人促卵泡激素 δ 注射液

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人促卵泡激素 δ 注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：人促卵泡激素 δ 注射液商品名称：Rekovelle® 贺可唯®英文名称：Human Follitropin Delta Injection汉语拼音：Ren Culuanpaojisu Delta Zhusheye

主要成份：人促卵泡激素 δ。采用人源细胞系（PER.C6）经基因重组技术生产的促卵泡激素 δ。辅料： 苯酚、 聚山梨酯20、L-甲硫氨酸、 硫酸钠十水合物、 十二水合磷酸氢二钠、浓磷酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为无色澄明液体。

在接受辅助生殖技术（ART）周期治疗（如体外受精[IVF]或卵胞浆内单精子注射[ICSI]）的女性中进行控制性卵巢刺激，以获得多个卵泡发育。

0.36 mL:12 μg；1.08 mL:36 μg；2.16 mL:72 μg；

本品用于皮下注射，应在具有治疗生殖问题经验的医生监督下开始治疗。用量本品用量针对每例患者进行个体化设置， 旨在获得具有良好安全有效性特征的卵巢反应， 即在获得足够数量的卵母细胞的同时， 能减少为预防卵巢过度刺激综合征（OHSS）而采取的干预措施。本品剂量单位为微克（μg）。该给药方案特定针对本品，微克剂量不能应用于其他促性腺激素。

For Internal Use - Internal在第一个治疗周期中， 个体每日剂量将根据女性的血清抗苗勒管激素 （AMH）浓度和体重来确定（以下简称算法）。剂量应基于AMH 的最新测定值，即在过去 12 个月内通过罗氏公司的 ELECSYS AMH Plus 免疫测定法测量 AMH（即临床试验中使用的测定），或 Beckman Coulter 的 ACCESS AMH Advanced ，或Fujirebio 的 LUMIPULSE G AMH（参见

）。在整个刺激过程中应维持个体每日剂量不变。对于 AMH <15pmol/L 的女性，无论体重是多少，每日剂量均为 12 μg。对于AMH ≥15pmol/L 的女性，随着 AMH 浓度的增加，每日剂量从 0.19 μg/kg 降到 0.10 μg/kg（表 1）。剂量应修约至最接近的 0.33 μg，以匹配注射笔上的剂量刻度。第一个治疗周期允许的最小和最大日剂量分别为 6 μg和 12 μg。为了计算本品的剂量，应在治疗开始之前测量体重（脱去鞋子和外套）。表 1 首个治疗周期的给药方案AMH（pmol/L） <15 15-16 17 18 19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39 ≥40固定每日剂量 12 0.19 0.18 0.17 0.16 0.15 0.14 0.13 0.12 0.11 0.10μg μg /kgAMH 浓度应表示为 pmol/L 并修约至最接近的整数。如果 AMH 浓度为 ng/mL，则在使用前应乘以 7.14（ng/mL x 7.14 = pmol/L）将该浓度换算为 pmol/L。AMH（ng/mL） <2.03 2.04-2.312.32-2.452.46-2.592.60-2.872.88-3.153.16-3.433.44-3.853.86-4.554.56-5.53 ≥5.54固定每日剂量 12 0.19 0.18 0.17 0.16 0.15 0.14 0.13 0.12 0.11 0.10μg μg /kg

本品的给药应在月经期出血开始后的第 2 天或第 3 天开始， 并持续至达到充分的卵泡发育（直径≥17mm 的卵泡≥3 个），通常是到治疗的第 9 天或第 10 天（范围介于 5-20 天之间）。单次注射 250 μg 重组人绒毛膜促性腺激素（hCG）或 5000 IU hCG， 以诱导卵泡的最终成熟。 对于卵泡过度发育 （直径≥12mm 的卵泡≥25 个）的患者，应停止使用本品治疗，且不应使用 hCG 诱导卵泡的最终成熟。对于后续的治疗周期， 应维持本品的每日剂量或根据前一个周期患者的卵巢反应来调整剂量。 如果患者在前一个周期有充分的卵巢反应且未发生卵巢过度刺激综合征 （OHSS） ， 则应使用相同的每日剂量。 如果前一个周期卵巢反应过低，则应根据观察到的反应程度， 将下一个周期的每日剂量增加25％或50％。 如果前一个周期出现卵巢反应过高， 应根据观察到的反应程度， 将下一个周期的每日剂量减少20％或33％。 在前一个周期出现OHSS或有OHSS风险的患者中， 下一个周

For Internal Use - Internal期的每日剂量比出现OHSS 或有OHSS风险的周期中所用剂量低33 ％。最大每日剂量为24 μg。肾和肝功能损害患者尚未在肾功能或肝功能损害患者中进行本品的安全性、 有效性和药代动力学的临床研究。 尽管数据有限， 但数据并未表明该患者人群需要使用不同的给药方案。多囊卵巢综合征伴无排卵障碍的患者尚未对患有多囊卵巢综合征的无排卵患者进行研究。已开展的临床试验已对患有多囊卵巢的有排卵患者进行研究。用药方法本品适于皮下注射， 最好是在腹壁。 首次注射应在医生直接监督下进行。 必须教育患者如何使用本品的注射笔和如何进行注射。 自我给药只能由经过充分培训并能够得到专业医疗人士指导的患者来进行。有关使用预充注射笔给药的说明，请参阅后附“使用说明书”。

安全性特征总结本品治疗期间最常报告的药物不良反应是卵巢过度刺激综合征（OHSS）、头痛、 盆腔疼痛、 恶心和疲劳。 正如在临床试验中观察到的， 这些不良反应的频率可能会随着治疗周期的重复而降低。不良反应列表下表（表 2）列出了在既往使用基于算法给药的临床试验中使用本品治疗的患者的药物不良反应。 以下每一个组织器官的每个频率分组中， 不良反应按严重程度递减的顺序呈现。表 2 关键性临床试验中的不良反应

For Internal Use - Internal系统器官分类 常见（≥1/100， <1/10） 不常见 （≥1/1,000 ， <1/100）精神病类 心情波动各类神经系统疾病 头痛 嗜睡头晕胃肠系统疾病 恶心 腹泻呕吐便秘腹部不适 a生殖系统及乳腺疾病 卵巢过度刺激综合征盆腔疼痛 b阴道出血乳房不适 c全身性疾病及给药部位各种反应疲劳a. 腹部不适包括腹痛/腹胀。b. 盆腔疼痛包括盆腔不适和子宫附件疼痛。c. 乳房不适包括乳房疼痛、乳房肿胀、乳房压痛和/或乳头疼痛。

特别关注的不良反应描述卵巢过度刺激综合征（OHSS）是卵巢刺激的内在风险。已知与 OHSS 相关的胃肠道症状包括腹痛、腹部不适、腹胀、恶心、呕吐和腹泻。卵巢扭转和血栓栓塞事件是卵巢刺激治疗的罕见并发症。产生抗 FSH 抗体的免疫原性是促性腺激素治疗的潜在风险。

• 对活性成份或处方中任一辅料过敏• 下丘脑或垂体肿瘤• 非多囊卵巢综合征引起的卵巢增大或卵巢囊肿• 不明原因的妇科出血• 卵巢癌、子宫癌或乳腺癌在下列情况下，治疗效果可能不太满意，因此不应使用本品：• 原发性卵巢功能衰竭• 性器官畸形而不能妊娠• 子宫肌瘤而不能妊娠

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本品是一种强促性腺激素， 可引起轻到重度不良反应， 只有充分了解不孕症及其治疗的医生才可使用。促性腺激素治疗需要医生和专业保健人员一定的参与， 以及有适当的监测设施。 本品的安全有效使用， 通常要求定期超声监测卵巢反应， 或联合血清雌二醇水平检测。 本品的剂量针对每例患者进行个体化设置， 从而获得具有良好安全有效性特征的卵巢反应。不同患者对促卵泡激素（FSH ）治疗的反应有个体差异，某些患者可能存在对 FSH 的反应过低，某些患者可能存在反应过度。在开始治疗前应对夫妇双方进行不孕不育检查，以排除妊娠禁忌。特别是，应评估患者是否存在甲状腺功能减退、 高泌乳素血症， 并给予适当的针对性治疗。不建议将除罗氏公司的 ELECSYS AMH Plus 、Beckman Coulter 的 ACCESSAMH Advanced 和 Fujirebio 的 LUMIPULSE G AMH 免疫测定法以外的其他测定法获得的 AMH 结果用于本品剂量设定，因为目前尚无标准化 AMH 测定法。接受卵泡生长刺激的患者可能会出现卵巢增大， 并有发生卵巢过度刺激综合征的风险。 依从本品剂量和给药方案并对治疗进行仔细监测， 将会使此类事件的发生率降至最低。卵巢过度刺激综合征（OHSS）一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一个预期效应。 这在多囊卵巢综合征患者中更常见，通常不需要治疗而会恢复。与单纯性卵巢增大不同，OHSS 是一种严重程度逐渐增加的综合征，包括显著的卵巢增大、血清性激素水平升高、以及血管通透性增加， 这可导致腹膜腔积液、 胸膜腔积液、 以及罕见情况下心包腔积液。为降低 OHSS 的风险， 请务必仔细和频繁地监测卵泡发育。 在严重的OHSS病例中可能会观察到以下症状： 腹痛， 腹部不适和腹胀， 严重的卵巢增大， 体重增加，呼吸困难，少尿，以及胃肠道症状（包括恶心、呕吐和腹泻）。临床评估可能出现低血容量、血液浓缩、电解质紊乱、腹水、腹膜出血、胸腔积液、胸水或急性肺窘迫。极少数情况下，严重的 OHSS 可能并发卵巢扭转或血栓栓塞事件，如肺栓塞、缺血性卒中或心肌梗塞。促性腺激素所致的卵巢过度反应一般不引起 OHSS，但给予 hCG 诱导卵泡的最终成熟时可致 OHSS。此外，如果发生怀孕，该综合征可能会更严重并且更持久。因此，如果发生卵巢过度刺激，谨慎起见，应停用 hCG 并建议患者避免性生活或使用屏障避孕方法至少 4 天。

For Internal Use - InternalOHSS 可能会在 24 小时到几天内会迅速进展为严重的医学事件。早期 OHSS可在最终卵泡成熟后 9 天内发生。在触发最终卵泡成熟后 10 天或更长时间，晚期 OHSS 可因妊娠期间的激素变化而发展。由于存在发生 OHSS 的风险，应在诱导卵泡的最终成熟后对患者进行至少 2 周的随访。血栓栓塞性事件近期罹患或目前正患血栓栓塞性疾病的女性，或者存在血栓栓塞危险因素[例如个人或家族病史， 严重肥胖 （体重指数> 30 kg/m2） 或有血栓形成倾向]的女性， 在使用促性腺激素治疗期间或之后， 发生静脉或动脉血栓栓塞性事件的风险可能增加 。在这些女性中，应权衡促性腺激素治疗的利弊。然而需注意的是，妊娠本身以及 OHSS 也会增加血栓栓塞性事件的风险。卵巢扭转ART 周期中报道过发生卵巢扭转的病例。它可能与其他危险因素有关，如OHSS、妊娠、腹部手术史、卵巢扭转史、既往或目前存在卵巢囊肿以及多囊卵巢。早期诊断和卵巢及时复位可减少因血供不足造成的卵巢损伤。多胎妊娠多胎妊娠会增加母体和围产期不良结局的风险。 在接受ART 治疗的患者中，尽管双胎妊娠在极少数情况下可从单胎移植发展而来， 多胎妊娠的风险主要与移植胚胎的数量、 胚胎的质量和患者年龄有关。 开始治疗前应告知患者多胎生育的潜在风险。妊娠失败在接受 ART 控制性卵巢刺激的患者中，妊娠流产的发生率高于自然受孕。异位妊娠不管是自然受孕还是通过辅助生育技术受孕的， 在既往有输卵管病史的妇女中均有可能发生异位妊娠。据报道，ART 后异位妊娠的发生率高于一般人群。生殖系统肿瘤在接受多种治疗方案治疗的不孕症女性中， 已有发生卵巢和其他生殖系统肿瘤 （良性和恶性） 的报告。 目前尚不确定在不孕症女性中促性腺激素治疗是否会增加这些肿瘤发生的风险。

For Internal Use - Internal先天性畸形ART 后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。这与亲代特征（例如母体年龄，精子特征）和多胎妊娠有关。其他医学状况在开始治疗之前，还应评估禁忌妊娠的医学状况。钠含量每剂中含不到 1mmol 钠（23mg），即基本上可视为“无钠”。对驾车和操作机器能力的影响本品对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。处置和其他处理的特殊注意事项预充注射笔溶液中若含颗粒物或溶液不澄清，不可给药。必须遵守注射笔的使用说明。注射后立即丢弃用过的针头。应根据当地的有关规定处理任何未使用的药品或废弃物。

妊娠本品不适用于妊娠妇女。 在临床上应用促性腺激素进行控制性卵巢刺激， 尚无致畸风险的报道。 尚无孕妇意外接触本品的数据。 动物研究表明， 本品剂量高于建议人类最大剂量时会产生生殖毒性。哺乳期本品不适用于哺乳期妇女。生育力本品适用于不孕症。

不适用。无儿科人群中使用本品的相关数据。

For Internal Use - Internal不适用。无老年人群中使用本品的相关数据。

尚未进行本品与其他药物的相互作用研究。 在治疗期间， 未见有与其他药物的临床显著相互作用。

药物过量的影响尚不清楚，但推测有可能会发生 OHSS。

作用机制本品是人促卵泡激素 δ， 其中两个FSH 亚单位的氨基酸序列与内源性人 FSH序列相同。由于促卵泡激素 δ 在人类细胞系 PER.C6 中产生，其糖基化不同于促卵泡激素 α 和促卵泡激素 β。FSH 肠胃外给药产生的最重要作用是形成多个成熟卵泡。药效学根据大鼠体内生物测定法（Steelman-Pohley），本品和促卵泡激素 α 每日等IU 剂量给药后，与接受促卵泡激素 α 的患者相比，本品给药后患者的卵巢反应（即雌二醇、抑制素 B 和卵泡体积）更高。由于 Steelman-Pohley 生物测定法可能不能完全反映人体内本品的 FSH 效力，本品以微克 （μg） 而非国际单位 （IU）计量，因此，推荐的本品的微克剂量（μg）不适用于其他重组 FSH 制剂。临床试验数据显示，对于大多数患者，本品每日剂量10.0 μg [95% CI 9.2;10.8]获得的卵巢反应接近于 150 IU（11 μg）的促卵泡激素 α。一般而言， 获卵数随本品剂量和血清AMH 浓度增加而增加， 体重增加导致获卵数减少，但体重影响仅在本品剂量低于 12 μg 时有临床意义（详见

）。药代动力学本品的药代动力学特征已在健康女性受试者和进行控制性卵巢刺激的IVF/ICSI 患者中进行了研究。每天重复皮下给药，本品在 6 至 7 天内达到稳态，其浓度是首次给药后的 3 倍。促卵泡激素 δ 的循环水平与体重成反比， 因而支持基于体重的个体化给药。促卵泡激素 δ 导致的药物暴露程度高于促卵泡激素 α。吸收

For Internal Use - Internal本品每天皮下注射后，达到最大血药浓度的时间为 10 小时。绝对生物利用度约为 64%。分布皮下给药后表观分布容积约为 25L，静脉给药后稳态时的分布容积为 9 L 。在治疗剂量范围内，促卵泡激素 δ 的暴露量随剂量成比例增加。清除皮下给药后本品的表观清除率为 0.6 L/h，静脉给药后的清除率为 0.3 L/h。单次皮下给药后的终末消除半衰期为 40 小时， 而多次皮下给药后为28 小时。每天皮下注射等剂量 IU 7 天后，比较人促卵泡激素 δ 与促卵泡激素 α 的药代动力学， 显示人促卵泡激素δ 的血药浓度－时间曲线下的面积 （AUC）和 峰 浓 度（Cmax）分别是促卵泡激素 α 的 1.7 倍和 1.6 倍。预期人促卵泡激素 δ 的消除与其他促卵泡激素类似， 即主要通过肾脏消除。 尿液中人促卵泡激素δ 原型排泄的比例估计为 9％。中国PK试验数据在 24 例行垂体降调的健康中国女性中进行了一项开放性标签试验，研究了单次皮下给予 12、18、24 µg 本品的药代动力学。在 12-24 μg 剂量范围内，FSH的 AUC 和 Cmax 与本品的剂量呈线性或非常接近线性关系。 本品12、18 和 24 µg剂量组的 PK 参数达峰时间 tmax、半衰期 t½、表观清除率 CL/F 和表观分布容积Vz/F 相当。群体 PK 模型根据两项 2 期试验和三项 3 期临床试验的数据，对共 1665 例接受本品进行控制性卵巢刺激的女性多次采血测定 FSH 浓度用于支持群体 PK 模型。本品的循环水平与体重呈负相关， 支持基于体重的个体化给药。 在体重为40kg 的女性中，AUC 是体重为 58 kg 女性的 1.51 倍（90%置信界限：1.48-1.54）。亚洲女性的暴露量是高加索女性的 1.17 倍，这可以通过亚洲和高加索女性的体重差异得到充分解释。中国女性与非中国女性的 FSH 暴露量不存在无法解释的差异。关于肾功能，在估算肾小球过滤率（eGFR）为 44 mL/min/1.73 m2（试验中的最低值，与中度肾功能损害一致）的女性中， AUC 比典型 eGFR 为 98mL/min/1.73 m2（与正常肾功能一致） 的女性高1.28 倍（90%置信界限：1.23-1.33）。尚未在肾功能损害的患者中进行研究。

For Internal Use - Internal关于肝功能，丙氨酸转氨酶和胆红素浓度对 AUC 无显著影响。尚未在肝功能损害的患者中进行研究。

泛亚洲临床试验结果在泛亚洲包括中国大陆、 韩国、 中国台湾和越南进行了一项随机、 阳性对照、评估者设盲、 平行组、 非劣效性试验， 使用GnRH 拮抗剂方案评估本品在接受控制性卵巢刺激辅助生殖技术的女性中的有效性和安全性。 试验的主要终点是胚胎移植后 10-11 周的持续妊娠率。共入组 1011 例亚洲女性，包括 760 例来自中国大陆的女性（中国大陆的平均年龄为 30.7 岁，总体为 31.2 岁）。本品剂量基于血清 AMH 和体重（最小每日剂量为 6 μg，最大每日剂量为 12 μg），且剂量在卵巢刺激期间固定， 不需要调整。 接受阳性对照药物促卵泡激素α 治疗的女性起始剂量为 150 IU，前 5 天剂量固定，之后可根据个体反应按 75 IU 调整剂量（最大日剂量为 450 IU） 。 试验中使用250 µg hCG 诱导卵泡的最终成熟， 并通过IVF或 ICSI 对获取的卵母细胞进行授精，在取卵后第 3 天进行胚胎移植。1) 临床有效性如表 3 所示，试验的临床结果表明，在中国大陆/泛亚洲人群中，本品基于血清抗苗勒氏管激素（AMH）和体重的个体化给药方案，与促卵泡激素 α 常规给药相比， 在持续妊娠率方面达到非劣效 （中国大陆：31.0% vs 25.7%； 泛亚洲：31.3% vs 25.7%）。在泛亚洲人群中，本品的活产率在统计学数值上高于促卵泡激素 α 组（31.3% vs 24.7% ，P=0.0233），在中国大陆人群中使用本品组和促卵泡激素 α 组的活产率至少同样有效（31.0% vs 25.5%）。表3 泛亚洲试验中总体人群和其中的中国大陆人群的持续妊娠率和活产率本品的个体化给药方案促卵泡激素α比率差异[95% 置信区间（CI）]中国大陆 持续妊娠率 31.0% 25.7% +5.1% [-1.3；11.5] %活产率 31.0% 25.5% +5.4% [-1.0；11.7] %泛亚洲 持续妊娠率 31.3% 25.7% +5.4% [-0.2；11.0] %活产率 31.3% 24.7% +6.4% [ 0.9；11.9] %人群：所有随机入组并使用药物治疗的受试者在潜在的卵巢低反应患者（即 AMH< 15 pmol/L 的女性）中，与促卵泡激素α 常规给药相比， 个体化使用本品给药与更多获卵数相关 （中国大陆：9.2 vs 7.7，泛亚洲：9.6 vs 7.6）。在潜在的卵巢高反应患者（即 AMH≥15 pmol/L 的女性）中，个体化使用本品给药与促卵泡激素 α 相比获卵数更少（中国大陆：10.5 vs

For Internal Use - Internal13.9，泛亚洲：10.1 vs 13.8）。使用本品的促性腺激素总剂量在统计学上显著低于促卵泡激素 α（中国大陆：76.7 µg vs 110.4 µg， 泛亚洲：77.5 µg vs 109.9 µg）。2) 临床安全性使用本品组发生早期 OHSS 预防性干预（如周期取消或以 GnRH 激动剂诱导卵泡最终成熟）的患者比例在统计学上显著低于促卵泡激素 α 组（中国大陆：1.6% vs 4.2%，泛亚洲：1.2% vs 3.5%）。使用本品治疗后发生早期 OHSS 和/或进行早期 OHSS 预防性干预的患者比例在统计学上显著低于促卵泡激素 α（中国大陆：6.1% vs 11.0%，泛亚洲：5.0% vs 9.6%）。OHSS 风险管理参数见表 4。使用本品组因过度卵巢反应/OHSS 风险而取消胚胎移植的患者比例在统计学上显著低于促卵泡激素 α 组（中国大陆：6.9% vs 14.7%，泛亚洲：5.2% vs 12.4%）。总体而言，注射本品后，注射部位反应发生率非常低（中国大陆 0.5%，泛亚洲0.7%） 。 患者报告大多数注射部位反应为轻度， 在使用本品组中， 中度事件仅占注射部位反应的<0.1%。试验中未发生重度注射部位反应。表4 泛亚洲试验中的OHSS风险管理本品的个体化给药方案促卵泡激素 α 比较比值比[95% CI]中国大陆任何预防性干预措施 1.6% 4.2% 0.36 [0.14；0.93]早期 OHSS 和/或早期 OHSS 预防性干预6.1% 11.0% 0.52 [0.31；0.88]泛亚洲 任何预防性干预措施 1.2% 3.5% 0.33 [0.13；0.83]早期 OHSS 和/或早期 OHSS 预防性干预5.0% 9.6% 0.49 [0.30；0.81]人群：所有随机入组并使用药物治疗的受试者使用本品治疗后出现抗 FSH 抗体的患者在中国大陆人群中的比例为 1.1%，在泛亚洲人群中的比例为 1.4%，与使用促卵泡激素 α 治疗后出现抗 FSH 抗体的发生率相当。试验中治疗后出现的抗 FSH 抗体均不具有中和能力，此结果与国外试验一致。国外临床研究ESTHER-1 试验是一项在 1326 例 IVF/ICSI 患者中进行的随机、 评估者设盲、对照试验。该试验比较了本品的个体化给药方案与促卵泡激素 α 的常规给药方案在 GnRH 拮抗剂方案中的疗效及安全性。其中本品方案为每例患者确定了个体化的每日剂量， 并在整个刺激期间剂量固定不作任何调整， 而促卵泡激素α 在卵巢刺激前 5 天的起始剂量为 11 μg（150 IU ），随后从刺激的第 6 天开始根据卵泡发育调整剂量，允许的最大每日剂量为 450IU。纳入患者年龄在 40 岁以下，

For Internal Use - Internal月经周期规律， 推测有排卵， 愿意进行第5 天的单囊胚移植， 但38-40 岁的患者，如果没有优质囊胚， 则可进行双囊胚移植。 两个并列主要终点是新鲜移植周期中的持续妊娠率和持续着床率， 分别定义为移植后10-11 周可见至少一个宫内活胎，以及移植后 10-11 周宫内存活胎儿数量除以移植囊胚数。ESTHER-2 试验纳入了 ESTHER-1 试验中第一个控制性卵巢刺激周期 （第一COS 周期） 未能获得持续妊娠的患者， 主要评价了本品在重复周期控制性卵巢刺激中的免疫原性 （第二COS 周期中 513 例患者， 第三COS 周期中 188 例患者） 。1）临床有效性ESTHER-1 试验证明， 在持续妊娠率和持续着床率方面， 本品至少与促卵泡激素 α 一样有效，如表 5 所示。表 5 ESTHER-1 试验中的持续妊娠率和持续着床率本品的个体化给药方案（N=665）促卵泡激素 α（N=661）差异[95% CI]持续妊娠率 30.7% 31.6% -0.9% [-5.9%;4.1%]持续着床率 35.2% 35.8% -0.6% [-6.1%;4.8%]人群：所有随机入组并使用药物治疗的受试者本品个体化给药方案的平均获卵数为 10.0±5.6。促卵泡激素 α 起始剂量为150 IU ，随后进行了剂量调整，其平均获卵数为 10.4±6.5。在 AMH ≥15 pmol/L的患者中， 使用本品后的卵巢反应与促卵泡激素α 在以下指标上具有统计学显著差异：平均获卵数（11.6±5.9 vs 13.3±6.9），获卵数≥20 个的患者比例（10.1% vs15.6%）。在AMH<15 pmol/L 的患者中， 使用本品后的卵巢反应与促卵泡激素α在以下指标上具有统计学显著差异：平均获卵数(8.0±4.3 比 7.0±3.9)，获卵数<4个的患者比例（11.8%比 17.9%）。2）临床安全性其他次要终点 （如OHSS 风险管理） 中也评估了基于AMH 的本品给药方案的影响。ESTHER-1 试验中，在患有多囊卵巢的排卵患者中，本品组早期中重度OHSS 和/或早期 OHSS 预防性干预的发生率为 7.7％， 而促卵泡激素α 组为 26.7％。在使用本品进行多达三个重复治疗周期的患者中， 测验了给药前和给药后的抗 FSH 抗 体（ESTHER-1 试验中第一周期 665 例患者，ESTHER-2 试验中第二周期 252 例患者和第三周期 95 例患者） 。 第一周期本品治疗后抗FSH 抗体的发生率为 1.1％，第二周期为 0.8％，第三周期为 1.1％。这些比率与第一周期在接受本品治疗之前已存在的抗 FSH 抗体的发生率（1.4％）相近，并且与促卵泡激素α 治疗后抗 FSH 抗体的发生率相当。在所有具有抗 FSH 抗体的患者中，抗体滴

药理作用人促卵泡激素 δ 为人胎儿视网膜起源的细胞系（PER.C6）经基因工程技术表达、分离、纯化获得的促卵泡激素（FSH）。FSH 是卵泡补充和发育的主要激素，能刺激卵泡发育。人促卵泡激素（rhFSH）的生化、免疫和生物活性与人垂体前叶嗜碱性细胞分泌的 FSH 类似。对于女性，胃肠外使用人促卵泡激素δ 的最主要作用是产生成熟卵泡。毒理研究

未进行遗传毒性试验。

大鼠皮下给药对生育力和早期胚胎发育毒性试验中，50IU/kg/天剂量组发情周期受到影响，16 IU/kg/天剂量组开始交配前平均天数增加，阴道栓平均数减少；≥16 IU/kg/天剂量组生育率下降；50IU/kg/天剂量组的着床前丢失为对照组的两倍（约 50％对比 25％）。该生殖毒性试验无可见不良作用剂量为 5IU/kg/天。总之，当以高于建议人用最大每日剂量（0.8μg/kg/d）给药时，人促卵泡激素 δ 对大鼠的生育力和早期胚胎发育会产生不良影响。这些结果与人促卵泡激素 δ 临床应用的相关性有限。

未进行致癌性试验。

食蟹猴 4 周皮下注射重复给药试验中观察到轻度的刺激性。

5±3℃下避光保存和运输。 冰箱冷藏（2 °C - 8 °C），请勿冷冻。

For Internal Use - Internal初次使用前，请在原包装内贮存以避光。 本品可以从冰箱中取出，无需再次冷藏。可在 25 °C 或以下存放最多 3 个月，包括开启后的使用时间。此后必须丢弃。 有关本药品首次使用后的储存条件，请参阅有效期项下。请将本品放在儿童不能接触的地方。

直接接触药品的药包材： 硅化无色玻璃套筒， 配硅化溴化丁基橡胶活塞和双层橡胶垫片铝盖。

0.36ml:12μg：每盒含 1 支预充式注射笔，附 3 枚不锈钢针头。1.08ml:36μg：每盒含 1 支预充式注射笔，附 9 枚不锈钢针头。2.16ml:72μg：每盒含 1 支预充式注射笔，附 15 枚不锈钢针头。

36 个月开启后：在 25°C 或以下保存 28 天。

JS20240017

国药准字 xxxxxxxx

名 称：Ferring Pharmaceuticals A/S注册地址：Amager Strandvej 405, 2770 Kastrup, Denmark

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名 称： Ferring Controlled Therapeutics Limited包装地址： 1 Redwood Place, Peel Park Campus, East Kilbride, Glasgow, G745PB, United Kingdom

名 称：辉凌医药咨询（上海）有限公司

For Internal Use - Internal注册地址：上海市虹口区公平路 168 号 31 层邮政编码：200082电话号码：021-80303001传真号码：021-80303010

使用说明书REKOVELLE（促卵泡激素 δ）预充注射笔▼在您首次使用之前，医生会指导您如何正确准备和注射 REKOVELLE。在医生向您说明正确的注射方法之前，请勿尝试自己注射。请您在使用 REKOVELLE 预充注射笔之前，以及每次获得新注射笔时，认真阅读本使用说明书。说明书中可能会增添新的内容。即使您此前使用过同类注射笔， 也请务必遵循说明书的指导。错误使用注射笔可能会导致给药剂量错误。如果您对 REKOVELLE 如何注射存有疑虑，请致电医疗服务人员（医生、护士或药剂师）。REKOVELLE 预充注射笔是一次性刻度盘式注射笔，可用于注射多个剂量的REKOVELLE。

• 0.36 mL:12 μg• 1.08 mL:36 μg• 2.16 mL:72 μgREKOVELLE 预充注射笔及其零件

使用说明书——REKOVELLE（促卵泡激素 δ）预充注射笔重要提示• REKOVELLE 预充注射笔与针头仅供一名患者单独使用，不能与其他人共用。剂量旋钮药筒固定器针头注射按钮剂量刻度剂量显示窗 笔帽含药筒剂量指示器保护膜外针头帽内针头帽

For Internal Use - Internal• 注射笔只能用于医嘱对应的病症，并应按照医务人员的指导使用。• 如果您失明或视力不良， 无法看清注射笔上的剂量刻度， 切勿在无帮助的情况下使用本品。应寻求视力良好且接受过注射笔使用培训的人员提供帮助。• 如果您存在疑问， 在REKOVELLE 注射之前， 请联系医务人员或上市许可持有人在当地的业务代表（详情联系方式，请参阅药品说明书）。关于 REKOVELLE 预充注射笔的信息该注射笔的剂量刻度幅度为 0.33μg，因此可以通过调节刻度盘注射 0.33~20μg 的REKOVELLE 剂量。具体参见 “调节剂量的示例”。• 注射笔的剂量刻度为 0~20μg。• 每两个数字之间有两条横线，每条线表示 0.33μg 的幅度。• 当刻度盘转到所需剂量时，可以听到咔哒声，并感觉到刻度盘的阻力，以此帮助您调节到正确的剂量。清洁• 必要时，可以用蘸水的布清洁注射笔外部。• 禁止将注射笔浸泡在水或任何液体中。储存条件• 贮藏时应拔下针头并盖好笔帽。• 禁止使用超过标签上有效期（EXP）的注射笔。• 请勿将注射笔存放在极端温度、阳光直射或非常寒冷的条件下，如汽车或冰柜中。• 将注射笔放在儿童和未接受过使用培训的人接触不到的地方。

• 将注射笔存放在 2℃~8℃的冰箱中。禁止冷冻保存。• 如果在冰箱外存放（25℃或以下），注射笔的使用寿命最多长达3 个月，包括使用期。如果 3 个月以上未使用，应丢弃本品。

• 注射笔可以在 25℃或以下储存 28 天。禁止冷冻保存。REKOVELLE 注射时可能用到的其他物品

使用前——（第 1 步）

 洗手。 检查注射笔是否损坏。如果注射笔已损坏，请不要使用。 检查注射笔（储药筒），观察药物是否透明且不含杂质。如果注射笔储药筒中的药物含有颗粒或不澄清，请勿使用。REKOVELLE 预充注射笔

1 个专门盛放锐器的容器1 支针头（随注射笔提供）1 块无菌纱布或棉球1 个酒精棉签酒精棉片

For Internal Use - Internal 确保您拿到的是规格正确的注射笔。 检查注射笔标签上的有效期。

安装针头——（第 2~6 步）

• 每次注射时均使用新针头。• 只能使用随注射笔提供的一次性卡入式针头。

• 拔下笔帽。

• 撕下针头上的保护膜。

• 插入针头。• 您可以听到表示针头安全插入的咔哒声。• 您也可以拧动针头。感到轻微阻力表示针头已安全安装。