他扎罗汀凝胶

：他扎罗汀。化学名称：6-[(3，4-二氢-4，4-二甲基-2 H-1-苯并噻喃-6-基)乙炔基]-3-吡啶羧酸乙酯。

30 g:15 mg(0.05%)

本品适用于外用治疗寻常性斑块型银屑病及寻常痤疮。

银屑病：外用，每晚临睡前半小时将适量本品涂于患处。用药前，先清洗患处；待皮肤干爽后，将药物均匀涂布于皮损上，形成一层薄膜；涂药后应轻轻揉擦，以促进药物吸收；之后再用肥皂将手洗净。痤疮：清洁面部，待皮肤干爽后，取适量(2 mg/cm2)他扎罗汀凝胶涂于患处，形成一层薄膜，每天一次，每晚用药。

对 18 岁以下的银屑病患者及 12 岁以下的痤疮患者使用本品的疗效和安全性资料尚未建立。

银屑病：本品外用后，主要不良反应为瘙痒、红斑和灼热，少数患者(10% 以下)有皮肤刺痛、干燥和水肿，有的出现皮炎、湿疹和银屑病恶化。寻常痤疮：用药后主要的不良反应有脱屑、皮肤干燥、红斑、灼热，少数患者(1%～5%)出现瘙痒、皮肤刺激、疼痛和刺痛。

1、孕妇、哺乳期妇女及近期有生育愿望的妇女禁用。2、对本品或其他维甲酸类药物过敏者禁用。

1、育龄妇女在开始他扎罗汀凝胶治疗前 2 周内，必须进行血清或尿液妊娠试验，确认为妊娠试验阴性后，在下次正常月经周期的第 2 天或第 3 天开始治疗。在治疗前，治疗期间和停止治疗后一段时间内，必须使用有效的避孕方法。治疗期间，如发生妊娠，应立即与医生联系，共同讨论对胎儿的危险性及是否继续妊娠等。2、避免药物与眼睛、口腔和粘膜接触，并尽量避免药物与正常皮肤接触。如果与眼接触，应用水彻底冲洗。3、如出现瘙痒等皮肤刺激作用，尽量不要搔抓，可涂少量润肤剂；严重时，医生应建议患者停用本品或隔天使用一次。4、本品不宜用于急性湿疹类皮肤病。5、治疗期间，要避免在阳光下过多暴露。6、本品不能口服。

他扎罗汀为皮肤外用的类维生素 A 的前体药，具有调节表皮细胞分化和增殖等作用。在动物和人体内中通过快速的脱酯作用而被转化为活性形式即他扎罗汀的同源羧酸，该活性产物可相对选择性地与维 A 酸受体的β和γ亚型结合，但其治疗银屑病的确切机理尚不清楚。

据文献报道，外用他扎罗汀，其结构中的酯被水解生成活性代谢物他扎罗汀酸，在血浆中几乎不能检测出原药。他扎罗汀酸与血浆蛋白高度结合(＞99%)。他扎罗汀和他扎罗汀酸最终代谢为砜、亚砜以及其它极性化合物，所有这些代谢物均通过尿和粪便排泄。无论健康人、银屑病、寻常患者外用他扎罗汀时，他扎罗汀酸的半衰期相似，均为 18 小时。对 9 名银屑病患者 14 天的多剂研究中，每天给药一次，将 0.1% 他扎罗汀凝胶涂于未包合的皮肤上(占体表面积 5%～35%；平均值±偏差为 14±11%)，最后一次给药后 8 小时，测得他扎罗汀酸的 Cmax为 2.31±2.78 ng/ml，其中 5 位给药剂量为 2 mg/cm2的患者在第 15 天时，测得 AUC0～24hr为 31.2±35.2 ng•hr/ml。0.05% 或 0.1% 他扎罗汀凝胶治疗银屑病的临床试验中，139 名患者有 3 名可检测出血浆中他扎罗汀浓度，最高的为 0.09 ng/ml，139 名患者中有 78 名可检测到他扎罗汀酸。其中有 3 名使用 0.1% 乳膏的患者，其血浆中他扎罗汀酸浓度大于 1 ng/ml，最高为 2.4 ng/ml。但由于血样随时间的变化，药物所涂皮损范围不同及用药剂量差别，准确的最大血浆浓度尚不清楚。中、重度寻常痤疮患者外用 0.1% 他扎罗汀凝胶，每天一次，其中 8 位用于面部，10 位用于体表(占体表面积 15%)，均为女性患者，治疗 29 天。在第 15 天时两个剂量组的他扎罗汀酸 Cmax和 AUC 值达峰值。皮损占体表 15% 面积的痤疮患者，其 Cmax和 AUC 高于面部痤疮患者 10 倍。该研究中，第 15 天时，测得最大 Cmax为 1.91 ng/ml。面部痤疮组第 15 天测得的他扎罗汀酸 Cmax和 AUC0-24 h分别为 0.10±0.06 ng/ml 和 1.54±1.01 ng•hr/ml；另一组(皮损占体表 15% 的痤疮患者)的 Cmax和 AUC0-24 h分别为 1.20±0.41 ng/ml 和 17.01±6.15 ng•hr/ml。面部痤疮试验组中，他扎罗汀酸的药代动力学均在第 8 天达到稳态，而躯体部位患者痤疮(占体表 15%)的患者在第 15 天时达到稳态。在一项Ⅲ期临床试验中，0.1% 他扎罗汀凝胶用于治疗面部寻常痤疮，48 位患者入组(男性 26 位，女性 22 位)，每天用药一次，治疗 12 周。他扎罗汀酸的血浆浓度在第 4 和第 8 周时分别为 0.078±0.073 ng/ml(N = 47)和 0.052±0.037 ng/ml(N = 42)。个体血浆浓度最高为 0.41 ng/ml，为女性患者，发生于治疗第 4 周，他扎罗汀酸的浓度大小与年龄、体重无关。

他扎罗汀 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、哺乳动物细胞 CHO/HGPRT 基因正向突变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠交配前给药 70 天，雌性大鼠从交配前 14 天直至妊娠和哺乳期局部给予他扎罗汀凝胶达 0.125 mg/kg/天，未见生育力损害。基于其它研究数据，大鼠的全身日暴露量(AUCde)是银屑病患者以 2 mg/cm2给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 20% 体表面积推算)AUC0-24 h的 0.31 倍；是痤疮患者以 2 mg/cm2靶向性给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 15% 体表面积推算)最大 AUC0-24 h的 0.38 倍。雄性大鼠交配前 70 天经口给予他扎罗汀 1.0 mg/kg/天，未见交配能力和生育力影响，他扎罗汀酸的 AUCde是银屑病患者以 2 mg/cm2给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 20% 体表面积推算)AUC0-24 h的 0.95 倍；是痤疮患者以 2 mg/cm2靶向性给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 15% 体表面积推算)最大 AUC0-24 h的 1.2 倍。在大鼠经口给予他扎罗汀对生育力和早期胚胎发育的影响研究中，雌性大鼠在交配前 15 天至妊娠 7 天给予 2.0 mg/kg/天的他扎罗汀，未见交配能力和生育力影响，但可见动情期数量显著下降、植入位点数量降低、胎仔数减少、成活胎仔数目降低、胎仔体重降低，可以观察到所有典型的类视黄醇药物的发育影响。这个剂量产生低发生率的维甲酸类相关畸形，且和给药相关。这个剂量的 AUCde是银屑病患者以 2 mg/cm2给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 20% 体表面积推算)AUC0-24 h的 1.7 倍；是座疮患者以 2 mg/cm2靶向性给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 15% 体表面积推算)最大 AUC0-24 h的 2.1 倍。大鼠妊娠 6 至 17 天局部给予 0.05% 的他扎罗汀凝胶 0.25 mg/kg/天(1.5 mg/m2/天)，结果导致胎仔体重降低和骨化减少。家兔妊娠 6 至 18 天局部给予他扎罗汀凝胶 0.25 mg/kg/天(2.75 mg/m2/天)，观察到已知为维甲酸类药物相关畸形，包括脊柱裂、脑积水和心脏异常。大鼠和家兔局部给予他扎罗汀凝胶 0.25 mg/kg/天时，他扎罗汀酸的 AUCde分别是银屑病患者以 2 mg/cm2给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 20% 体表面积推算)AUC0-24 h的 0.62 和 6.7 倍；是痤疮患者以 2 mg/cm2靶向性给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 15% 体表面积推算)最大 AUC0-24 h的 0.78 和 8.4 倍。在 F0 代雌性动物在妊娠 16 天至哺乳 20 天给予最大耐受剂量 0.125 mg/kg/天的研究中，F1 代动物的生殖能力，包括 F2 代动物的存活率和发育都未受到影响。该剂量下他扎罗汀 AUCde为银屑病患者以 2 mg/cm2给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 20% 体表面积推算)AUC0-24 h的 0.31 倍；是痤疮患者以 2 mg/cm2靶向性给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 15% 体表面积推算)最大 AUC0-24 h的 0.38 倍。他扎罗汀酸的全身暴露量取决于用药的体表面积。在足够大体表面积上用药的患者中，暴露量可以达到动物经口给药的数量级。尽管在脸部痤疮的治疗中，由于脸部面积较小，系统暴露量低，但他扎罗汀为致畸物质，尚不清楚多大水平的暴露量对人可以产生致畸作用。

大鼠长期经口给予他扎罗汀 0.025、0.050 和 0.125 mg/kg/天的研究结果未见致癌风险增加。根据大鼠短期药代动力学研究数据，给予最高剂量 0.125 mg/kg/天他扎罗汀的 AUCde是银屑病患者以 2 mg/cm2给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 20% 体表面积推算)AUC0-24 h的 0.32 倍；是痤疮患者以 2 mg/cm2靶向性给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 15% 体表面积推算)最大 AUC0-24 h的 0.38 倍。在光照条件下的致癌性研究中，裸鼠 40 周长期给予浓度为 0.001%、0.005% 和 0.01% 的他扎罗汀凝胶并进行间断的紫外线照射后，肿瘤的发病中位时间缩短，肿瘤数目增加。小鼠连续 88 周长期给予浓度达 0.1% 的他扎罗汀凝胶，结果显示，与对照组比较，剂量为 0.05、0.125、0.25 和 1.0 mg/kg/天(由于严重的皮肤刺激，在 41 周后雄性剂量减至 0.5 mg/kg/天)未见致癌效应；未给药对照组动物未进行完全评估。最高剂量的 AUCde是银屑病患者以 2 mg/cm2给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 20% 体表面积推算)AUC0-24 h的 2 倍；是痤疮患者以 2 mg/cm2靶向性给予 0.1% 他扎罗汀凝胶(按局部应用超过 15% 体表面积推算)最大 AUC0-24 h的 2.5 倍。

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