人促甲状腺素注射液

1/8核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

人促甲状腺素注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：人促甲状腺素注射液商品名称：智舒嘉®英文名称：Human Thyrotropin Injection汉语拼音：Ren Cujiazhuangxiansu Zhusheye

活性成份：重组人促甲状腺素 （rh-TSH） 。 采用中国仓鼠卵巢 （CHO） 细胞，经重组基因技术生产。rh-TSH 为 α 亚基和 β 亚基组成的异源二聚体，通过非共价键形式连接，理论分子量为 23,709 道尔顿（Da）。辅料：磷酸氢二钠十二水合物、磷酸二氢钠一水合物、氯化钠、甘露醇、L-甲硫氨酸、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为无色或微黄色澄明液体，可带微弱乳光。

用于 无远处转移 的分化型甲状腺癌 患者在甲状腺全切或近全切 除术后 碘[131I]清除残余甲状腺组织的辅助治疗。

0.9 mg（1.0 ml）/支

⚫ 本品须在有经验的临床医师或药师指导下使用。⚫ 用法：臀部肌肉注射。⚫ 用量：每日 1 次，每次 0.9 mg，连续 2 日，2 次给药间隔 24 小时。⚫ 应在第 2 次注射本品后 24 小时给予口服碘[131I]化钠。⚫ 注意：本品仅可肌肉注射。

2/8⚫ 对于肿瘤肿胀可能危及重要解剖结构的患者， 应考虑使用糖皮质激素进行预处理。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。 临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。安全性特征总结以下描述的安全性数据来源于本品 2 项临床研究 （研究SN-2018-001，N=24；研究 SN-2019-002，N=155，其中人促甲状腺素注射液组 154 例，停用甲状腺激素组 1 例退出研究后予以同情用药） ，这2 项研究中共 179 例分化型甲状腺癌患者应用人促甲状腺素注射液。常见 （发生率≥1%） 的不良反应包括恶心 （7.8%）、呕吐 （2.8%） 、 眩晕 （2.2%） 、 腹泻 （1.7%） 、 血压升高 （1.7%） 、 关节痛 （1.1%）、冷汗（1.1%） 、皮肤干燥（1.1%） 、失眠（1.1%） ，均为Ⅰ级或Ⅱ级。不良事件汇总SN-2019-002 试验人促甲状腺素注射液组不良事件发生率为 29.9%，停用甲状腺激素组不良事件发生率为 58.8%（P＜0.001）。两组受试者在清甲治疗期的常见（发生率≥5%）不良事件如表 1 所示。人促甲状腺素注射液组常见不良事件为恶心（ 10.4%），停用甲状腺激素 组常见不良事件包括恶心（ 13.7%） 、疲乏（11.8%） 、乏力（9.8%）等。表 1 清甲治疗期两组常见（发生率≥5%）的不良事件人促甲状腺素注射液组（N=154）停用甲状腺激素组（N=153）恶心 n (%) 16 (10.4) 21 (13.7)疲乏 n (%) 1 (0.6) 18 (11.8)乏力 n (%) 1 (0.6) 15 (9.8)寒热不耐受 n (%) 1 (0.6) 14 (9.2)关节痛 n (%) 2 (1.3) 10 (6.5)上呼吸道感染 n (%) 0 11 (7.2)皮肤干燥 n (%) 2 (1.3) 8 (5.2)便秘 n (%) 0 10 (6.5)注意障碍 n (%) 0 10 (6.5)免疫原性

3/8在接受本品治疗的分化型甲状腺癌患者中，未观察到与本品相关的免疫原性阳性反应。

对本说明书

项下的活性成份或辅料过敏者禁用。本品与碘[131I]化钠联合应用，碘[131I]化钠的禁忌也适用于该联合治疗方案。有关碘[131I]化钠的禁忌症列表，请参见碘[131I]化钠说明书。

诱导甲状腺功能亢进根据国外同类品种说明书提示，当对大量甲状腺组织仍在原位或功能性甲状腺癌转移的患者给药时，可导致血清甲状腺激素浓度短暂性（超过 7~14 天）且显著的升高。有报道，在非甲状腺切除患者和远处转移性甲状腺癌患者中有死亡报告，发生在给药后 24 小时内。甲状腺组织残余的患者发生促甲状腺素诱导甲状腺机能亢进的风险包括老年人和已知有心脏病史的患者。 此类患者应考虑住院给药并在给药后予以密切观察。脑卒中根据国外同类品种上市后报告提示， 在无已知中枢神经系统转移瘤的患者中，给药后 72 小时 （范围：20 分钟~3 天） 内， 发生经放射学确诊的脑卒中和未经放射学确诊但神经症状及体征提示的脑卒中（例如：单侧无力） 。此类患者大多数为年轻女性， 在事件发生时，正在口服避孕药或具有其他脑卒中的危险因素 （如吸烟或偏头痛史） 。给药和脑卒中之间的关系尚不清楚。根据国外同类品种说明书提示，患者在用药前应该充分补水。肿瘤突然快速增大根据国外同类品种说明书提示，使用人促甲状腺素后，残余甲状腺组织可能会发生突然、 快速增大或远处转移。 根据组织的解剖位置， 这可能导致急性症状。此类症状包括给药 1~3 天后出现急性偏瘫、轻偏瘫和视力丧失。 给药后也报告了喉水肿、 远处转移部位疼痛和需要气管切开术的呼吸窘迫。 对于肿瘤肿胀可能损害重要解剖结构的患者，应考虑糖皮质激素预处理。与碘[131I]化钠联合应用的注意事项本品与碘[131I]化钠联合应用， 碘[131I]化钠的注意事项也适用于该联合治疗方案。有关碘[131I]化钠的注意事项，请参见碘[131I]化钠说明书。

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孕期用药尚无孕妇使用本品的临床数据，尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的风险。尚未对本品进行动物生殖研究。孕妇禁止联合应用本品和碘[131I]化钠。哺乳期用药目前尚无本品是否在人乳汁中分泌的数据。哺乳期女性禁止联合应用本品和碘[131I]化钠。

本品与碘[131I]化钠联合应用。碘[131I]化钠的有关怀孕检测、 避孕和不孕症的相关信息也适用于本联合治疗方案。

目前尚无本品在儿童患者中的安全性和有效性研究数据。

本品 2 项临床研究中共 179 例受试者应用人促甲状腺素注射液，7 例（3.9%）受试者＞60 岁，均未观察到不良反应发生。本品在年龄超过 60 岁的患者中的研究数据有限，因此未进行有效性分层分析。国外同类品种说明书提示， 其481 例使用人促甲状腺素受试者中，60 例（12%）受试者的年龄大于 65 岁，421 例（88%）受试者的年龄小于 65 岁。结果显示在65 岁以下和 65 岁以上的成年受试者之间，安全性和有效性无差异。

本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。本品 2 项临床研究观察了人促甲状腺素注射液与甲状腺激素同时使用的状况，未见共同用药相关的严重不良事件。

本品 2 项临床研究中未出现药物过量情况。本品在Ⅰ期临床研究（SN-2018-001）中进行了剂量爬坡，最高给药剂量为每日 1 次，每次 1.35 mg，连续 2 日，2 次给药间隔 24 小时，未出现剂量限制性毒性，最大安全限量尚未完全确定。

5/8国外同类品种的临床研究中，3 例患者在接受高于 0.9 mg（推荐剂量）的国外同类品种后出现症状。2 例患者在接受 2.7 mg（推荐剂量的 3 倍）肌肉注射给药后发生恶心， 其中1 例患者伴有无力、 头晕和头痛。 另1 例患者在接受 3.6 mg（推荐剂量的 4 倍）肌肉注射给药后发生恶心、呕吐和潮热。人促甲状腺素注射液用药过量无特定治疗药物。 若出现用药过量的情况， 应密切监测患者的任何不良反应，并给予对症治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学本品 SN-2018-001 临床研究中，考察了血清 Tg 水平，24 例 DTC 术后患者臀部肌肉注射本品 0.45 mg、0.9 mg 或 1.35 mg，每日 1 次，连续 2 日，2 次给药间隔 24 小时。结果显示，各剂量组 Tg 水平均高于给药前 5.3~6 倍。药代动力学本品 SN-2018-001 临床研究中，24 例 DTC 术后患者臀部肌肉注射本品 0.45mg、0.9 mg 或 1.35 mg，每日 1 次，连续 2 日，2 次给药间隔 24 小时。首次给药28.5~31.0 小时后， 各剂量组平均血清浓度峰值 （Cmax）为18.4675~36.9750 ng/ml，平均消除半衰期 （T1/2）为 15.87~17.14 小时。本品暴露水平 （Cmax、AUC） 随着剂量增加而增加，其增加比例略低于剂量增加比例。临床推荐剂量 0.9 mg 剂量组血清 Cmax 均值 （SD）为 26.7250 (10.6008) ng/ml，AUC0-t 均值（SD）为 1026.5799 (204.9332) ng/ml*h，AUC0-inf 均值 （SD）为 1037.2444(206.4072) ng/ml*h。吸收本品采用肌肉注射给药， 血药浓度自首次给药开始逐渐上升， 之后逐渐降低，至第 2 次给药后开始再次逐渐上升，至血清峰浓度后再次缓慢降低。分布本品 SN-2018-001 临床研究中，各剂量组（0.45 mg、0.9 mg 或 1.35 mg）的表观分布容积（Vz/F）为 35.3~45.4 L。消除本品在人体内的消除器官尚不确定。但对人垂体分泌的 TSH 的研究表明肝

6/8脏和肾脏参与消除。遗传药理学本品在人体内的遗传药理学尚不确定。

III 期临床试验（SN-2019-002）SN-2019-002 是一项评价人促甲状腺素注射液在分化型甲状腺癌（DTC）患者术后清甲治疗中安全性和有效性的随机、开放、多中心、对照的 III 期临床试验。本研究入组接受甲状腺全切或近全切除术的无远处转移的低中危 DTC 患者，主要入选标准包括：组织学确诊为 DTC；筛选前一年内 （≥4 周） 已行甲状腺全切或近全切除术；肿瘤分期为 T1-3、N0-1 或 Nx、M0；促甲状腺素（TSH）＜5mU/L。主要排除标准包括：临床高度怀疑或已有临床证据提示 DTC 远处转移；无甲状腺球蛋白抗体 （TgAb）干扰时， 非刺激性甲状腺球蛋白 （Tg）＞10 ng/ml。受试者按 1:1 随机入组，试验组接受人促甲状腺素注射液臀部肌肉注射 0.9mg，每日 1 次，连续 2 日，第 2 次给药后 24 小时给予碘[131I]治疗。对照组停用甲状腺激素持续 3 周及以上，当体内 TSH 水平＞30 mU/L 时给予碘[131I]治疗。两组均接受 3.7 GBq±5%碘[131I]化钠口服。本研究的主要终点指标是清甲成功率， 在首次全身扫描显像（WBS）7±1 个月后通过停用甲状腺激素刺激碘[131I]扫描进行评估。清甲成功的判断标准 TgAb阴性时，停用甲状腺激素后 TSH 刺激状态下 Tg＜1 ng/ml，且 WBS 提示甲状腺床无放射性浓聚；TgAb 阳性时，WBS 提示甲状腺床无放射性浓聚。主要终点评价由处于盲态的独立终点审核委员会评估。WBS 影像评价由处于盲态的独立影像审核委员会评估。本研究共入组 307 例受试者，主要基线特征如下： 女性居多 （62.5%） ； 平均年龄为 40 岁；受试者组织分型为乳头状癌（97.7%） 、滤泡癌（1.0%） 、乳头状/滤泡混合型癌 （1.3%） ； 手术方式为全切 （94.5%） 、 近全切 （5.5%） ； 复发危险分层为低危（4.9%） 、中危（95.1%）。清甲成功率本研究 307 例受试者均纳入全分析集（FAS），人促甲状腺素注射液组清甲成功率为 40.9%，停用甲状腺激素组清甲成功率为 42.5%，组间率差的 95%置信区间下限高于非劣效界值-15%，表明应用人促甲状腺素注射液进行清甲治疗的

7/8疗效非劣效于停服甲状腺激素，结果详见表 2。表 2 清甲成功率组间差值分析（FAS）人促甲状腺素注射液组（N=154）停用甲状腺激素组（N=153） 率差及 95%置信区间成功率 n (%) 63/154 (40.9%) 65/153 (42.5%) -1.6% [-12.5%, 9.4%]生活质量—甲减特异性调查问卷分析本研究应用甲减特异性调查问卷来评价受试者可能出现的 甲状腺功能减退症状。 结果显示， 清甲治疗期， 相比于人促甲状腺素注射液组， 停用甲状腺激素组体重增加（发生率增加 30.7%，下同） 、便秘（+8.7%） 、畏寒怕冷（+8.2%）的发生率显著增加 （P＜0.05） ， 其他包括容易疲劳 （+8.0%） 、 睡眠障碍 （+6.3%）、肌肉或关节疼痛 （+5.0%） 、 容易抑郁或沮丧 （+4.2%） 、 容易焦躁 （+3.7%） 、 注意力不集中（+2.9%） 、皮肤干燥（+2.2%）等甲状腺功能减退症状的发生率也有不同程度的升高。

药理作用促甲状腺激素（TSH） 是一种由垂体分泌的激素，可刺激甲状腺产生甲状腺激素。 促甲状腺激素α与正常甲状腺上皮细胞或高分化的甲状腺癌组织上的促甲状腺激素受体结合后，可促进碘的摄取和有机化，促进甲状腺球蛋白（Tg） 、三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）的合成和分泌。促甲状腺激素激活甲状腺细胞的作用是增加放射性碘的摄取， 以进行扫描检查或使放射性碘杀伤甲状腺细胞。 促甲状腺激素的激活也可引起甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白。甲状腺球蛋白是一种在血液样本中可检测的肿瘤标志物。毒理研究本品动物试验中， 食蟹猴连续3 天肌肉注射本品， 每日剂量扩大到人剂量的4 倍，未见本品导致的不良反应或毒性反应发生。遗传毒性促甲状腺激素在细菌回复突变试验中未见致突变性。生殖毒性促甲状腺激素尚未评价对生育力的影响。致癌性促甲状腺激素尚未开展动物长期致癌性试验。

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2~8°C 避光保存，避免冷冻。

本品所用的包装系统为 1 ml 标准预灌封注射器组合件。组合件包括预灌封注射器玻璃针管（带护帽） 、预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞、推杆。1 支/盒。

24 个月。

药品注册标准：YBS00192024

药品批准文号：待批准后更新

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