伊曲康唑口服液

活性成份：伊曲康唑化学名称：(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3 H-1,2,4-三唑-3-酮

分子式：C35H38Cl2N8O4分子量：705.64辅料：丙二醇、氢氧化钠、纯化水、焦糖、樱桃香精、盐酸、羟丙基-β-环糊精、糖精钠、山梨醇。

150 mL：1.5 g

1. 治疗 HIV 阳性或免疫系统低下患者的口腔和/或食道念珠菌病。2. 对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症（亦即<500 个细胞/μL）的患者，在标准治疗不适用，预期对伊曲康唑敏感时，可预防侵袭性真菌感染的发生。目前，预防曲霉病的临床有效性数据尚不充足。合理抗真菌药物使用建议参考国家和/或地区指南。

1. 用法为达到最佳吸收，本品不应与食物同服。服药后至少 1 小时内不要进食。对口腔和/或食道念珠菌病，应将本口服液在口腔内含漱约 20 秒后再吞咽。吞咽后不可用其它液体漱口。2. 用量1）治疗口腔和/或食道念珠菌病每日口服 200 mg（2 量杯，即 20 mL），分 1-2 次服用，连服 1 周。服药 1 周后若无效，则应再连续服用 1 周。2）治疗对氟康唑耐药的口腔和/或食道念珠菌病每日 2 次，每次口服 100-200 mg（1-2 量杯或 10-20 mL），连服 2 周。服药 2 周后若无效，则应再连续服用 2 周。每日服用 400 mg 剂量的患者，如症状无明显改善，疗程不应超过 14 天。3）预防真菌感染每日 5 mg/kg，分 2 次服用。在临床试验中，预防治疗开始于细胞抑制剂治疗前和移植手术一周前，几乎所有确诊的真菌感染发生于中性粒细胞计数低于 100 个细胞/μL 的患者。治疗一直持续至嗜中性粒细胞数恢复正常（即>1000 个细胞/μL）。3. 特殊人群用药1）肾功能损害患者肾功能损害患者口服伊曲康唑的数据有限，对于某些肾功能不全的患者伊曲康唑的暴露量可能更低，此类患者应谨慎使用本品，同时考虑调整剂量。2）肝功能损害患者肝功能损害患者口服伊曲康唑的数据有限，应谨慎使用本品。3）儿童患者本品用于儿童患者的临床资料有限。如在儿童患者中使用，应判定潜在的获益大于风险，否则不予以推荐。预防真菌感染：尚无中性粒细胞减少症儿童患者使用的有效性数据。有限的安全性经验来自于 5 mg/kg/天，分两次口服的临床观察。儿童患者不良事件的发生率高于成人，如腹泻、腹痛、呕吐、发热、皮疹和黏膜炎，但尚不清楚在多大程度上这些不良事件归因于本品或是化疗。4）老年患者本品用于老年患者的临床资料有限。只有潜在的获益大于风险时，方可用于老年患者。一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，考虑其肝、肾或心功能的降低，以及合并症或其他药物治疗的频率更高。5）胃肠动力障碍患者在胃肠动力异常的患者中用于治疗重度真菌感染或作为真菌感染预防治疗时，应密切监测患者，适当时应考虑进行药物治疗监测。

本品用于儿童患者的临床资料有限。如在儿童患者中使用，应判定潜在的获益大于风险，否则不予以推荐。预防真菌感染：尚无中性粒细胞减少症儿童患者使用的有效性数据。有限的安全性经验来自于 5 mg/kg/天，分两次口服的临床观察。儿童患者不良事件的发生率高于成人，如腹泻、腹痛、呕吐、发热、皮疹和黏膜炎，但尚不清楚这些不良事件在多大程度上归因于本品或是化疗。

在本节中，介绍了不良反应。不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估，认为与使用伊曲康唑有合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能可靠地确定与伊曲康唑的因果关系。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。安全性特征总结从临床试验和/或自发报告系统中发现的本品治疗时最常报告的药物不良反应（ADR）为头晕、头痛、味觉障碍、呼吸困难、咳嗽、腹痛、腹泻、呕吐、恶心、消化不良、皮疹和发热。最严重的不良反应为严重过敏反应、心脏衰竭/充血性心力衰竭/肺水肿、胰腺炎、严重肝脏毒性（包括一些致命性急性肝衰竭病例）和严重皮肤反应。不良反应的频率和观察到的其他不良反应参见本章节列表。其他严重不良反应的详细信息请参见

和

。临床试验数据889 例患者参加的 6 项双盲（624 例）和 4 项开放性临床试验评估了本品的安全性。全部患者都至少接受了 1 次本品治疗口咽、食道念珠菌病，并提供了安全性数据。在这些临床实验中， ≥ 1% 使用本品治疗的患者报告的不良反应见表 1。表 1. 10 项临床试验中， ≥ 1% 使用本品治疗的患者报告的不良反应这些临床试验中，<1% 使用本品治疗的患者发生的不良反应见表 2。表 2. 10 项临床试验中，<1% 使用本品治疗的患者报告的不良反应以下为伊曲康唑胶囊和/或伊曲康唑注射液临床试验中报告的，与伊曲康唑相关的其他不良反应列表，其中不包括专门针对注射给药的不良反应术语“注射部位炎症”。

鼻窦炎，上呼吸道感染，鼻炎

粒细胞减少症

类速发过敏反应

高血糖症，高钾血症，低镁血症

意识模糊状态

嗜睡、震颤

左心室衰竭，心动过速

高血压，低血压呼吸、胸及纵隔疾病：肺水肿，发声困难

胃肠障碍，胃肠胀气

肝炎，黄疸，肝功能异常

红斑性发疹，多汗

肾脏损害，尿频，尿失禁

勃起功能障碍

全身水肿，面部水肿，胸痛，疼痛，疲乏，寒战

丙氨酸氨基转移酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血乳酸脱氢酶升高，血尿素增加，γ-谷氨酰转移酶升高，肝酶升高，尿液分析异常儿童250 例 6 个月到 14 岁儿童患者参与的 5 项开放性临床试验评价了本品的安全性。这些患者至少接受一次本品用于预防真菌感染或治疗鹅口疮或系统性真菌感染，并提供了安全性数据。基于上述临床研究汇总的安全性数据，在儿童患者中常报告的药物不良反应为呕吐（36.0%）、发热（30.8%）、腹泻（28.4%）、黏膜炎症（23.2%）、皮疹（22.8%）、腹痛 （17.2%）、恶心（15.6%）、高血压（14.0%）和咳嗽（11.2%）。观察到的儿童患者药物不良反应的特征与成人患者类似，但儿童患者中药物不良反应发生率更高。上市后经验除以上列出的临床试验中报告的不良反应外，以下为上市后经验中报告的不良反应（表 3）。表中的不良反应频率按以下规则分类：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，且<1/10）；少见（ ≥ 1/1000，且<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，且<1/1000）；非常罕见（<1/10000，包括个别病例）在表 3 中，按照自发报告的频率分类列出不良反应。表 3. 伊曲康唑上市后确定的不良反应按自发报告率分类

1. 禁用于已知对伊曲康唑及本品任一辅料过敏的患者。2. 禁忌与多种 CYP3A4 底物合用。 与伊曲康唑合用导致的这些药物血药浓度的升高，可能会将疗效和不良作用增加或延长至可能发生潜在严重情况的程度。 例如，其中某些药物的血浆浓度升高可导致 QT 间期延长及室性快速性心律失常，包括发生尖端扭转性室性心动过速，一种潜在的致死性心律失常。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，在维奈克拉剂量启动/滴定/递增阶段，维奈克拉禁忌与本品合用。3. 除治疗危及生命或严重感染的病例外，禁用于有心室功能障碍证据的患者，例如有充血性心力衰竭（CHF）或有充血性心力衰竭病史的患者。4. 除非危及生命的病例，禁用于孕妇。5. 育龄妇女使用本品时，应采取确保有效的避孕措施，直至本品治疗结束后的下一个月经周期。

1. 交叉过敏有关伊曲康唑与其他唑类抗真菌药交叉过敏的资料有限，对其他唑类过敏的患者使用本品时应慎重。2. 心脏影响在一项健康受试者的研究中，用伊曲康唑注射液治疗，观察到有一过性无症状的左室射血分数降低，在下一次输液前消失。这一发现与口服制剂的临床相关性尚不明确。伊曲康唑显示有负性肌力作用，使用本品与充血性心力衰竭的报告有一定的相关性。日剂量 400 mg 患者自发报告的心力衰竭频率高于较低日剂量患者，提示发生心力衰竭的风险可能会随使用伊曲康唑日剂量的增加而升高。伊曲康唑不应用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非获益明显大于风险。评估个体获益/风险应考虑病症严重程度、给药方案（例如，日剂量）以及充血性心力衰竭的个体危险因素等。这些危险因素包括心脏疾病（如缺血或瓣膜病）、严重的肺部疾病（如慢性阻塞性肺病）、肾功能衰竭以及其他水肿性疾病。医生应告知此类患者有关充血性心力衰竭的体征和症状，并谨慎用药，且在治疗期间监测其充血性心力衰竭的体征和症状。如果在治疗期间出现这些体征和症状，则应停止本品治疗。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一作用。此外，伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢。因此，考虑到发生充血性心力衰竭的风险会升高，伊曲康唑和钙通道阻滞剂的合用应谨慎。3. 肝脏影响使用伊曲康唑时，非常罕见出现严重肝脏毒性（包括一些致命性的急性肝脏衰竭病例）。在这些出现严重肝脏毒性的病例中，大多数患者既往已存在肝脏疾病、接受系统性适应症治疗、有其他严重的医学状况和/或同时接受其他肝毒性药物治疗。其中也有某些患者没有明显肝脏疾病的危险因素。这些病例有些在治疗的第一个月内观察到，包括治疗的第一周内。接受本品治疗的患者应该考虑进行肝功能监测。医生应指导患者及时向其报告提示肝炎的症状和体征，如厌食、恶心、呕吐、疲乏、腹痛或尿色加深。对于出现这些症状的患者， 应立即停药，并进行肝功能检查。肝功能损害患者口服伊曲康唑的资料有限。该类患者使用本品时应谨慎，建议严格监测。当决定开始使用其他 CYP3A4 代谢的药物治疗时，建议考虑到如下因素，即在肝硬化患者单次口服剂量的伊曲康唑胶囊临床试验中，观察到伊曲康唑的消除半衰期延长现象。对于肝酶升高、肝酶异常、患有活动性肝病或受到过其他药物肝毒性损害的患者，特别提醒不应使用本品，除非在严重或危及生命的情况下预期收益超过风险。建议对既往存在肝功能异常或曾受到其他药物肝毒性损害的患者，应进行肝功能监测。4. 听力丧失接受伊曲康唑治疗的患者曾报告有短暂性或永久性听力丧失。一些病例中患者合用了禁忌合用的药物-奎尼丁。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续。5. 神经病变当发生可能由本品导致的神经病变时应终止治疗。6. 交叉耐药性对于系统性念珠菌病，如果怀疑耐氟康唑的念珠菌菌株感染，建议在开始伊曲康唑治疗前检测菌株的药物敏感性，不可直接假设对伊曲康唑敏感。7. 互换性不建议互换使用本品和伊曲康唑胶囊。因为当给予同等剂量的药物时，口服液的药物暴露量大于胶囊。伊曲康唑口服液含有山梨醇，不应用于罕见的患有果糖不耐受遗传问题的患者。8. 潜在的药物相互作用特定药物与伊曲康唑合用可能改变伊曲康唑和/或合用药物的疗效或安全性。例如，伊曲康唑与 CYP3A4 诱导剂类药物合用可能导致伊曲康唑的血浆浓度低于治疗浓度，进而导致治疗失败。此外，伊曲康唑与某些 CYP3A4 底物类药物合用可导致这些药物的血浆浓度增加，进而导致发生严重和/或可能危及生命的不良事件，例如 QT 间期延长和室性心动过速，包括发生尖端扭转型室性心动过速（一种可能致命的心律失常）。关于合用药物的血浆浓度增加时可能发生的严重或危及生命不良事件的更多信息，处方医生应参阅合用药物的说明书。禁用、不推荐及慎用药物参见

。9. 囊性纤维化在囊性纤维化患者中，观察到服用稳态剂量的伊曲康唑口服液 2.5 mg/kg，每日 2 次，治疗效果存在差异。在 16 岁以上患者中，约有 50% 的患者稳态血药浓度达到 250 ng/mL 以上，16 岁以下患者未达到此血药浓度。如患者对本品无反应，应考虑改用伊曲康唑注射液或其它方法治疗。10. 肾功能损害肾功能损害患者口服伊曲康唑的数据有限。对于某些肾功能不全的患者伊曲康唑的暴露量可能更低，在接受胶囊制剂的此类受试者中观察到较大的受试者间变异。对该患者人群使用本品时应谨慎，根据对临床疗效的评估，可以考虑调整剂量或改用其他抗真菌药物。11. 儿童患者本品用于儿童患者的临床资料有限。如在儿童患者中使用，应判定潜在的获益大于风险，否则不予以推荐。12. 老年患者本品用于老年患者的临床资料有限，因此只有潜在的获益大于风险时，方可用于老年患者。一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，考虑其肝、肾或心功能的降低，以及合并症或其他药物治疗的频率更高的情况。13. 重度中性粒细胞减少患者的治疗尚无重度中性粒细胞减少症患者使用本品治疗口腔和/或食道念珠菌病的研究。鉴于本品的药代动力学特性，不推荐用于有直接风险发生系统性念珠菌病患者的初始治疗。14. 胃肠动力障碍患者在胃肠动力异常的患者中用于治疗重度真菌感染或作为真菌感染预防治疗时，应密切监测患者，适当时应考虑进行药物治疗监测。15. 驾驶和使用机器能力影响尚未对本品对于驾驶和使用机器能力的影响进行研究。必须考虑一定情况下在驾驶车辆或操作机器过程中可能发生的不良反应，如头晕、视觉障碍和听力丧失。16. 其他请置于儿童不易拿到处。

作用机制体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。微生物学伊曲康唑是三唑类衍生物，具有广谱抗真菌活性。尚未根据 CLSI 建立伊曲康唑对念珠菌和丝状真菌的药敏折点。已建立伊曲康唑对黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉和土曲霉的 EUCAST 药敏折点，敏感 ≤ 1 mg/L，耐药 ＞ 1 mg/L。已建立伊曲康唑对白色念珠菌和杜氏念珠菌的 EUCAST 药敏折点，如下所示：敏感 ≤ 0.06 mg/L，耐药 ＞ 0.06 mg/L。已建立伊曲康唑对近平滑念珠菌和热带念珠菌的 EUCAST 药敏折点，如下所示：敏感 ≤ 0.125 mg/L，耐药 ＞ 0.125 mg/L。 尚未建立光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、新生隐球菌的 EUCAST 药敏折点，以及念珠菌属的非菌种相关药敏折点。体外试验显示伊曲康唑在剂量 ≤ 1µg/mL 时可抑制多种人体致病真菌的生长。这些真菌包括：曲霉属、皮炎芽生菌、枝孢霉属、粗球孢子菌、新生隐球菌、地霉属、组织胞浆菌属（包括荚膜组织胞浆菌）、巴西副球孢子菌、马内菲青霉、申克孢子丝菌、毛孢子菌属。在体外试验中，伊曲康唑还可作用于絮状表皮癣菌、着色霉属、马拉色菌属、小孢子菌属、波氏假性阿利什菌、毛癣菌属以及其它其他多种酵母菌和真菌。不被伊曲康唑抑制的主要真菌有接合菌纲（根霉属、根毛霉属、毛霉菌属和犁头霉属）、镰刀菌属、赛多孢子菌属和帚霉属。唑类药物耐药性的发展较为缓慢，且常由几个基因突变所导致。已明确的机制为 ERG11 的过度表达，该基因编码 14α-去甲基化酶，ERG11 的点突变可导致药物与靶酶的亲和力下降和/或使药物外排增加的转运体过度表达。虽然对一种唑类药物耐药并不一定会产生对其它唑类药物的耐药性，但已在念珠菌属中观察到了唑类药物间的交叉耐药现象。已出现伊曲康唑曲霉耐药菌株的报道。药代动力学和药效学的关系与常用的三唑类药物一样，伊曲康唑的药代动力学和药效学关系尚不十分清楚。

1. 一般药代动力学特性口服伊曲康唑口服液 2.5 小时内可达血药浓度峰值。伊曲康唑的药代动力学呈非线性，因此多次给药后可出现血浆中药物蓄积。口服给药后 15 日内可达稳态，其 Cmax和 AUC 分别比单次给药后观察值高 4-7 倍。口服日剂量 200 mg 时，稳态 Cmax值可达到约 2µg/mL。单次给药后，伊曲康唑的终末半衰期一般在 16-28 小时范围内，多次给药时，增加至 34-42 小时。治疗停止后，根据给药剂量和持续时间不同，伊曲康唑的血药浓度在 7-14 日内下降至几乎无法测得。静注后伊曲康唑总血浆清除率平均值 278 mL/min。在较高剂量时，由于肝脏代谢饱和，伊曲康唑清除率下降。2. 吸收口服伊曲康唑口服液后吸收迅速。单剂量空腹口服伊曲康唑口服液后，2.5 小时内可达血药浓度峰值。观察到伊曲康唑餐后服用绝对生物利用度约为 55%，而空腹状态服药，口服液的生物利用度可增加 30%。当给予相同剂量时，使用本品的暴露量大于胶囊。3. 分布伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高（99.8%），主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为 99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有 0.2% 的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高（>700L），表明其组织分布广泛，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 2-3 倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 4 倍，脑脊液的药物浓度比血浆药物浓度低，但是已经证实在脑脊液中有抗感染疗效。4. 代谢伊曲康唑主要经肝脏代谢成多种代谢产物。体外试验显示，CYP3A4 是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆谷浓度为伊曲康唑的 2 倍。5. 排泄单次给予口服液之后一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（35%）和粪便（54%）排泄。肾脏排泄的伊曲康唑和活性代谢产物羟基伊曲康唑少于 1% 静注剂量。单剂量口服放射性标记药物，经粪便排泄的原型药物约为剂量的 3-18%。伊曲康唑从角质化组织的再分布可忽略不计，因此伊曲康唑从这些组织的消除与表皮再生相关。在连续 4 周用药的治疗结束后，与血药浓度不同，皮肤中药物浓度可以持续 2-4 周。甲角质中的药物浓度早在用药开始后 1 周内即可测得，在 3 个月疗程结束后可持续至少 6 个月。特殊人群1. 肝功能损害患者伊曲康唑主要经肝脏代谢。一项药代动力学研究中，给予 12 例肝硬化患者和 6 例健康受试者单剂量口服伊曲康唑胶囊 100 mg。与健康受试者相比，观察到肝硬化患者的平均 Cmax出现统计学显著下降（下降 47%），平均消除半衰期出现 2 倍的延长（分别为 37±17 和 16±5 小时）。但根据 AUC 值，肝硬化患者和健康受试者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。2. 肾功能损害患者肾功能损害患者口服伊曲康唑的资料有限。一项药代动力学研究中，给予 3 组肾功能损害患者（尿毒症：n = 7；血液透析：n = 7；持续性非卧床腹膜透析：n = 5）单次使用 200 mg 伊曲康唑（4 粒 50 mg 胶囊）。根据 AUC，平均肌酐清除率为 13 mL/min × 1.73m2的尿毒症患者的暴露量较正常人群稍低。此研究并未证实血液透析或连续性非卧床腹膜透析对伊曲康唑的药代动力学（Tmax，Cmax和 AUC0-8 h）有任何显著影响。在 3 组患者中，药时曲线均表现出较大个体间差异。单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度（CrCl50-79 mL/min）、中度（CrCl20~49 mL/min）、重度（CrCl<20 mL/min）肾功能损害患者体内的平均终末半衰期与健康受试者相似（肾功能损害患者平均值的范围为 42-49 小时；健康受试者为 48 小时）。根据 AUC 值，中度和重度肾功能损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降 30% 和 40%。尚无肾功能损害患者长期使用伊曲康唑的数据。透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。3. 儿童儿童人群中使用伊曲康唑的数据有限。伊曲康唑胶囊、口服液和静注制剂在年龄为 5 个月至 17 岁的儿童和青少年中进行了临床药代动力学研究。胶囊和口服液制剂的个体剂量介于 1.5 至 12.5 mg/kg/天之间，按每日一次或每日两次给药。静注制剂以 2.5 mg/kg 单次输注，或者每日一次或每日两次输注 2.5 mg/kg。对于相同日剂量，每日两次给药较每日单次给药产生的峰浓度和谷浓度与成人每日单次给药相近。未观察到伊曲康唑 AUC 和总体清除率与年龄相关，但观察到年龄和伊曲康唑分布容积、Cmax和终末消除率有微弱关联。伊曲康唑表观清除率和分布容积似乎与体重相关。羟丙基-β-环糊精羟丙基-β-环糊精作为口服液中伊曲康唑的增溶剂，其口服生物利用度平均低于 0.5%，这与羟丙基-β-环糊精单独给药类似。羟丙基-β-环糊精的低水平口服生物利用度不会因进食而发生改变，且在单次和多次给药后类似。

伊曲康唑遗传毒性伊曲康唑未见致突变作用。生殖毒性尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。大鼠和小鼠给予伊曲康唑 40、80 和 160 mg/kg（以体表面积换算，约为人最大推荐剂量 MRHD 的 1、2 和 8 倍），可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的致畸性包括主要骨骼缺陷，小鼠的致畸性包括脑膨出和巨舌症。在大鼠中观察到的骨骼畸形可能是由母体毒性所致。在最高达 80 mg/kg 剂量（以体表面积换算，约为 MRHD 的 9 倍）下，未在兔中观察到致畸作用。致癌性小鼠给予 80 mg/kg 伊曲康唑 23 个月未见致癌性。大鼠给 20 mg/kg 伊曲康唑 24 个月未见致癌性，但 80 mg/kg 剂量（以体表面积换算，约为 MRHD 的 4 倍）下，观察到较高的软组织肉瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性的慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。其它大鼠和犬经口给药的重复给药毒性研究发现了一些靶器官或靶组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统），以及脂肪代谢紊乱，表现为在多个器官中出现了黄瘤细胞。大鼠给予伊曲康唑 40 和 80 mg/kg/天（以体表面积换算，约为 MRHD 的 2 和 4 倍），对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随球状区变薄。在 40 mg/kg/天和 160 mg/kg/天的剂量下还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。在长期给药的幼犬中，观察到全身性骨密度降低。在最高达 20 mg/kg 剂量（以体表面积换算，约为 MRHD 的 4 倍）下，未观察到毒性反应。在对大鼠进行的 3 项毒理研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）遗传毒性羟丙基-β-环糊精未见致突变作用。其化学结构不会增加遗传毒性风险。DNA 损伤研究、体外和体内的基因突变和染色体畸变研究均未见遗传毒性。生殖毒性羟丙基-β-环糊精未见对生育力影响。羟丙基-β-环糊精未见直接的胚胎毒性和致畸作用。致癌性在小鼠致癌性试验中，未见原发致癌活性的证据。在大鼠致癌性试验中，大肠肿瘤（剂量为 5000 mg/kg/天时）和胰腺外分泌部肿瘤（从 500 mg/kg/天的剂量起）的发生率升高。根据体表面积标准化的人体等效剂量计算，伊曲康唑口服液临床推荐剂量下羟丙基-β-环糊精含量相当于 500 mg/kg/天剂量大鼠试验中羟丙基-β-环糊精含量的 1.7 倍。羟丙基-β-环糊精诱导渗透力升高导致的结肠粘膜肥大/增生和炎性改变，与大肠腺癌发生率略高相关，但是认为临床相关性较低。大鼠胰腺肿瘤的发生与缩胆囊素酶的促有丝分裂作用有关，但尚未在小鼠致癌性试验、犬 12 个月毒性试验或雌性食蟹猴 2 年毒性试验中观察到。无证据表明缩胆囊素酶在人体内有促有丝分裂作用。但该研究结果的临床相关性尚不明确。其它小鼠、大鼠和犬的单次给药和重复给药毒性试验显示，羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）静脉和经口给药后的安全范围广。大多数影响（泌尿道组织学改变、与大肠内渗透性水潴留有关的软便、单核巨嗜细胞系统激活）均可被适应并且恢复良好。在大约 30 倍于人体使用剂量时，羟丙基-β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。幼年 Beagle 犬连续 13 周经口给予羟丙基-β-环糊精 1200 mg/kg（4 周恢复期），与对照组动物相比，实验室检查和病理组织学检查均具有良好的临床耐受性。

Janssen-Cilag NV

Janssen Pharmaceutica NV