亚甲蓝肠溶缓释片

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亚甲蓝肠溶缓释片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：亚甲蓝肠溶缓释片商品名称：莱芙兰®英文名称：Methylthioninium Chloride Enteric-coated Sustained-release Tablets汉语拼音：Yajialan Changrong Huanshipian

本品的活性成份为亚甲蓝。化学名称：3,7-双（二甲氨基）-吩噻嗪-5-鎓氯化水合物

分子式：C16H18ClN3S·nH2O分子量：319.85（无水物）辅料：硬脂酸、卵磷脂、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、甘露醇、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1：1） 、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1：2） 、二氧化钛、枸橼酸三乙酯和乙醇。

本品为类白色至浅蓝色肠溶薄膜衣片，除去包衣后显蓝色。

本品作为一种诊断剂， 适用于在接受结肠镜检查筛查或监测的成人患者中增强结直肠病变的可视化。2

25 mg（按 C16H18ClN3S 计）

给药方法本品用于口服。 应整片吞服， 不得压碎、 掰开或咀嚼。 本品包有一层肠溶包衣， 有助于将染料递送至结肠。 压碎或咀嚼本品会破坏肠溶包衣， 可能导致染料在胃肠道上部提前释放， 使疗效丧失。 患者应遵医嘱根据以下给药方案口服本品

结肠镜检查前一天晚上 在口服本品第一剂之前，先饮用第 1 升肠道清洁制剂； 在肠道清洁制剂饮用完成第 1 升后，开始第 2 升前，以透明液体送服本品第一剂 3 片； 在饮用完成第 2 升肠道清洁制剂后（口服第一剂本品后大约 1 小时）口服本品第二剂 3 片； 在口服本品第二剂 1 小时后，继续口服本品最后一剂 2 片。本品可与肠道清洁剂或透明液体同服。结肠镜检查当天结肠镜检查前 饮用 1 升肠道清洁制剂，必须在结肠镜检查前至少 2 小时完成。成人，包括老年人（≥ 65 岁）推荐的总剂量为 200mg 亚甲蓝，相当于 8 片 25mg 片剂。本品必须在结肠镜检查前 1 天晚上完成推荐总剂量服用， 以确保本品有足够时间到达结直肠并充分释放染色。特殊人群老年人群老年患者（年龄≥ 65 岁）无需调整剂量（参见

）。肾功能损害轻度肾功能损害患者无需调整剂量。 本品应谨慎用于中度至重度肾功能损害患者， 因为该患者人群中无可用数据， 且亚甲蓝主要通过肾脏消除 （参见

）。3肝功能损害轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。 在重度肝功能损害患者中没有用药经验（参见

）。儿童人群尚未确定本品在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性。

安全性特征总结本品通常会引起色素尿和粪便变色，随后几天逐渐减轻。本品与一过性的恶心和呕吐相关。不良反应列表根据以下惯例对不良反应进行分类：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100 至1/10），偶见（≥1/1000 至 1/100），罕见（≥1/10000 至 1/1000），十分罕见（1/10000），或未知（无法根据现有数据估计） 。在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减的顺序排列。以下数据基于采用本品进行的临床研究。报告了记录频率高于安慰剂的所有不良反应。此外，下表也包括了在治疗高铁血红蛋白血症时静脉给予亚甲蓝报告的已知频率的药物不良反应。系统器官分类 不良反应 频率感染及侵染类疾病 鼻咽炎 偶见免疫系统疾病 速发严重过敏反应 a 未知各类神经系统疾病 头晕 b 十分常见味觉倒错 b 十分常见异常感觉 b 十分常见焦虑 b 常见头痛 b 常见偏头痛 偶见血清素综合征（与血清素药物联用，参见

和

）未知血管与淋巴管类疾病 低血压 偶见呼吸系统、胸及纵隔疾病 咳嗽 偶见鼻充血 偶见4流涕 偶见胃肠系统疾病 粪便变色 十分常见腹痛 常见呕吐 c 常见恶心 c 常见呕血 偶见腹泻 偶见腹部不适 偶见皮肤及皮下组织类疾病 皮肤变色（蓝色）b, c 十分常见发汗 b 十分常见瘀癍 偶见盗汗 偶见瘙痒 偶见皮疹 偶见毛细血管扩张症 偶见光敏性 未知各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 肢体疼痛 b 十分常见腰肋疼痛 偶见肾脏及泌尿系统疾病 色素尿 十分常见多尿 偶见排尿困难 偶见全身性疾病及给药部位各种反应胸痛 常见疼痛 偶见寒战 偶见各类损伤、中毒及操作并发症 操作致恶心 偶见a 表中报告的速发严重过敏反应来自文献中的偶发和自发性报告。在本品的临床研究期间未发现速发严重过敏反应事件。b 这些术语在亚甲蓝静脉给药的临床研究中被报告为十分常见或常见。c 有关更多详细信息，请参见以下章节：特定不良反应的描述。特定不良反应描述常见不良反应在临床项目的汇总安全性数据中，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为色素尿和粪便变色。此外，在亚甲蓝以静脉途径给药的临床研究中报告了皮肤变色，这可能会干扰体内监测设备（参见

）。血清素综合征5已报道当亚甲蓝通过静脉途径与血清素药物联合给药时出现血清素综合征。应监测接受亚甲蓝联合血清素药物治疗的患者是否出现血清素综合征。 如果出现血清素综合征并发症状， 应停止使用本品， 并开始支持性治疗 （参见

）。恶心和呕吐恶心和呕吐是公认与肠道清洁制剂相关的不良反应，但是在临床研究中，与单独接受肠道清洁制剂相比，患者联合使用亚甲蓝与肠清洁制剂时，更有可能发生恶心和呕吐。

⚫ 对亚甲蓝、花生、大豆或本品的任一辅料过敏的患者；⚫ 已知葡萄糖- 6 -磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的患者；⚫ 妊娠和哺乳期妇女（参见

）。

血清素综合征当亚甲蓝通过静脉途径与血清素药物联合给药时，已经报道了血清素综合征。尚不清楚在准备结肠镜检查时经口给予亚甲蓝是否存在血清素综合征的风险。应监测接受亚甲蓝联合血清素药物治疗的患者是否出现血清素综合征。如果出现血清素综合征并发症状，应停止使用本品，并开始支持性治疗（参见

）。光敏性当暴露于强光源时，如光疗、手术室中光源或局部照明装置（如脉搏血氧测量仪）的光源，亚甲蓝可引起皮肤光敏反应。建议患者采取保护措施，避免光暴露，因为在给予亚甲蓝后可能会发生光敏反应。全身着色亚甲蓝使尿液、粪便呈蓝绿色，皮肤呈蓝色，这可能干扰发绀的诊断。干扰体内监测设备脉搏血氧仪读数不准确6血液中存在亚甲蓝可能导致脉搏血氧仪测定的氧饱和度读数被低估。如果在给予亚甲蓝后需要测量氧饱和度，建议在可通过碳氧-氧饱和度仪测定血氧饱和度。双频指数监测仪已有报告称，在给予亚甲蓝类产品后，双频指数（BIS）降低。如果在手术过程中给予亚甲蓝，则应采用替代方法评估麻醉深度。辅料本品含有大豆卵磷脂。 如果患者对花生或大豆过敏， 则不能使用本品 （参见

）。

妊娠目前尚无妊娠女性使用亚甲蓝的数据或数据有限。 关于动物的生殖毒性研究还不充分 （参见

） 。 由于潜在的生殖毒性， 有证据表明亚甲蓝可通过胎盘， 并可选择在不使用可视化试剂的情况下进行结肠镜检查， 因此妊娠期间禁止使用本品（参见

） 。有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。哺乳期妇女关于亚甲蓝/代谢产物在人乳汁中分泌的信息有限。动物研究表明，哺乳期间可能会分泌亚甲蓝/代谢产物（参见

） 。不能排除对新生儿/婴儿的风险。在使用本品治疗前和治疗后应停止母乳喂养（参见

）。在向哺乳期妇女给予本品前， 应合理考虑是否可以推迟给药， 直至停止哺乳，或是否需要给予本品作为结肠镜检查的可视化试剂， 同时考虑到理论上乳汁中活性物质和/或代谢产物的分泌。 如果认为有必要给药， 应中断哺乳， 并丢弃已分泌的母乳。 亚甲蓝半衰期为15 ± 5 小时， 通常建议在给予亚甲蓝后8 天可重新开始哺乳。生育力尚无关于亚甲蓝对人类生育力影响的信息。 有限的动物研究显示亚甲蓝对生殖力有潜在影响（参见

）。

尚未确定本品在18 岁以下儿童中的安全性和有效性。7

本品在接受筛查或监测性结肠镜检查的受试者中进行了研究， 境外研究中平均年龄为 58.4 岁 （范围21~80 岁） ，250 例受试者的年龄至少为 65 岁； 境内研究中平均年龄为 58.8 岁 （范围50~74 岁） ，348 例受试者的年龄至少为 65 岁。 因此受试者人群代表了预期的临床人群， 但≥ 75 岁患者的数据有限。 总体而言， 该药品的安全性特征大致相似， 与年龄无关。 因此， 建议无需在年龄方面进行警告或剂量调整。

血清素类药品在接受某些精神药品的患者中， 通过静脉途径给予亚甲蓝时， 报告了严重中枢神经系统（CNS）反应（参见

） 。报告的病例发生在使用特定血清素精神药品的患者中， 即选择性血清素再摄取抑制剂 （SSRI） 、 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRI） 、 单氨氧化酶抑制剂或氯米帕明。 目前尚不清楚在准备结肠镜检查时口服亚甲蓝是否存在血清素综合征的风险。在临床研究中， 口服亚甲蓝的全身最大暴露量 （最大血浆浓度[ Cmax ]） 低于亚甲蓝静脉给药， 表明亚甲蓝口服给药的全身效应 （如5-血清素综合征） 风险低于静脉给药。由细胞色素P450 酶代谢的药物关于亚甲蓝与细胞色素CYP 同工酶代谢的药品合用的临床信息有限。体外研究表明， 亚甲蓝在体外抑制一系列细胞色素CYP 同工酶， 包括1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4/5。华法林、苯妥英、阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司为通过这些酶类代谢的 窄治疗指数药品，亚甲蓝可能与之产生相互作用，具有临床相关性。通常在结肠镜检查期间，本品与通过肝细胞色素CYP 反应清除的麻醉剂/镇痛剂和/或镇静/抗焦虑药物（例如：咪达唑仑、丙泊酚、地西泮、苯海拉明、异丙嗪、哌啶和芬太尼） 联合使用。 当本品与代谢酶和转运体底物药物合用时， 尚不清楚药品血浆浓度变化的临床后果，但不能排除。在人肝细胞培养物中，亚甲蓝诱导细胞色素CYP 同工酶1A2 和 2B6， 而在高达40 μM 的标示浓度下， 不诱导3A4。 然而， 预计这些相互作用与本品单次给药无任何临床相关性。8转运体相互作用关于亚甲蓝与膜转运蛋白P-gp 和 OAT3 抑制剂药物合用的临床信息有限。基于体外研究，发现亚甲蓝可能是膜转运蛋白P-gp、转运体OCT2、MATE1 和MATE2-K 以及 OAT3 的底物，以上转运体抑制剂的药品可能会降低亚甲蓝的排泄效率。已知亚甲蓝是转运体OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的强效抑制剂。尚不清楚抑制的临床结果。亚甲蓝给药可能会短暂增加主要通过涉及转运体OCT2/MATE途径的肾脏转运清除的药品暴露，包括西咪替丁、二甲双胍和阿昔洛韦。然而，由于本品亚甲蓝给药时间较短（约3 小时），预计这些体外相互作用的临床影响较小。

通过静脉给药或其他非口服途径给药过量的亚甲蓝类药品可能导致不良反应加重。大剂量（累积剂量≥7 mg/kg）的亚甲蓝静脉给药导致恶心、呕吐、胸闷、胸痛、呼吸困难、 呼吸急促、 心动过速、 忧虑、 发汗、 震颤、 瞳孔散大、 尿液呈蓝绿色、 皮肤和粘膜呈蓝色、腹痛、头晕、异常感觉、头痛、意识模糊、高血压、轻度高铁血红蛋白血症 （高达7%） 和心电图改变 （T 波平缓或倒置） 。 这些反应在给药后持续2~12小时。在本品使用过量的情况下， 应对患者进行观察， 直至体征和症状消退， 包括监测心肺、血液学和神经系统毒性，并在必要时采取支持性措施。儿童人群婴儿在给予20 mg/kg 亚甲蓝后观察到高胆红素血症。给予20 mg/kg 亚甲蓝后，2 例婴儿死亡。两名婴儿均有复杂的医疗情况，亚甲蓝仅为部分原因。应观察儿童患者，监测高铁血红蛋白水平，必要时采取适当的支持措施。

药代动力学临床研究表明，亚甲蓝通过口服给药途径吸收良好，并迅速被组织吸收。大部分剂量以无色亚甲蓝的形式通过尿液排泄。吸收9在健康受试者中经口给予总剂量为 200 mg 的亚甲蓝后（8 片缓释片剂，每片 25 mg） ，血浆峰浓度（Cmax）为 1.15 ± 0.26 μg/ml，达峰时间（Tmax）为 16小时（10~24 小时） 。绝对生物利用度约为100%。代谢在体外人肝细胞培养物中，亚甲蓝抑制一系列细胞色素 CYP 同工酶，包括1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4/5，并诱导细胞色素 CYP 同工酶1A2 和 2B6，但不诱导细胞色素 CYP 同工酶 3A4。在体外，亚甲蓝为膜转运蛋白 P-gp 的底物和弱抑制剂以及转运体OAT-3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物（参见

和

） 。排泄在一项 I 期临床研究中，200 mg 亚甲蓝肠溶缓释片在给药后 60 小时累积排泄的原形亚甲蓝约为给药剂量的 39 ± 16% 。平均终末半衰期（T1/2）约为 15 小时。特殊人群在临床研究中，基于年龄和性别的亚组分析未表明安全性和疗效存在差异。75 岁以上患者的数据有限。老年人在接受筛查或监测性结肠镜检查的受试者中研究显示，平均年龄为58.4 岁（范围21 - 80岁），250名受试者年龄至少为65岁，因此受试者人群是预期临床人群的代表性人群，但75岁以上患者的数据有限。总体而言，该药品的安全性特征在各年龄范围大致相似，建议无需对不同年龄进行警告或剂量调整。肾功能不全未开展肾功能不全患者的 PK 研究。对确定存在一定程度肾功能损害的受试者的安全性数据集进行的回顾性分析得出结论，接受本品的受试者中 TEAE 的发生率和模式与观察到的汇总安全性数据库一致，因此无需针对轻度肾功能损害进行警告或剂量调整。尚无中度至重度肾功能损害患者的数据，因此在中度至重度肾功能损害患者中应谨慎使用本品。肝功能不全10未开展肝功能不全患者的 PK 研究。对确定存在一定程度肝功能损害的受试者的安全性数据集进行的回顾性分析得出结论，接受本品的受试者中 TEAE 的发生率和模式与观察到的汇总安全性数据库一致，因此无需针对轻度至中度肝功能损害进行警告或剂量调整。尚无重度肝功能损害患者的数据。因此在重度肝功能损害患者中应谨慎使用本品。遗传药理学在计划进行筛查或监测结肠镜检查的患者中研究了本品对结肠上皮双链DNA 完整性的影响，结果显示，所有受试者（n=10）的结肠区域在两次结肠镜检查期间的磷酸化组蛋白 H2AX（γH2AX）试验的信号差异为阴性，即在每个进行的结肠镜检查中未发现本品对结肠上皮双链 DNA 影响的任何证据。

本品在境外共进行了 7 项临床研究。在一项关键 III 期研究（CB-17-01/06）中评价了本药品的疗效。研究 CB-17-01/06 是一项 III 期、多中心、多国、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评价与安慰剂相比，本品给药结肠粘膜染色后，在接受高清白光（HDWL）结肠镜下检查的患者中的腺瘤或癌的检出率。所有受试者均从结肠镜检查前一天下午开始接受 4 升聚乙二醇（PEG）肠道清洁制剂。受试者分别在摄入第 2、第 3 和第 4 升肠道准备剂后口服 3  25 mg、3  25 mg 和2  25 mg 片剂。受试者每 15 分钟至少饮用 250 毫升肠道清洁制剂，以便在开始肠道清洁准备后 4 小时完成研究药物和肠道清洁制剂的摄入。本研究包括全剂量（200 mg）组和低剂量（100 mg）组，低剂量组旨在维持全剂量活性组保持盲态。主要终点：腺瘤检出率（ADR）研究 CB-17-01/06 的主要终点为 ADR，定义为至少发生一例经组织学证实的腺瘤或癌的受试者比例。组织学证实的腺瘤定义为维也纳 3~4.2 级，或传统锯齿状腺瘤（TSA）或无蒂锯齿状腺瘤（SSA）。组织学证实的癌症定义为维也纳 4.3~5.b 级。主要分析人群定义为接受至少一剂研究药物并接受结肠镜检查的11所有随机化受试者，无论完成状态如何。通过 Logistic 回归分析主要终点，将治疗、中心、年龄、性别、结肠镜检查原因和纳入回归模型的切除数量作为回归模型的固定效应。主要终点结果见下表 1。表 1：研究 CB-17-01/06 的疗效结果-主要终点：ADR腺瘤检出率（ADR） 亚甲蓝肠溶缓释片 vs.安慰剂绝对值 56.29% vs. 47.81%效应量 8.48%调整后的比值比（OR） 点估计值95%置信区间P 值OR（无 Logistic 回归） 1.41 [1.09, 1.81] 0.0099OR（伴随 Logistic 回归） 1.46 [1.09, 1.96] 0.0106OR（伴随 Logistic 回归，未将切除作为回归协变量）1.51 [1.15, 1.97] 0.0027

次要终点：假阳性率（FPR）引入 FPR 以控制可能的假阳性研究结果，因为较高的 FPR 将表明亚甲蓝组的采样率较高，同时检测阳性病变（腺瘤或癌）患者的“命中率”未增加。在此事件中，假设亚甲蓝与安慰剂之间存在正差异（即 FPR 增加） ，最大阈值（非劣效性界值）设定为 15%。下表 2 和表 3 列出了受试者和切除水平的 FPR。在受试者和切除水平下，亚甲蓝在 FPR 方面在统计学上不劣于安慰剂。治疗组中受试者水平的 FPR 在数值上低于（- 6.44%）安慰剂组。在切除水平下，亚甲蓝的 FPR 数值略高于（+2.63%）安慰剂，但认为其不具有临床意义。这些数据证实了亚甲蓝在被确定为腺瘤和癌的病变方面的可视化的有效性。表 2：研究 CB-17-01/06 的疗效结果-次要终点：FPR（受试者水平）假阳性率（FPR） （受试者水平） 亚甲蓝肠溶缓释片/安慰剂绝对值 23.31% vs. 29.75%调整后的比值比（OR） 点估计值95%置信区间P 值效应量= FPR 差异（拒绝零假设的阈值≥15%）-6.44 [-13.07, 0.19] < 0.0001

12表 3：研究 CB-17-01/06 的疗效结果-次要终点：FPR（切除水平）假阳性率（FPR） （切除水平） 亚甲蓝肠溶缓释片/安慰剂绝对值 49.79% vs. 47.16%调整后的比值比（OR） 点估计值95%置信区间P 值效应量= FPR 差异（拒绝零假设的阈值≥15%）2.63 [-1.55, 6.81] < 0.0001下表进一步列出了关键性 III 期研究（CB-17-01/06）预先设定的和事后分

表 4：研究 CB-17-01/06 的疗效结果-次要终点：至少发生 1 例腺瘤的受试者比例至少发生 1 例腺瘤的受试者比例 亚甲蓝肠溶缓释片/安慰剂绝对值 55.88% vs. 47.18%调整后的比值比（OR） 点估计值95%置信区间P 值效应量=比例差异 8.69 [2.41, 14.98] 0.0082OR（无 Logistic 回归） 1.42 [1.10, 1.83] 0.0082表 5：研究 CB-17-01/06 的疗效结果-探索性终点：至少发生 1 处非息肉样病变的受试者比例至少发生 1 处非息肉样病变的受试者比例 亚甲蓝肠溶缓释片/安慰剂绝对值 43.92% vs. 35.07%调整后的比值比（OR） 点估计值95%置信区间P 值效应量=比例差异 8.84% [2.70,14.99] 0.0056OR（无 Logistic 回归） 1.45 [1.12, 1.88] 0.0056OR（伴随 Logistic 回归） 1.66 [1.21, 2.26] 0.0015表 6：事后分析：至少发生 1 例非息肉样腺瘤或癌的受试者比例至少发生 1 例非息肉样腺瘤或癌的受试者比例 亚甲蓝肠溶缓释片/安慰剂绝对值 25.77% vs. 19.21%调整后的比值比（OR） 点估计值95%置信区间P 值效应量=比例差异 6.57% [1.31, 11.82] 0.0167OR（无 Logistic 回归） 1.46 [1.08, 1.98] 0.0167

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本品在境内进行了一项辅助结直肠肿瘤结肠镜筛查或结肠镜监测的有效性及安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III 期临床试验（MB-MMX-001） 。所有受试者均从结肠镜检查前一晚开始接受3 升 PEG 的肠道清洁剂。受试者在摄入第1 升肠道清洁剂后1 小时内口服本品第一剂3 片，摄入第2 升肠道清洁剂1 小时内口服本品第二剂3 片，之后1 小时内口服本品第三剂2 片。结肠镜检查当天，至少结肠镜检查前2 小时摄入1 升肠道清洁剂。 受试者每15 分钟至少饮用250 毫升肠道清洁制剂。本研究包括试验组和安慰剂组。主要终点：非息肉样结直肠病变检出率（NP-PDR）研究 MB-MMX-001 的主要终点为非息肉样结直肠病变检出率， 定义为至少发现一处组织学证实的非息肉样结直肠病变的受试者比例。非息肉样定义为符合形态学巴黎分型IIa 级至 III 级。组织学证实的结直肠病变定义为经组织学证实的结直肠息肉（不包括粘膜炎性改变、粪便或碎片等） 。病理结果采用修订的维也纳分类2~5 类或锯齿状病变 （广基锯齿状病变、 传统锯齿状腺瘤、 增生性息肉、 混合性息肉或成纤维细胞性息肉） 报告。 主要分析人群定义为接受至少一剂研究药物并接受结肠镜检查的所有随机化受试者， 无论完成状态如何。 通过Logistic回归分析主要终点， 将治疗、中心、 年龄、 性别和结肠镜检查原因作为回归模型的固定效应。 主要终点结果见下表7。表 7：研究 MB-MMX-001 的疗效结果-主要终点：NP-PDR非息肉样结直肠病变检出率（NP-PDR） 亚甲蓝肠溶缓释片 vs.安慰剂绝对值 51.0% vs. 41.2%固定效应（Logistic 回归）P 值 <0.0001调整后的比值比（OR） 点估计值 95%置信区间未调整协变量（基于描述性统计分析） 1.50 [1.24,1.83]调整协变量（基于 Logistic 回归模型） 1.55 [1.27,1.89]次要终点：假阳性率（FPR）与境外 CB-17-01/06 研究相似，引入 FPR 以控制可能的假阳性研究结果，假设亚甲蓝与安慰剂之间存在正差异（即 FPR 增加） ，最大阈值（非劣效性界值）设定为 15%。14表 8 列出了受试者切除/活检水平的 FPR。在切除水平下，亚甲蓝的 FPR略高于（+4.28%）安慰剂，率差的 95%置信区间上限为 7.21%，远低于零假设的 15%阈值，因此认为在受试者和切除水平下，亚甲蓝在 FPR 方面在统计学上不劣于安慰剂。这些数据证实了亚甲蓝对被确定为结直肠非息肉病变方面的可视化的有效性。表 8：研究 MB-MMX-001 的疗效结果-次要终点：FPR（受试者水平）假阳性率（FPR） （受试者水平） 亚甲蓝肠溶缓释片 vs. 安慰剂绝对值 27.7% vs. 23.4%假阳性率差（%）及其 95%置信区间假阳性率差 95%置信区间4.28 [1.35,7.21]下表进一步列出了MB-MMX-001 期研究的预先设定的有临床意义的次要终点：表 9：研究 MB-MMX-001 的疗效结果-次要终点：组织学证实的非息肉样结直肠病变的人均数量组织学证实的非息肉样结直肠病变的人均数量 亚甲蓝肠溶缓释片 vs. 安慰剂绝对值 0.9 vs. 0.7亚甲蓝组与安慰剂组的平均组间差异及其 95%置信区间组间差异95%置信区间P 值0.18 [0.07,0.30] 0.0022表 10：研究 MB-MMX-001 的疗效结果-次要终点：组织学证实的非息肉样腺瘤或癌的人均数量组织学证实的非息肉样腺瘤或癌的人均数量 亚甲蓝肠溶缓释片 vs. 安慰剂绝对值 0.6 vs. 0.5亚甲蓝组与安慰剂组的平均组间差异及其 95%置信区间组间差异95%置信区间P 值0.12 [0.03,0.22] 0.0125

药理作用亚甲蓝肠溶缓释片是一种缓释型多基质（MMX）片剂，每片含有 25 mg 亚甲蓝。片剂包被肠溶衣，在酸性 pH 环境（胃中）下稳定，但在等于或高于pH 7时分解 （通常在末端回肠中达到） 。 一旦薄膜包衣溶解，MMX 缓释制剂可缓慢释15放亚甲蓝染料，使其在结肠粘膜表面均匀和长时间分散。亚甲蓝是一种“活性染料” ，即一种能够穿透活细胞或组织且不会立即诱导明显退行性变化的染料或染色剂。 亚甲蓝可通过主动吸收细胞 （如小肠和结肠中的细胞） 的细胞膜进入细胞质中， 从而对这些器官的上皮细胞进行染色。 亚甲蓝通过利用不同程度的活性粘膜染色吸收， 来增强病变的浅表结构， 突出对比， 从而突出细胞类型之间的差异。毒理研究

根据文献报道， 亚甲蓝Ames 试验、 中国仓鼠卵巢细胞姐妹染色单体互换试验和染色体畸变试验、 小鼠淋巴瘤染色体畸变试验的结果均为阳性。 亚甲蓝小鼠体内微核试验结果为阴性。

尚未进行亚甲蓝的生育力试验。根据文献报道， 在体外， 亚甲蓝可剂量依赖性的降低人精子活力， 抑制小鼠胚胎的生长。妊娠大鼠在器官发生期经口给予亚甲蓝 50~350 mg/kg/ 天，在所有剂量下均可见母体毒性和胚胎毒性，在 200、350 mg/kg/ 天剂量下毒性最明显。母体毒性包括脾脏重量增加。 胚胎-胎仔毒性包括胎仔体重减轻、 植入后丢失、 水肿和畸形（包括侧脑室增大） 。基于体表面积计算，大鼠200 mg/kg（1200mg/m2）剂量均为临床剂量 1mg/kg 的 32 倍。妊娠兔在器官发生期经口给予亚甲蓝 50、100 和 150 mg/kg/天， 在100 mg/kg剂量下可见母体死亡，胚胎 -胎仔毒性包括所有剂量下的自然流产和 100、150mg/kg/天剂量下的畸形（脐疝） 。基于体表面积计算，兔50 mg/kg（600mg/m2）剂量均为临床剂量 1mg/kg 的 16 倍。妊娠 CD-1 小鼠在妊娠第 15.5 和 16 天皮下注射亚甲蓝 50、60 和 85 mg/kg，45%、50%和 83%的动物中可见早产和胎仔生长抑制。妊娠 CD-1 小鼠在妊娠第8 天皮下注射亚甲蓝 35、50、60 和 70 mg/kg，在妊娠第 18 天进行评估，可见剂量依赖性的胚胎植入后丢失，在 70 mg/kg 剂量下可见胚胎致死性，在其他剂量下均可见剂量依赖性的轴向骨骼和神经管缺陷增加。16

根据文献报道，在大鼠 2 年致癌性试验中，大鼠经口给予亚甲蓝 5、25、50mg/kg，雄性大鼠可见胰岛细胞腺瘤或癌（合并）的发生率增加，雌性大鼠未见致癌性。 在小鼠2 年致癌性试验中， 小鼠经口给予亚甲蓝2.5、12.5、25 mg/kg雄性小鼠可见恶性淋巴瘤的发生率增加， 雌性小鼠的恶性淋巴瘤发生率略微升高，可见致癌性。

密封，不超过25℃保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药用铝箔包装。8 片/盒。

36 个月

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