人生长激素注射液

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人生长激素注射液说明书Human Growth Hormone Injection Information请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。 严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。 禁用于存在活动性恶性肿瘤的患者。

通用名称：人生长激素注射液英文名称：Human Growth Hormone Injection汉语拼音：Ren Shengzhangjisu Zhusheye

主要成份：人生长激素（hGH）。

C990H1528N262O300S7分子量：22,125Da辅料：甘露醇，组氨酸，盐酸组氨酸，泊洛沙姆188，苯酚和注射用水。

本品为无色澄明液体。

用于内源性生长激素缺乏所造成的儿童生长缓慢。

第 2 页/共 11 页用于因Noonan综合征所引起的儿童身材矮小。用于因SHOX基因缺陷所引起的儿童身材矮小或生长障碍。

15IU/5mg/1.5ml

本品供皮下注射使用。请在医生指导下或参照笔式注射器所附的使用说明书使用。注射部位应常变动以防脂肪萎缩。

用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢的治疗剂量和用药因人而异，推荐剂量为0.1-0.15 IU/kg 体重/日（0.033-0.050mg/kg体重/日） ，每日一次，皮下注射。疗程：建议用至骨骺闭合，或遵医嘱。用于因Noonan综合征所引起的儿童身材矮小的治疗，推荐剂量为0.1-0.2 IU/kg体重/日（0.033-0.066mg/kg体重/日） ，每日一次，皮下注射。疗程：建议用至骨骺闭合，或遵医嘱。用于因SHOX基因缺陷所引起的儿童身材矮小或生长障碍的治疗，推荐剂量为0.15 IU/kg体重/日（0.05mg/kg体重/日）或1.05 IU/kg体重/周（0.35 mg/kg体重/周） ，皮下注射。疗程：建议用至骨骺闭合，或遵医嘱。使用注意事项本品仅供一人专用。本品不可重新灌装使用。

注射用人生长激素（珍怡 Genheal）临床试验中发生的不良反应和上市后

生长激素可引起一过性高血糖现象，通常随用药时间延长或停药后恢复正常。临床试验中约有1%的身材矮小儿童有副作用，常见注射局部皮肤一过性反应（疼痛，发麻，红肿等）和体液滞留的症状（外周水肿或肌痛） 。这些副作用第 3 页/共 11 页发生较早，但发生率随用药时间延长而降低，罕见影响日常生活。基因重组人生长激素在少数病人中引起抗体生成，抗体结合力低，无明确临床意义，但如果预期的生长效果没有达到，则可能有抗体生成，抗体结合力超过2mg/L，可能会影响疗效。以下使用生长激素可能出现的不良反应信息均来源于国外同类产品文献数据，包括在临床试验中发生的不良反应和上市后自发性报告中报道的不良事件。

因临床试验是在不同条件下进行的， 所以一种生长激素制剂的不良反应发生率往往不能同另一种生长激素制剂相比较，而且不 良反应发生率不能反映在实际临床中使用的情况。生长激素是蛋白类药物，少数患者使用后会产生抗体。有研究显示，未使用过生长激素治疗的患者，在使用生长激素治疗 6 个月后，有少数患者产生了生长激素特异性抗体，但抗体浓度未超过 2mg/L。长期注射人生长激素 ，如果产生了抗体，但 抗体结合力 低，无确切 临 床意义。但如果 抗体结合力 超过2mg/L，则可能会影响疗效。任何对生长激素治疗无反应的患者，除了评估其依从性和甲状腺功能，均应进行生长激素抗体检测。儿童患者生长激素缺乏症:在儿童生长激素缺乏症的研究中，以下不良反应少见，如注射部位反应，包括注射部位疼痛、红肿、纤维化、结节、皮疹、炎症、色素沉着或出血；脂肪萎缩；头痛；血尿；甲状腺功能减退；一过性轻度高血糖；以及轻度和一过性水肿。Noonan 综合征：一项 2 年的前瞻性、随机、平行剂量对照试验，纳入 21 例年龄 3～14 岁的 Noonan 综合征患者，分别应用剂量为 0.033 和 0.066mg/kg 体重/日的生长激素治疗。在完成 2 年临床试验后，持续应用生长激素至终身高。两个剂量组的不良事件没有差别。先天性心脏病是 Noonan 综合征伴随的先天性疾病，在研究过程中没有证据显示生长激素会诱导心室肥大或加剧已存在的心室肥大（根据 B 超判定）。该研究在开始前已排除患有严重心脏疾病的患儿，因此对患有 Noonan 综合征伴严重心脏病的儿童使用生长激素治疗的安全性尚不可知。在接受剂量为 0.033mg/kg 体重/日治疗的儿童中，有 1 例出现脊柱侧凸；在第 4 页/共 11 页接受剂量为 0.066mg/kg 体重/日治疗的儿童中，有 4 例出现脊柱侧凸。在生长激素的治疗中，平均血清 IGF-1 SDS 值水平没有超过+1。平均血清 IGF-1 水平在基线时是低的，在治疗过程中逐渐正常化。SHOX 基因缺陷：一项 2 年的随机、开放研究中，与生长激素治疗相关并且具有临床意义的不良反应见表 1。生长激素治疗组患者在第 1 年后平均空腹血糖浓度与基线相近并且在正常范围内，无患者患有糖尿病或空腹血糖浓度高于正常值范围。在第 2 年的研究中，生长激素治疗组与未治疗组中，IGF-1 浓度至少有一次超过同年龄和性别均值 2SD 的患者比例分别为 10/27（37.0%）和0/24(0%)；IGFBP-3 浓度至少有一次超过同年龄和性别均值 2SD 的患者比例分别为 16/27(59.3%)和 7/24（29.2%）。表1 SHOX 基因缺陷患者在临床试验中发生的主要不良反应a,b不良反应 未治疗组 生长激素治疗组患者总数 25 27至少发生一个事件的患者数 2 5关节痛 2（8.0%） 3（11.1%）男子女性型乳房* 0（0.0） 1（8.3%）皮肤痣过多 0（0.0） 2（7.4%）脊柱侧凸 0（0.0） 1（3.7%）a 所有事件均为非严重事件b 只要是生长激素治疗组的发生人数多于非治疗组的不良事件均包括在内。c *仅计算占男性患者的百分比（1/12）

上市后的自发报告中报道的不良事件来自于不确定样本量的人群，不能可靠评估不良事件的发生率或与药物暴露的相关性。因此，以下不良事件的发生情况在患者实际应用生长激素治疗中可能会有所不同。严重过敏：十分罕见，有国外文献报道，应用生长激素治疗出现严重的全身过敏反应，包括过敏反应和血管神经性水肿。神经系统：头痛（儿童常见）。皮 肤：皮肤痣的大小和数量增加，尤其是 SHOX 基因缺陷的病人。内 分 泌：男子女性型乳房。胃 肠 道：胰腺炎。当患者出现腹痛，应考虑是否为胰腺炎。第 5 页/共 11 页代 谢：有患者新发 2 型糖尿病。肿 瘤：白血病被报道于少数接受过生长激素治疗的儿童患者。但不确定是否与生长激素的治疗、生长激素缺乏疾病本身的病理学或其他相关治疗（如放疗）有关。目前，尚不能确定生长激素的治疗与白血病患病有关。

骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。已知对生长激素或其保护剂过敏者禁用。禁用于存在活动性恶性肿瘤的患者。任何既存的恶性肿瘤应是非活动性的，并在生长激素治疗之前完成肿瘤的治疗。如果证据表明有肿瘤复发风险应停止生长激素治疗。由于生长激素缺乏可能是垂体瘤（或其他罕见的脑肿瘤）存在的早期征象，因此在治疗前应排除存在此类肿瘤。生长激素不应该用于任何存在潜在颅内肿瘤进展或复发的患者。以下急性危重疾病患者发生并发症时禁用：心脏直视手术、腹部手术或多重意外创伤。发生急性呼吸衰竭时禁用。增生性或严重非增生性糖尿病视网膜病变患者禁用。

在医生指导下用于明确诊断的病人。糖耐量受损和糖尿病： 定期监测所有使用生长激素治疗的患者的血糖水平，尤其那些具有糖尿病危险因素的患者，如肥胖或有糖尿病家族史，并应密切监测已患有 1 型或 2 型糖尿病或糖耐量受损患者在生长激素治疗期间的血糖水平。这些患者应用抗高血糖药物的治疗剂量（如胰岛素或口服或注射药物）需要调整。肾上腺功能减退：垂体激素缺乏或有相关风险的患者接受生长激素治疗后，可能存在血清皮质醇水平降低和/或暴露出中枢性（继发性）肾上腺功能减退的风险。此外，既往诊断为肾上腺功能减退且应用糖皮质激素替代治疗的患者，需要增加生长激素治疗的起始剂量或维持剂量。甲状腺功能减退：少数病人在生长激素治疗过程中可能发生甲状腺功 能低第 6 页/共 11 页下，应及时纠正，以避免影响生长激素的疗效，因此病人应定期进行甲状腺功能的检查，必要时给予甲状腺素的补充或调整生长激素剂量。在生长激素的治疗期若出现跛行现象、髋关节或膝关节疼痛，应注意评估是否有股骨头骺板滑脱。注射部位应常变动以防脂肪萎缩。脊柱侧凸的进展可发生于生长迅速的患者。因为生长激素治疗可增加生长速率，有脊柱侧凸史的患者应用生长激素治疗时需监测脊柱侧凸的进展。而生长激素治疗并未显示出增加脊柱侧凸的发生率。Noonan 综合征疾病本身常伴有脊柱侧凸等骨骼异常。 SHOX 基因缺陷应用生长激素治疗的临床研究中，生长激素治疗组发生脊柱侧凸的人数多于未治疗组（来自国外已批准上市同类产品说明书临床试验信息）。应警惕这些在生长激素治疗过程中可能出现的异常情况。先天性心脏病是 Noonan 综合征主要表现。没有证据显示生长激素会诱导心室肥大或加剧已存在的心室肥大。患有 Noonan 综合征和严重心脏病的儿童在使用生长激素治疗前应充分评估心脏病严重程度是否会对生长有重大影响。治疗期间需监测皮肤痣的大小和数量、男性乳房发育症、关节痛，尤其是SHOX 基因缺陷的病人。应警惕这些在生长激素治疗过程中可能出现的异常情况。急性危重疾病：有报道显示，因以下几种原因，如心脏直视手术、腹部手术、多重意外创伤而发生并发症的患者，或急性呼吸衰竭的患者，经生长激素治疗后死亡率增加。肿瘤：有报道显示，采取颅脑放射治疗第一个肿瘤的儿童期癌症幸存者，继发出现生长激素缺乏症并使用生长激素治疗，发生第二肿瘤的风险增加。颅内肿瘤，特别是脑膜瘤，是最常见的第二肿瘤。所有继发于颅内肿瘤的生长激素缺乏症的患者，在生长激素治疗时，需常规监测肿瘤的进展或复发。因罕见基因变异导致身材矮小的儿童发生肿瘤的风险增加，医生应充分权衡这些患者应用生长激素治疗的风险和受益。如果已开始生长激素治疗，应注第 7 页/共 11 页意监测肿瘤的发生发展。白血病：发生于少数生长激素缺乏症患者，其中一些患者接受过生长激素的治疗。但没有证据表明，生长 激素的治疗会增加无易感因素患者的白血病发病率。颅内压增高：在开始生长激素治疗前应常规进行眼底镜检查，以排除先前存在的视神经乳头水肿，并在生长激素治疗过程中定期检查。如果在生长激素治疗期间通过眼底镜观察到视神经乳头水肿，应停止治疗。如果确定是生长激素诱发的颅内压增高，在颅内压增高相关体征和症状缓解后再以较低剂量重新进行生长激素治疗。严重过敏：应告知患者和看护人有出现过敏反应的可能性，如发生过敏反应，应及时就医。体液潴留： 其临床表现（如水肿，术后肌痛综合征，神经压迫综合征如腕管综合征/ 触觉异常）呈短暂性和剂量依赖性特点。实验室检查：血清中磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素和 IGF-1 水平在生长激素治疗期间可能升高。胰腺炎：使用生长激素治疗的儿童极少有发生胰腺炎的报告，有些证据显示，相较于成人，儿童有较高的风险。任何使用生长激素治疗的患者，尤其是出现腹痛症状的儿童，应考虑发生胰腺炎的可能。运动员慎用。

本品为儿童用药，孕妇及哺乳期妇女不宜使用。

儿童对于生长激素在药理毒理、药代动力学方面与成人无明显差异，可根据体重安全使用。

本品为儿童用药，老年患者不宜使用。

11β-羟类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）在脂肪和肝脏组织中，肾上腺皮质酮转换成活性代谢物皮质醇需要微粒体第 8 页/共 11 页酶11β-羟类固醇脱氢酶 1型(11β-HSD1)作用。内源性和外源性生长激素会抑制11β-HSD1，因此，未治疗的生长激素缺乏患者 11β-HSD1及血中皮质醇会相对增加。采用生长激素治疗可抑制11β-HSD1并降低血中皮质醇浓度。因此，先前未诊断出的中枢性 (继发性)肾上腺功能减退的患者可在使用生长激素治疗时显现并被诊断，这类患者可能需要接受糖皮质激素的替代治疗。另外，已诊断肾上腺功能减退并正在接受糖皮质激素替代治疗的患者，在开始使用生长激素治疗后，可能须增加维持剂量或应激剂量；特别是接受醋酸可的松和强的松治疗的患者，因为这些激素须依赖11β-HSD1的活性转换成它们的生物活性代谢物。药理剂量的糖皮质激素治疗与超生理剂量的糖皮质激素治疗药理剂量的糖皮质激素 治疗与超生理 剂量的糖皮质激素治疗，可能会减弱生长激素对于患儿的生长促进作用。因此，同时接受生长激素和糖皮质激素治疗的患儿，应仔细调整替代治疗的糖皮质激素的剂量，以避免造成肾上腺功能减退及对生长的抑制作用。在生长激素治疗中糖皮质激素用量通常不得超过相当 10-15mg 氢化可的松/m2 体表面积。细胞色素 P450（CYP450）代谢的药物有限发表的数据显示，使用生长激素治疗，会增加人体 CYP450介导的对安替比林清除率。 这些数据显 示生长激素 治 疗可能会改变那 些已知经由 肝脏CYP450所代谢的化合物的清除率（如糖皮质激素、性激素、抗惊厥药、环孢菌素）。因此，当生长激素与那些已知会经由肝脏CYP450所代谢的药物并用时，须密切监测。然而，正式的药物相互作用的试验尚未开展。口服雌激素口服雌激素可能降低血中IGF-1对生长激素治疗的反应，因此，接受口服雌激素替代疗法的女童，可能需要使用较高剂量的生长激素。胰岛素和/或其他降血糖药物糖尿病患者同时接受生长激素治疗时，可能需要调整胰岛素和 /或其他降血糖药物的剂量。

短期过量：急性药物过量最初可能会导致低血糖，随后演变成高血糖长期过量：长期药物过量可能会与内源性生长激素过剩一样，导致出现巨第 9 页/共 11 页人症或肢端肥大症的体征和症状。

药代动力学

吸收－对健康成人志愿者皮下注射生长激素进行研究，结果表明：皮下注射后，生长激素的绝对生物利用率为75%。分布－皮下注射给药后，生长激素的表观分布容积约为0.96 L/kg，见表2。表 2 健康成人志愿者生长激素药代动力学参数总结 aCmax(ng/ml)t1/2(hr)AUC0-∞(ng•hr/ml)Cls(L/kg•hr)Vβ(L/kg)0.1 mg /kg, scMean (SD)63.3(18.2)3.81(1.40)585(90)0.179(0.028)0.957(0.301)a：缩写：Cmax：最大血药浓度；t1/2：半衰期；AUC0-∞：从0时到无限时间的药物浓度-时间曲线下面积；Cls：系统清除率；Vβ：分布体积； SD：标准偏差； sc：皮下注射代谢－目前尚未对代谢方面进行广泛研究。生长激素的代谢途径包括典型的蛋白质在肝、肾内的分解代谢。在肾细胞内，至少有一部分生长激素代谢产物回归体循环。生长激素在健康志愿者的平均清除率为 0.18L/hr/kg。皮下注射生长激素的平均半衰期为 3.8小时。皮下注射给药后半衰期较长是因为注射部位的药物吸收迟缓。排泄－未检测尿液中原型生长激素。在接受过替代治疗的儿童患者的尿液中，曾测出少量的生长激素。儿童患者－儿童患者对生长激素的药代动力学与成人类似。性别－尚未进行性别特异的生长激素药代动力学研究。现有文献表明生长激素在男性和女性的药代动力学类似。种族－尚无数据。肝、肾功能不全患者－尚未对此进行研究。

药理作用生长激素的主要作用为刺激骨骼和躯体生长，并对机体的新陈代谢过程发挥重要影响。当生长激素缺乏被治疗后，机体组分趋于正常化，导致去脂体重增加，脂第 10 页/共 11 页肪组织减少。生长激素通过胰岛素样生长因子 I（IGF-I）发挥绝大部分的作用，IGF-I在身体的各个组织中都有产生，但主要由肝脏生成。90%以上的IGF-I 与结合蛋白（IGFBPs）结合，其中以 IGFBP-3 最为重要。应激状态时，生长激素的脂肪分解和减少蛋白质消耗作用非常重要。生长激素也能增加骨转换，这一点由血浆中骨代谢生化标志物水平的增高所提示。成人在应用生长激素治疗的开始几个月，由于骨吸收的增加，骨量轻微下降，但随着治疗的持续，骨量增加。毒理研究生长激素可剂量依赖性降低尿量及钠离子、氯离子的滞留时间。生殖毒性大鼠每天 1 次皮下注射重组人生长激素 0.1、0.3、1.1mg/kg，≥0.3mg/kg（按体表面积计算，约为成人临床最大剂量 0.016 mg/kg 的 3 倍）剂量下可见交配时间延迟，黄体数和着床数增加；1.1mg/kg（按体表面积计算，约为成人临床最大剂量0.016 mg/kg 的10 倍）剂量下可见受孕率降低，未对雄性生育力参数进行评价。大鼠于器官发生期或围产期皮下注射重组人生长激素，在约为人最大临床剂量 0.016mg/kg 的 10 倍剂量（按体表面积计算）下，未见明显胎仔或幼仔毒性。未开展遗传毒性及致癌性研究。

2～8℃避光保存，不得冷冻。本品在首次使用后可在 2～8℃避光保存 28 天。

1 支/盒。采用卡式瓶组合件，组合件包括：笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞、笔式注射器用含垫片铝盖和笔式注射器用硼硅玻璃套筒。

24 个月。

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