验室检测患者接受甲氨蝶呤疗法后再接受亚叶酸钙注射液治疗时（其中包括不慎过量用药或患者甲氨蝶呤排泄能力受损），血浆肌酐和甲氨蝶呤浓度应该至少每日测一次。尿液 pH 值：如果甲氨蝶呤过量或排泄延迟，需适当监测 pH 值，保证维持 pH ≥ 7.0。高剂量甲氨蝶呤治疗后的亚叶酸解救：本品需要的剂量取决于甲氨蝶呤给药量及是否有甲氨蝶呤排泄受损。下表提供了甲氨蝶呤剂量为 12-15 g/m2，静脉输注超过 4 小时的给药剂量指导原则。本品在甲氨蝶呤开始给药的 24 小时后给药。本品给药剂量指导原则有甲氨蝶呤早期排泄延迟的患者有可能发生可逆的肾衰竭。除本品外，这些患者还需要水化治疗和尿液碱化（pH 值 7.0 或更高）治疗，密切监测体液与电解质状态，直至血浆中甲氨蝶呤浓度已降至低于 0.05 μM 及肾衰已缓解。意外的甲氨蝶呤过量：发生意外的甲氨蝶呤过量后，应尽快的开始亚叶酸钙治疗。推荐剂量是 1Omg/m2，每 6 小时静注或肌注，直至血浆中甲氨蝶呤浓度低于 O.O1μM。每 24 小时间隔应测定尿中肌酸酐和甲氨蝶呤浓度。如果 24 小时尿中肌酸酐浓度已经增加超过基线 50%，或 24 小时甲氨蝶呤浓度大于 5μM 或 48 小时浓度大于 0.9 μM，亚叶酸钙注射液剂量应增加至每 3 小时 lOOmg/m2，直至甲氨蝶呤浓度小于 O.O1μM。应同时进行水化治疗（3L/天）与用碳酸氢钠碱化尿液。用于 5-Fu 合用增效：每次 200-500 mg/m2，静滴，每日 1 次，连用 5 天。可用生理盐水或葡萄糖注射液稀释配成输注液，配制后的输注液 pH 不得小于 6.5。输注液须新鲜配制。

目前尚无儿童患者的数据。

亚叶酸钙胃肠外途径给药后可能会发生变应性致敏，包括过敏样反应、发热和荨麻疹。有报道使用很高剂量的亚叶酸钙后发生恶心和呕吐。另外，血液系统不良反应，例如白细胞减少和血小板减少，也可能会发生。这些不良反应是剂量依赖性的，一般通过降低细胞毒药物的剂量可以减少这些不良反应的发生。为了控制这些不良反应应该密切监测血液学指标，例如血白细胞和血小板水平以及血清电解质（如 Na，K，Ca）和肌酐水平。有报道亚叶酸钙与其它已知与 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）有关的药物联合使用时，会出现这些病症，有些是致命性的。无法排除亚叶酸钙与发生这些 SJS/TEN 病症的相关性。亚叶酸钙与氟尿嘧啶联合使用由于亚叶酸钙会增强氟尿嘧啶的毒性，因此亚叶酸钙的安全性通常取决于采用的氟尿嘧啶治疗方案。接受亚叶酸钙联合氟尿嘧啶治疗的患者最常见的剂量限制性不良反应是口腔炎和腹泻。胃肠道毒性（主要是粘膜炎和腹泻）和骨髓抑制曾造成患者死亡。在腹泻患者人群中，可出现快速临床恶化并造成死亡（参见[注意事项]）。在接受亚叶酸钙治疗的癌症患者中，罕见有痫性发作和/或晕厥的报道，通常是与氟嘧啶治疗有关（参见[注意事项]）。下表所列为亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合使用时的其它不良反应。

亚叶酸不得用于治疗恶性贫血或由维生素 B12 缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。

亚叶酸钙只能通过肌注或静注给药，一定不能通过鞘内给药。据报道，通过鞘内给予超剂量甲氨蝶呤后再鞘内给予亚叶酸钙曾造成患者死亡。亚叶酸钙应与叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）或者氟嘧啶（如氟尿嘧啶）一起使用，并只能在具有使用肿瘤化疗药物经验的临床医生的直接监督指导下进行。由于亚叶酸钙注射液含有钙，所以每分钟静脉内注入不得超过 160 mg（16 ml）。亚叶酸钙不适合用于治疗恶性贫血或者其他因维生素 B12 缺乏引起的贫血。尽管可能会发生血液学缓解，但神经系统的症状会持续进展。许多细胞毒性药物（羟基脲、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤），无论是直接还是间接性 DNA 合成抑制剂，都会引起大红细胞症。不得使用亚叶酸治疗此类大红细胞症。不推荐与叶酸拮抗剂疗法同时使用，因为会降低或抑制叶酸拮抗剂的疗效。亚叶酸钙/甲氨蝶呤在意外使用超剂量叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）后，应尽快接受紧急治疗，这是因为随着甲氨蝶呤与亚叶酸钙的给药间隔增加，亚叶酸钙的解毒效力会随之降低。既有或甲氨蝶呤引起的肾功能不全可能会延迟甲氨蝶呤排泄，因此可能需要增加亚叶酸钙剂量或延长用药时间。亚叶酸钙对甲氨蝶呤的非血液学毒性没有疗效，比如甲氨蝶呤和/或代谢物在肾脏沉积引起的肾毒性。必须避免使用过量亚叶酸钙，因为这可能会影响甲氨蝶呤的抗肿瘤活性，尤其在治疗中枢神经系统肿瘤中。因为两种药物共用一个运输系统，如果由于膜转运下降引起甲氨蝶呤耐受，意味着对亚叶酸钙治疗同样存在耐受性。亚叶酸钙/氟尿嘧啶在同一次静脉注射或输注中，一定不得将亚叶酸钙与氟尿嘧啶混合使用。亚叶酸钙可能会增加患者特别是年老体弱患者体内氟尿嘧啶的毒性反应。在接受氟尿嘧啶和亚叶酸钙的老年患者中有报道出现因严重的小肠结肠炎、腹泻和脱水而导致的死亡。在一些患者而不是全部患者并发粒细胞减少和发热。亚叶酸钙与氟尿嘧啶联合使用时，如果出现毒性反应，必须降低氟尿嘧啶剂量，降低幅度超过单独使用氟尿嘧啶时。如果患者出现胃肠道（GI）毒性症状，那么无论严重程度如何，在症状全部消失之前，均不得开始或维持亚叶酸钙与氟尿嘧啶联合治疗。因为腹泻可能是胃肠道毒性的一种表现，必须严密监测出现腹泻的患者，直至症状全部消失为止，否则可能会出现快速临床恶化并造成死亡。如果发生腹泻和/或口腔炎，建议降低氟尿嘧啶剂量。在接受亚叶酸钙治疗的癌症患者中，罕见有痫性发作及晕厥的报道，通常是与氟嘧啶治疗有关，并且都是在肿瘤已转移到中枢神经系统的患者中。在接受亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合治疗的患者中，应该监测血钙水平，如果血钙水平低则应该予以补充。在甲氨蝶呤排泄减慢的情况下，亚叶酸钙的治疗需要延长。

亚叶酸是四氢叶酸（THF，叶酸的活性形式）的 5-甲酰衍生物。亚叶酸作为协同因素参与很多代谢反应，包括嘌呤合成，嘧啶合成及氨基酸转化。亚叶酸钙在细胞毒治疗中用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）的解毒剂，叶酸拮抗剂通过与二氢叶酸还原酶结合阻断叶酸转化成四氢叶酸。

分布给药后，亚叶酸钙以还原叶酸进入体内。据报道静脉给药与肌肉注射给药后，分别在平均 10 分钟与 52 分钟达到总还原叶酸的血清峰浓度。静脉给药与肌肉注射给药后，5-亚叶酸分别在 10 分钟与 28 分钟达到峰浓度。虽然叶酸可以分布在所有的身体组织中，但主要聚集在脑脊液和肝脏中。代谢母体化合物峰浓度的降低与活性代谢物 5-甲基四氢叶酸的出现相符合。5-甲基四氢叶酸是药物的主要分布形式，静脉给药与肌肉注射后分别在 1.5 与 2.8 小时测得其峰浓度。据报道总还原叶酸的最终半衰期为 6.2 小时。排泄叶酸通过尿液排泄。

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