人促红素注射液

人红细胞生成素。基因重组 CHO 细胞表达、纯化制得。辅料为：人血白蛋白、氯化钠、枸橼酸钠、枸橼酸。

2000IU/1 mL/支；4000IU/1 mL/支；6000IU/1 mL/支；10000IU/1 mL/支。

1. 肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭进行血液透析、腹膜透析治疗和非透析患者。2. 外科围手术期的红细胞动员。3. 治疗非骨髓恶性肿瘤患者应用化疗引起的贫血。仅在血红蛋白低于 100 g/L 时，且预期患者至少还有两个月的化疗计划时，才对患者启动本品治疗。使用限制未证明本品能改善生活质量、疲乏或患者健康。

• 接受激素药物、生物制品或放疗的肿瘤患者，除非这些患者还接受合并骨髓抑制化疗。• 当预期结局为治愈的接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者。• 贫血可通过输血进行控制的接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者。• 在需要立即纠正贫血的患者中，本品不能作为红细胞输注的替代治疗。• 由其他因素（如：铁或叶酸缺乏、溶血或智肠道出血）引起的肿瘤患者的贫血。

使用注意事项铁储备和营养因素评价评价所有患者治疗前和治疗期间的铁状态。当血清铁蛋白低于 100 μg/L 或血清转铁蛋白绝和度低于 20% 时，给予补充铁治疗。大多数慢性肾病（CKD）患者在红细胞生成刺激剂（ESA）治疗过程中需要补充铁剂。监测治疗反应在开始本品治疗前，纠正或排除其他贫血原因（如维生素缺乏、代谢或慢性炎症疾病、出血等）。治疗开始后和每次剂调整后，每周监测血红蛋白，直至血红蛋白水平稳定并足以将红细胞输注的需求降至最低。1. 肾性贫血本品应在医生指导下使用，可皮下注射或静脉注射。每周分 2-3 次给药，给药剂量需依据患者的贫血程度、年龄及其它相关因素调整。以下方案供参考：治疗期：开始推荐剂量血液透析患者每周 100-150IU/kg，腹膜透析和非透析患者每周 75-100IU/kg。若红细胞压积每周增加少于 0.5vol%，可于 4 周后按 15-30IU/kg 增加剂量，但最高增加剂量不可超过 30IU/kg/周。红细胞压积应增加到 30-33vol%，但不宜超过 36vol%（34vol%）。维持期：如果红细胞压积达到 30-33vol% 或/和血红蛋白达到 100-110 g/L，则进入维持治疗阶段。推荐将剂量调整至治疗期剂量的 2/3，然后每 2-4 周检查红细胞压积以调整剂量，避免红细胞生成过速，维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平。2. 外科围手术期的红细胞动员适用于术前血红蛋白值在 100-130 g/L 的择期外科手术病人（心脏血管手术除外），使用剂量为 150IU/kg 体重，每周 3 次，皮下注射，于术前 10 天至术后 4 天应用，可减轻术中及术后贫血，减少对异体输血的需求，加快术后贫血倾向的恢复。用药期间为防止缺铁，可同时补充铁剂。3. 肿瘤化疗引起的贫血当病人总体血清红细胞生成素水平 ＞ 200mu/mL 时，不推荐使用本品治疗。临床资料表明，基础红细胞生成素水平低的病人较基础水平高的疗效要好。仅在血红蛋白低于 100 g/L 时，且至少还有两个月的计划化疗时，才对肿瘤化疗患者启动本品治疗。化疗疗程结束后，应停用本品。本品起始剂量 150IU/kg/次，皮下注射，每周三次，至多可治疗 8 周。治疗期间应监测血红蛋白和红细胞压积，并根据血红蛋白及红细胞压积水平调整用药剂量（详见

中肿瘤化疗引起的贫血治疗剂量调整）。应使用避免红细胞输注所需的最低剂量。

满足以下任一标准时，应降低本品剂量：

若血红蛋白在任何 2 周内增加超过 10 g/L 或红细胞压积增加超过 4%，再次给药剂量应较前次给药剂量减少 25%；若血红蛋白超过避免 RBC 输注所需的水平，应停药。当血红蛋白达到可能需要 RBC 输注的水平时，则以低于先前剂量 25% 的剂量重新开始。

若红细胞压积>40% 时，再次给药剂量应较前次给药剂量减少 25%；监测红细胞压积，减量直至红细胞压积降至 36%。

尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

下文按系统器官分类和频率列出了不良反应的发生率。频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法根据现有数据估算）。根据临床对照研究统计和上市后经验，不良反应发生率为：部分不良反应描述1. 一般反应：少数患者用药初期可出现头疼、低热、乏力等，个别患者可出现肌痛、关节痛等。绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在，应考虑停药。2. 过敏反应：患者用药后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。因此初次使用本品或重新使用本品时，建议先使用少量，确定无异常反应后，再注射全量，如发现异常应立即停药并妥善处理。3. 心脑血管系统：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛发生，甚至可引起脑出血。因此在促红素注射液治疗期间应注意并定期观察血压变化，必要时应减量或停药，并调整降压药的剂量。4. 血液系统：随着红细胞压积增高，血液粘度可明显增高，因此应注意防止血栓形成。5. 肝脏：临床试验中观察到丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高。6. 胃肠：有时会有恶心、呕吐、食欲下降、腹泻等情况发生。

1. 未控制的重度高血压患者。2. 对本品及其他哺乳动物细胞衍生物过敏者，对人血清白蛋白过敏者。3. 本品或其他红细胞生成素蛋白药物治疗后出现单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的患者。4. 合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

（1）接受激素药物、生物制品或放疗的肿瘤患者，除非这些患者还接受合并骨髓抑制化疗；（2）当预期结局为治愈的接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者；（3）贫血可通过输血进行控制的接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者；（4）在需要立即纠正贫血的患者中，本品不能作为红细胞输注的替代治疗；（5）由其他因素（如：铁或叶酸缺乏、溶血或胃肠道出血）引起的肿瘤惠者的贫血2. 对肿瘤生长的影响在乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者中使用红细胞生成刺激剂（ESA）可缩短患者的生存期和/或增加肿瘤进展或复发的风险。为降低风险，应使用可避免红细胞输注的最小剂量。3. 下列者应慎重给药（1）有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞等疾病的患者，或者是有这些病史而可能引起血栓栓塞的患者（有报告指出给予 ESA 能引起血液粘稠度升高，有可能加重或诱发血栓栓塞，因此需密切观察）。• 在一项 CKD 患者的对照临床试验中，将高血红蛋白目标值组（13-14 g/dL）与低血红蛋白目标值组（9-11.3 g/dL）进行对比，在高血红蛋白目标值组中，ESA 增加了死亡、心肌梗塞、卒中、充血性心力衰竭、血管通路血栓形成和其他血栓事件的风险。• 当给予 ESA 使血红蛋白目标水平>11 g/dL 时，患者发生死亡、严重心血管不良反应和卒中的风险增加，合并心血管疾病和中风的患者应慎用。两周内血红蛋白升高速率超过 1 g/dL 可能会导致上述风险。• 在癌症患者的临床对照试验中，ESA 增加了死亡和严重心血管不良反应的风险，不良反应包括心肌梗塞和卒中。（2）高血压患者（有些患者在使用 ESA 后会出现血压升高，有时会出现高血压性脑病）。（3）对围手术期未进行预防性抗凝处理患者应用人促红素可增加患者发生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。（4）有药物过敏史的患者。（5）有过敏倾向的患者。（6）接受治疗的慢性肾衰竭（CRF）患者中罕见有血卟啉病加重。对血卟啉病患者，应慎用本品。（7）运动员慎用。4. 监测红细胞压积本品用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每周一次，维持期每两周一次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积在 36vol% 以下），如发现过度的红细胞生长，应采取暂停用药等适当处理。对伴有缺血性心脏病或充血性心衰的成年 CRF 患者治疗时，与达标红细胞压积为 30% 者相比，达标红细胞压积为 42%（正常红细胞压积）的患者发生血栓事件（包括血管通路血栓）的风险较高。对于先前就患有心血管疾病的患者，应严密监控。5. 血钾升高应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血钾升高，应遵医嘱调整剂量。6. 高血压本品治疗期间会引起血压升高，严重者可发生高血压脑病。因此治疗开始前患者血压应得到充分的控制。治疗早期，当红细胞压积升高时，约 25% 的透析患者需要开始或加强抗高血压的治疗。应用本品治疗期间，必须密切注意血压、红细胞压积值等的变化。用药期间特别注意应使红细胞压积值缓慢升高，并严格监测和控制患者血压。应告知患者进行抗高血压治疗和饮食限制的重要性。若血压难以控制，减少或停用本品，会使血红蛋白降低。另外，停止用药后红细胞压积值也可能升高，需密切观察，当发现血压升高时应采取适当处置。如果在任何 2 周的时间内，血红蛋白上升超过 10 g/L，建议减少本品的使用剂量，因为高血压加重可能与血红蛋白增长速度过快有关。对于进行血液透析治疗的 CRF 患者，若临床上具有明显的缺血性心脏病或充血性心衰，应仔细调整本品的使用剂量，使血红蛋白水平达到并保持在 100-120 g/L 之间。7. 癫痫对具有癫痫发作或血液病（如镰刀型红细胞贫血症，骨髓增生异常综合症或高凝血症）病史患者的用药安全性和有效性尚未明确。鉴于治疗的前 90 天，癫病发生的风险增加，应严密监控血压和先兆神经症状。在此期间，患者应避免从事有潜在危险的活动，例如驾驶或操作重型机械。8. 单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）有可能因产生抗促红素抗体而引发单纯红细胞再生障碍性贫血。在 ESA 使用中，如出现贫血症状未曾改善甚至恶化的状况，则应考虑发生了该疾病，诊断为单纯红细胞再生障碍性贫血时应停止使用本品；且勿改用其他促红素制剂，须采取适当处置。9. 本品治疗后血红蛋自的应答缺乏或丧失如果出现血红蛋白的应答缺乏或丧失，应导找原因。铁、叶酸或维生素 B12缺乏会降低 ESA 的有效性，应进行纠正。并发感染、炎症或创伤事件、隐性失血、溶血、重度铝中毒、基础血液病或骨髓纤维化也可能影响红细胞生成。应考虑将网织红细胞计数作为评价的一部分。如果排除了典型的无反应原因，且患者出现网织红细胞减少，则应考虑进行骨髓检查，评价是否发生 PRCA。10. 功能性铁缺乏治疗期间，可能发生绝对性或功能性缺铁。功能性缺铁时，铁蛋白水平正常，但转铁蛋白饱和度降低，其原因可能是因为不能迅速动员和释放体内的储存铁以满足促红素刺激作用下骨髓造血加快对铁的需求。转铁蛋白饱和度应 ≥ 20%，铁蛋白应 ≥ 100 ng/mL。本品治疗前和治疗期间，应对患者进行铁状态评估，评估指标包括；转铁蛋白饱和度（指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值）和血清铁蛋白。实际上所有患者最终都需要补铁以提高或维持转铁蛋白饱和度，使其满足应用本品促进的红细胞生成所需。手术患者使用本品，应在整个治疗过程中补充足够的铁用以支持红细胞生成并避免储存铁的耗尽。11. 透析管理血液透析期间，使用本品的患者需要加强肝素抗凝治疗，以预防人工肾脏凝血栓塞。12. 严重皮肤反应上市后用药经验中，接受 ESA（包括人促红素）治疗的患者报告过皮肤疱疹和皮肤脱离反应，包括多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens Johnson Syndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松解（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）。怀疑患者发生严重皮肤反应，例如 SJS/TEN 时，应立即停止人促红素治疗。13. 其他注意事项产品的内包装容器有裂缝、破损、缺损者不能使用。本产品开启后，应一次用完，不得多次使用。

促红细胞生成素（促红素，EPO）是一种主要由肾脏分泌的糖蛋白，能促进骨髓中红系造血祖细胞增殖、分化，刺激红细胞生成。本品为重组人促红素，其刺激红细胞生成的作用机制与内源性促红素相同。

皮下注射给药吸收缓慢，2 小时后可见血清促红素浓度升高，血药浓度达峰值时间为 18 小时，骨髓为特异性摄取器官，药物主要为肝脏和肾脏摄取。促红素给药后大部分在体内代谢，动物（大鼠）实验表明，除肝脏外，还有少部分药物在肾、骨髓和脾脏内降解。肾脏不是促红素的主要排泄器官，使用促红素的贫血患者，药物以原形经肾脏排泄的量小于 10%。

科兴生物制药股份有限公司

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