伊曲康唑胶囊

活性成份：伊曲康唑化学名称：(±)−顺式−4−[4−[4−[4−[[2−(2,4−二氯苯基)−2−(1 H−1,2,4−三唑−1−甲基)−1,3−二氧戊环−4−基]甲氧基]苯基]−1−哌嗪]苯基]−2,4−二氢−2−(1−甲基丙基)−3 H−1,2,4−三唑−3−酮

分子式：C35H38Cl2N8O4分子量：705.64辅料：羟丙甲纤维素、蔗糖丸芯、聚乙二醇 20000、明胶空心胶囊

0.1g

1. 适用于敏感菌属引起的侵及皮肤、毛发、甲板和粘膜的真菌感染，例如包括：皮肤真菌病（体股癣、手足癣、花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎）、甲真菌病、外阴阴道念珠菌病、真菌病角膜炎。2. 适用于敏感菌属引起的侵及皮肤及皮下组织的真菌感染，包括孢子丝菌病、着色芽生菌病、曲霉菌病。3. 适用于治疗系统性真菌病，包括系统性曲霉菌病、念珠菌病、双相型真菌病（芽生菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病）和其他各种少见的系统性真菌病。特别强调，伊曲康唑胶囊和伊曲康唑口服液不应互换使用。因为给予相同剂量药物时，口服液比胶囊的药物暴露更大。此外，两种制剂之间的粘膜暴露的局部影响可能不同。只证实口服液对于口腔和/或食道念珠菌病有效。

口服。为达到最佳吸收，应餐后立即给药。应将胶囊整个吞服。

皮肤、甲板、毛发、粘膜真菌感染适应症剂量治疗持续时间皮肤真菌病0.2 g（2 粒）每日 1 次或 0.1 g（1 粒）每日 1 次7 日或 15 日高度角质化区，例如足底部癣和手掌部癣0.2 g（2 粒）每日 2 次或 0.1 g（1 粒）每日 1 次7 日或 30 日花斑糠疹0.2 g（2 粒）每日 1 次5-7 日马拉色菌毛囊炎0.2 g（2 粒）每日 1 次7 日在一些免疫功能不全的患者（如中性粒细胞减少症、艾滋病或器官移植患者）中，伊曲康唑口服后的生物利用度可能会降低，因此剂量可能需要加倍。外阴阴道念珠菌病0.2 g（2 粒）每日 2 次或 0.2 g（2 粒）每日 1 次1 日或 3 日真菌性角膜炎0.2 g（2 粒）每日 1 次21 日治疗持续时间应视临床疗效进行调整。全屏查看表格皮肤癣菌病和/或酵母菌引起的甲真菌病本品从皮肤和甲组织中清除速率比血浆慢。因此，对皮肤感染来说，停药后 2-4 周达到最理想的临床和真菌学疗效；对甲真菌病来说在停药后 6-9 个月达到最理想的临床和真菌学疗效。皮下组织/系统性真菌感染适应症剂量中位治疗持续时间1备注曲霉菌病0.2 g（2 粒）每日 1 次2-5 个月若为侵袭性或播散型曲霉菌病，需将剂量增加至 0.2 g 每日 2 次。念珠菌病0.1-0.2 g（1-2 粒）每日 1 次3 周-7 个月若为侵袭性或播散型念珠菌病，需将剂量增加至 0.2 g 每日 2 次。组织胞浆菌病0.2 g（2 粒）每日 1 次 0.2 g（2 粒）每日 2 次8 个月芽生菌病0.1 g（1 粒）每日 1 次 0.2 g（2 粒）每日 2 次6 个月皮肤淋巴管型孢子丝菌病0.1 g（1 粒）每日 1 次3 个月副球孢子菌病0.1 g（1 粒）每日 1 次6 个月尚无该给药方案下伊曲康唑胶囊治疗艾滋病患者的副球孢子菌病的疗效数据。着色芽生菌病0.1-0.2 g（1-2 粒）每日 1 次6 个月全屏查看表格1治疗持续时间应视临床疗效进行调整。特殊人群

老年患者

本品用于老年患者的临床资料有限，因此只有在潜在收益大于风险时，方可用于老年患者。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，需考虑其肝、肾脏或心脏功能降低的发生率较高以及伴随疾病或合并其他药物的发生率较高的特点。肝损伤患者

肝损伤患者口服伊曲康唑的资料有限。该类患者使用本品时应谨慎。肾脏损害患者

肾脏损害患者口服伊曲康唑的资料有限，部分肾功能不全患者的伊曲康唑暴露可能较低。该类患者使用本品时应谨慎，同时考虑调整剂量。

尚未确定伊曲康唑在儿科患者中的疗效和安全性。伊曲康唑对儿童骨骼生长的长期影响未知。三项大鼠毒理学研究中，低至 20 mg/kg/天（2.5 倍 MRHD）的伊曲康唑可引起骨缺损。该缺损包括骨板活性降低、大骨骼致密层变薄、骨骼脆性增加。按剂量水平 80 mg/kg/天（10 倍 MRHD）给药超过 1 年或 160 mg/kg/天（20 倍 MRHD）给药 6 个月，伊曲康唑导致某些大鼠出现小牙髓细胞过少。

是基于对现有不良事件信息的全面评估，认为与使用伊曲康唑有合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能可靠地确定与伊曲康唑的因果关系。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。临床试验在 107 项开放、双盲临床试验的 8499 位患者中，评价本品安全性。使用本品治疗的 8499 位患者中，有 2104 位患者在双盲试验中使用本品。8499 位患者至少接受一剂本品治疗皮肤真菌病或甲真菌病，并提供了安全性数据。在这些临床试验中， ≥ 1％使用本品的患者报告的药物不良反应（ADR）如表 1 所示。表 1. 在 107 项临床试验中， ≥ 1％使用本品的患者报告的药物不良反应系统器官分类药物不良反应本品％（N = 8499）神经系统疾病头痛1.6胃肠系统疾病恶心1.6腹痛1.3全屏查看表格在这些临床试验中，<1％使用本品的患者发生的药物不良反应（ADR）在表 2 中列出。表 2. 在 107 项临床试验中，<1％使用本品的患者报告的药物不良反应系统器官分类药物不良反应感染及侵染类疾病鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染血液及淋巴系统疾病白细胞减少症免疫系统疾病超敏反应神经系统疾病味觉障碍、触觉减退、感觉错乱耳及迷路类疾病耳鸣胃肠系统疾病便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、呕吐肝胆系统疾病肝功能异常、高胆红素血症皮肤及皮下组织类疾病瘙痒、皮疹、荨麻疹肾脏及泌尿系统疾病尿频生殖系统及乳腺疾病勃起功能障碍、月经紊乱全身性疾病及给药部位各种反应水肿全屏查看表格以下为伊曲康唑口服液和/或伊曲康唑注射液临床试验中报告的，与伊曲康唑有关的其他不良反应 ADR 列表，其中不包括专门针对注射给药的不良反应术语“注射部位炎症”。

粒细胞减少症、血小板减少症

类速发过敏反应

高血糖症、高钾血症、低钾血症、低镁血症

意识模糊状态

周围神经病、头晕、嗜睡

心力衰竭、左心室衰竭、心动过速

高血压、低血压呼吸系统、胸及纵隔疾病：肺水肿、发声困难、咳嗽

胃肠障碍

肝衰竭、肝炎、黄疸

红斑性发疹、多汗

肌痛、关节痛

肾脏损害、尿失禁

全身水肿、面部水肿、胸痛、发热、疼痛、疲乏、寒战

丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血液碱性磷酸酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血尿素升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肝酶升高、尿液分析异常儿童165 例 1 至 17 岁儿童患者参与的 14 项临床试验评价了本品的安全性（4 项双盲安慰剂对照试验；9 项开放性试验；1 项开放双盲试验）。这些患者至少接受一剂本品治疗真菌感染，并提供了安全性数据。基于上述临床试验汇总的安全性数据，在儿童患者中经常报告的药物不良反应（ADR）为头痛（3.0％）、呕吐（3.0％）、腹痛（2.4％）、腹泻（2.4％）、肝功能异常（1.2％）、低血压（1.2％）、恶心（1.2％）和荨麻疹（1.2％）。大体上，观察到的儿童患者中不良反应的特征与成人患者相似，但儿童患者中药物不良反应发生率更高。上市后经验除了上面列出的临床试验中的药物不良反应，表 3 列出了上市后报告的药物不良反应。不良反应按频率分类：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，且 < 1/10）；少见（ ≥ 1/1000，且 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，且 < 1/1000）；非常罕见 < 1/10000，包括个别病例。在表 3 中，按照自发报告的频率分类列出不良反应。表 3. 上市后不良反应按自发报告率分类免疫系统疾病非常罕见血清病、血管神经性水肿、速发过敏反应.内分泌系统疾病十分罕见假性醛固酮增多症代谢及营养类疾病非常罕见高甘油三酯血症神经系统疾病非常罕见震颤眼器官疾病非常罕见视觉障碍（包括复视和视物模糊）耳及迷路类疾病非常罕见短暂性或永久性听力损失心脏器官疾病非常罕见充血性心力衰竭呼吸系统、胸及纵隔疾病非常罕见呼吸困难胃肠系统疾病非常罕见胰腺炎肝胆系统疾病非常罕见严重肝脏毒性（包括一些致死性急性肝衰竭病例）皮肤及皮下组织类疾病非常罕见中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征、急性全身发疹性脓包性皮病、多形性红斑、剥脱性皮炎、白细胞破裂性血管炎、脱发、光敏感性实验室检查非常罕见血肌酸磷酸激酶升高全屏查看表格

1. 禁用于已知对本品任一成份过敏者。关于伊曲康唑和其他唑类抗真菌剂之间的交叉超敏反应信息有限。对其他唑类药物过敏患者开具本品处方时，应谨慎。2. 禁忌与多种 CYP3A4 底物合用：美沙酮、丙吡胺、多非利特、决奈达隆、奎尼丁、麦角生物碱类（如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱（甲麦角新碱））、伊立替康、鲁拉西酮、口服咪达唑仑、匹莫齐特、三唑仑、非洛地平、尼索地平、雷诺嗪、依普利酮、西沙必利、洛伐他汀、辛伐他汀、替格瑞洛、左醋美沙朵（左美沙醇）、卤泛群、阿司咪唑、咪唑斯汀、特非那定、舍吲哚、苄普地尔、乐卡地平、伊伐布雷定、多潘立酮，以及在有不同程度肾脏或肝损伤患者中，秋水仙碱、非索罗定、泰利霉素和索利那新禁忌与其合用。与伊曲康唑合用导致的这些药物血药浓度的升高，可能会将疗效和不良作用增加或延长至可能发生潜在严重情况的程度。例如，导致 QT 间期延长及室性快速性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速的出现，一种潜在的致死性心律失常。实例参见

项。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，在维奈克拉剂量启动/滴定/递增阶段，维奈克拉禁忌与本品合用。3. 除治疗危及生命或严重感染的病例，禁用于有心室功能障碍证据的患者，例如有充血性心力衰竭（CHF）或有充血性心力衰竭病史的患者。4. 除非危及生命的病例，禁用于孕妇。5. 育龄妇女使用本品时，应采取确保有效的避孕措施，直至停药后的下一个月经周期。

1. 胃酸度降低的影响伊曲康唑胶囊应正餐后使用。空腹的条件下，胃酸度降低时伊曲康唑的吸收降低。与抗酸剂或胃酸分泌抑制剂合并用药可降低伊曲康唑的吸收。在有相对或绝对胃酸缺乏的艾滋病患者中进行的研究表明，空腹条件下与 8 盎司非无糖可乐同服，导致伊曲康唑的吸收增加，相对于正餐作用的增加情况尚不清楚。胃酸度降低时会使人体从本品中吸收伊曲康唑受损。因疾病（如胃酸缺乏患者）或合并用药（如服用降低胃酸度药物的患者）导致胃酸度降低者，建议与酸性饮料（如非无糖可乐）同服。应监测抗真菌活性，必要时增加本品剂量。2. 心脏影响伊曲康唑显示有负性肌力作用。对麻醉的犬静脉给予伊曲康唑时，证明存在剂量相关负性肌力作用。在一项健康受试者的研究中，用伊曲康唑注射液治疗，采用 Gated SPECT 技术观察到有一过性无症状的左室射血分数降低，在 12 小时后下一次输液前消退。这一发现与口服制剂的临床相关性尚不明确。伊曲康唑与充血性心力衰竭报告有一定相关性。根据上市后经验，日剂量 400 mg 患者自发报告心力衰竭的频率高于较低日剂量患者，提示发生心力衰竭的风险可能会随使用伊曲康唑日剂量的增加而升高。伊曲康唑不应用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非收益明显大于风险。评估个体的收益/风险应考虑病症严重程度、给药方案（例如，日剂量）以及充血性心力衰竭的个体危险因素等。对于存在充血性心力衰竭风险的患者，医生应谨慎考虑采用伊曲康唑治疗的风险和获益。这些危险因素包括心脏疾病（如缺血或瓣膜病）、严重的肺部疾病（如慢性阻塞性肺病）、肾功能衰竭以及其他水肿性疾病。医生应告知此类患者有关充血性心力衰竭的体征和症状，并谨慎用药，且在治疗期间监测其充血性心力衰竭的体征和症状。如果在治疗期间出现这些体征或症状，则应停止伊曲康唑的治疗。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一作用。此外，伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢。因此，考虑到发生充血性心力衰竭的风险会升高，伊曲康唑和钙通道阻滞剂的合用应谨慎。本品禁忌与苄普地尔、非洛地平、乐卡地平或尼索地平合用。上市后，正在接受甲真菌病和/或全身性真菌感染治疗患者中有报告充血性心力衰竭、外周水肿和肺水肿。

曾在西沙必利、匹莫齐特、美沙酮或奎尼丁与伊曲康唑和/或其他 CYP3A4 抑制剂联用患者中出现威胁生命的心律不齐和/或猝死。这些药物禁忌与本品合用。4. 潜在的药物相互作用伊曲康唑可能发生临床显著的药物相互作用。特定药物与伊曲康唑合用可能导致伊曲康唑和/或合用药物的疗效改变、危及生命和/或猝死。禁用、不推荐及慎用药物参见

项。5. 交叉过敏性有关伊曲康唑与其他唑类抗真菌药交叉过敏的资料有限，对其他唑类过敏的患者使用本品时应慎重。6. 神经病当发生可能由本品导致的神经病时应终止治疗。7. 听力丧失接受伊曲康唑治疗的患者曾报告有出现短暂性或永久性听力丧失。一些病例中患者合用了禁忌合用的药物-奎尼丁。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续存在。8. 交叉耐药性对于系统性念珠菌病，如果怀疑为耐氟康唑的念珠菌菌株感染所致，建议在开始伊曲康唑治疗前检测菌株的药物敏感性，不可直接假设其对伊曲康唑敏感。9. 互换性本品和伊曲康唑口服液不应互换使用。因为使用相同剂量时，口服液的暴露量大于使用胶囊的暴露量。此外，两种制剂之间的粘膜暴露的局部影响可能不同。只证实口服液对于口腔和/或食管念珠菌病有效。10. 肝脏影响伊曲康唑与罕见的严重肝脏毒性的病例有关，包括肝衰竭和死亡。在这些出现严重肝脏毒性的病例中，大多数患者既往已存在肝脏疾病、接受系统性适应症治疗、有其他严重的医学状况和/或同时接受其他肝毒性药物治疗。其中也有某些患者没有明显的肝脏疾病危险因素，没有既往肝病，也没有严重的基础疾病。这些病例有些在治疗的第一个月内观察到，包括在治疗的第一周内。对所有接受本品治疗的患者应考虑进行肝功能监测。医生应指导患者及时向医生报告提示肝炎的症状和体征，如厌食、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深。如果出现提示肝功能障碍或肝脏疾病的体征或症状，应立即停止治疗，并进行肝功能检查。特别提示，不宜继续或再次使用本品治疗，除非病情严重或危及生命，且预期获益大于风险。肝损伤患者口服伊曲康唑的资料有限。该类患者使用本品时应谨慎，建议严格监测。在决定开始使用其他 CYP3A4 代谢的药物治疗时，建议考虑到如下因素，即在肝硬化患者单次口服剂量的本品临床试验中，观察到伊曲康唑的消除半衰期延长现象。对于肝酶升高、肝酶异常、患有活动性肝病或受到过其他药物肝毒性损害的患者，特别提醒不应使用伊曲康唑，除非在严重或危及生命的情况下预期收益超过风险。对既往存在肝功能异常或曾受到其他药物肝毒性损害的患者，建议进行肝功能监测。11. 儿童患者尚未确定伊曲康唑在儿科患者中的疗效和安全性。伊曲康唑对儿童骨骼生长的长期影响未知。三项大鼠毒理学研究中，低至 20 mg/kg/天（2.5 倍 MRHD）的伊曲康唑可引起骨缺损。该缺损包括骨板活性降低、大骨骼致密层变薄、骨骼脆性增加。按剂量水平 80 mg/kg/天（10 倍 MRHD）给药超过 1 年或 160 mg/kg/天（20 倍 MRHD）给药 6 个月，伊曲康唑导致某些大鼠出现小牙髓细胞过少。12. 老年患者本品用于老年患者的临床资料有限，因此只有在潜在收益大于风险时，方可用于老年患者。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，需考虑其肝、肾或心脏功能降低的发生率较高以及伴随疾病或合并其他药物的发生率较高的特点。13. 肾脏损害患者肾脏损害患者口服伊曲康唑的资料有限，部分肾功能不全患者的伊曲康唑暴露可能较低。该类患者使用本品时应谨慎，同时考虑调整剂量。14. 免疫功能受损患者对于一些免疫功能受损的患者（如中性粒细胞减少症、艾滋病或器官移植患者），本品的口服生物利用度可能降低。因此，应依据临床反应对这些患者进行剂量调整。15. 患有立即危及生命的系统性真菌感染的患者根据本品药代动力学特性，不建议使用本品作为患有立即危及生命的系统性真菌感染患者的初始治疗。16. 艾滋病患者对于已接受本品用于治疗系统性真菌感染的艾滋病患者和被认为有感染复发风险的患者，医生应评价其是否需要进行维持治疗。17. HIV 感染患者由于在 HIV 感染者中已有胃酸过少的报告，在这些患者中伊曲康唑的吸收可能下降。18. 囊性纤维化在囊性纤维化患者中，观察到服用稳态剂量的伊曲康唑口服液 2.5 mg/kg，每日 2 次，治疗效果存在差异。在 16 岁以上患者中，约有 50% 的患者稳态血药浓度达到 250 ng/mL 以上，16 岁以下患者未达到此血药浓度。如患者对本品无反应，应考虑改用其它方法治疗。19. 驾驶和使用机器能力的影响尚未对本品对于驾驶和使用机器能力影响进行研究。必须考虑一定情况下在驾驶车辆或操作机器过程中可能发生的不良反应，如头晕、视觉障碍和听力丧失。20. 患者须知伊曲康唑胶囊和伊曲康唑口服液两者粘膜暴露的局部影响可能不同。只证实口服液对于口腔和/或食管念珠菌病有效。伊曲康唑胶囊和伊曲康唑口服液不应互换使用。告知患者正餐后用药。胶囊须整个吞服。告知患者充血性心力衰竭的体征和症状，及如果本品给药期间出现这些症状或体征，应停用本品，并立即联系其医务人员。告知患者，如果任何症状和体征提示发生肝功能障碍，立即停止本品治疗，并联系其医务人员。这样的体征和症状可能包括异常疲乏、厌食、恶心和/或呕吐、黄疸、尿色深或灰白粪便。告知患者，使用与伊曲康唑合用药物前联系其医师，以确保不存在潜在的药物相互作用。告知患者，使用伊曲康唑可能发生听力丧失。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续。患者如果出现任何听力损失的症状，建议停止治疗，并通知其医师。告知患者，使用伊曲康唑有时会发生头晕或视物模糊/复视。如果出现这些事件，建议患者不应开车或操纵机器。请置于儿童不易拿到处。

作用机制体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。微生物学伊曲康唑是三唑类衍生物，具有广谱抗真菌活性。尚未根据 CLSI 建立伊曲康唑对念珠菌和丝状真菌的药敏折点。已建立伊曲康唑对黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉和土曲霉的 EUCAST 药敏折点，敏感 ≥ 1 mg/L，耐药>1 mg/L。已建立伊曲康唑对白色念珠菌和杜氏念珠菌的 EUCAST 药敏折点，如下所示：敏感 ≤ 0.06 mg/L，耐药>0.06 mg/L。已建立伊曲康唑对近平滑念珠菌和热带念珠菌的 EUCAST 药敏折点，如下所示：敏感 ≤ 0.125 mg/L，耐药>0.125 mg/L。尚未建立光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、新生隐球菌的 EUCAST 药敏折点，以及念珠菌属的非菌种相关药敏折点。体外试验显示伊曲康唑在剂量 ≥ 1 μg/mL 时可抑制多种人体致病真菌的生长。这些真菌包括：曲霉属、皮炎芽生菌、枝孢霉属、粗球孢子菌、新生隐球菌、地霉属、组织胞浆菌属（包括荚膜组织胞浆菌）、巴西副球孢子菌、马内菲青霉、申克孢子丝菌、毛孢子菌属。在体外试验中，伊曲康唑还可作用于絮状表皮癣菌、着色霉属、马拉色菌属、小孢子菌属、波氏假性阿利什菌、毛癣菌属以及其它其他多种酵母菌和真菌。不被伊曲康唑抑制的主要真菌有接合菌纲（根霉属、根毛霉属、毛霉菌属和犁头霉属）、镰刀菌属、赛多孢子菌属和帚霉属。唑类药物耐药性的发展较为缓慢，且常由几个基因突变所导致。已明确的机制为 ERG11 的过度表达，该基因编码 14α-去甲基化酶，ERG11 的点突变可导致药物与靶酶的亲和力下降和/或使药物外排增加的转运体过度表达。虽然对一种唑类药物耐药并不一定会产生对其它唑类药物的耐药性，但已在念珠菌属中观察到了唑类药物间的交叉耐药现象。已出现伊曲康唑曲霉耐药菌株的报道。药代动力学和药效学的关系与常用的三唑类药物一样，伊曲康唑的药代动力学和药效学关系尚不十分清楚。

1. 一般药代动力学特性口服伊曲康唑 2-5 小时内可达血药浓度峰值。伊曲康唑的药代动力学呈非线性，因此多次给药后可出现血浆中药物蓄积口服给药后 15 日内可达稳态，血药峰浓度分别为 0.5 μg/mL（一日 1 次、一次 100 mg）、1.1 μg/mL（一日 1 次、一次 200 mg）和 2.0 μg/mL（一日 2 次、一次 200 mg）单次给药后，伊曲康唑的终末半衰期一般在 16-28 小时范围内，多次给药时，增加至 34-42 小时。治疗停止后，根据给药剂量和持续时间不同，伊曲康唑的血药浓度在 7-14 日内下降至几乎无法检出的水平。静注后伊曲康唑的总血浆清除率平均值为 278 mL/min。在较高剂量时，由于肝脏代谢饱和，伊曲康唑清除率下降。2. 吸收口服伊曲康唑后吸收迅速。单剂量口服伊曲康唑胶囊后，2-5 小时内原型药物可达血药浓度峰值。观察到的伊曲康唑绝对口服生物利用度约为 55%。餐后立即服药，口服生物利用度最高。本品在胃酸降低患者中吸收减少，如服用胃酸分泌抑制剂（如 H2-受体拮抗剂，质子泵抑制剂）患者，或因疾病引发胃酸缺乏的患者。对此类患者，空腹状态下与酸性饮料（如非无糖可乐）同服，伊曲康唑吸收增加。预服用 H2受体拮抗剂雷尼替丁后，与非无糖可乐共同空腹单剂量服用 200 mg 本品，伊曲康唑吸收与单独服用本品时相同。当给予相同剂量时，使用伊曲康唑口服液的暴露量大于胶囊。3. 分布大部分伊曲康唑在血浆中与蛋白结合（99.8%），主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为 99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有 0.2% 的伊曲康唑以游离形式存在伊曲康唑的表观分布容积较高（>700L），提示在组织中分布广泛。在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 2-3 倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 4 倍。脑中的药物浓度比血浆药物浓度低，但是已经证实在脑脊液中有抗感染疗效。4. 代谢伊曲康唑主要经肝脏代谢成多种代谢产物。体外试验显示，CYP3A4 是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血药浓度谷值为伊曲康唑的 2 倍。5. 排泄口服给药一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（35%）和粪便（54%）排泄。肾脏排泄的伊曲康唑和活性代谢产物羟基伊曲康唑少于 1% 静注剂量。单剂量口服放射性标记药物，经粪便排泄的原型药物约为剂量的 3-18%。伊曲康唑从角质化组织的再分布可忽略不计，因此伊曲康唑从这些组织的消除与表皮再生相关。在连续 4 周用药治疗结束后，与血药浓度不同，皮肤中药物浓度可以持续 2-4 周。甲角质中的药物浓度早在用药开始后 1 周内即可测得，在 3 个月疗程结束后可持续至少 6 个月。特殊人群肾脏损害患者肾脏损害患者口服伊曲康唑的资料有限。一项药代动力学研究中，给予 3 组肾功能损害患者（尿毒症：n = 7；血液透析：n = 7；持续性非卧床腹膜透析：n = 5）单次使用 200 mg 伊曲康唑（4 粒 50 mg 胶囊根据 AUC 分析，尿毒症患者的平均肌酐清除率为 13 mL/min × 1.73m2，其暴露量较正常人群稍低。此研究并未证实血液透析或连续性非卧床腹膜透析对伊曲康唑的药代动力学（Tmax、Cmax和 AUC0-8 h）有任何显著影响。在 3 组患者中，药时曲线均表现出较大个体间差异。单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度（CrCl 50-79 mL/min）、中度（CrCl 20-49 mL/min）、重度（CrCl<20 mL/min）肾脏损害患者体内的平均半衰期与健康受试者相似（肾脏损害患者平均值的范围为 42-49 小时；健康受试者为 48 小时）。根据 AUC 值分析，中度和重度肾脏损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降 30% 和 40%。尚无肾脏损害患者长期使用伊曲康唑的数据。透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。肝损伤患者伊曲康唑主要在肝脏代谢。一项药代动力学研究中，给予 12 例肝硬化患者和 6 例健康受试者单剂量口服伊曲康唑胶囊 100 mg。与健康受试者相比，观察到肝硬化患者的平均 Cmax出现统计学显著下降（47%），平均消除半衰期出现 2 倍的延长（分别为 37±17 和 16±5 小时）。但根据 AC 值分析，肝硬化患者和健康受试者伊曲康唑的总暴露量相似尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。心肌收缩降低患者对麻醉的犬静脉给予伊曲康唑时，证明存在剂量相关负性肌力作用。在一项健康受试者的研究中，用伊曲康唑注射液治疗，采用 GatedSPECT 技术观察到有一过性无症状的左室射血分数降低，在 12 小时后下一次输液前消退。如使用本品时出现充血性心力衰竭的体征或症状，应停药。儿童儿童人群中使用伊曲康唑的数据有限。伊曲康唑胶囊、口服液和注射液在年龄为 5 个月至 17 岁的儿童和青少年中进行了临床药代动力学研究。胶囊和口服液的个体剂量介于 1.5 至 12.5 mg/kg/天之间，按每日一次或每日两次给药。静注制剂以 2.5 mg/kg 单次输注，或者 2.5 mg/kg 每日一次或每日两次输注。对于相同日剂量，每日两次给药较每日单次给药产生的峰浓度和谷浓度与成人每日单次给药相近。未观察到伊曲康唑 AUC 和总体清除率与年龄相关，但观察到年龄和伊曲康唑分布容积、Cmax和终末消除率有微弱关联。伊曲康唑表观清除率和分布容积似乎与体重相关。

遗传毒性伊曲康唑未见致突变作用。生殖毒性尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。大鼠给予伊曲康唑 40、160 mg/kg/天[以体表面积计，约为 MRHD（400 mg/天）的 1、4 倍]和小鼠给予 80 和 160 mg/kg/天（以体表面积计，约为 MRHD 的 1、2 倍），可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的致畸性包括主要骨骼缺陷，小鼠的致畸性包括脑膨出和巨舌症。在大鼠中观察到的骨骼畸形可能是由母体毒性所致。在最高达 80 mg/kg/天剂量（以体表面积计，约为 MRHD 的 4 倍），未在兔中观察到致畸作用。致癌性在大鼠 2 年致癌性试验中，雄性大鼠、雌性大鼠分别给予伊曲康唑剂量高达 13 mg/kg/天、52 mg/kg/天（以体表面积计，分别约为 MRHD 的 0.3、1.2 倍），未见明显致癌性；雄性大鼠给予 25 mg/kg/天（以体表面积计，约为 MRHD 的 0.6 倍），可见较高的软组织肉瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性的慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。在小鼠 23 个月致癌性试验中，给予伊曲康唑剂量高达 80 mg/kg/天（以体表面积计，约为 MRHD 的 1 倍），未见明显致癌性。其它大鼠和犬经口给药的重复给药毒性研究发现了一些靶器官或靶组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统），以及脂肪代谢紊乱，表现为在多个器官中出现了黄瘤细胞。大鼠给予伊曲康唑 40 和 80 mg/kg/天（以体表面积计，约为 MRHD 的 1、2 倍），对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随血管球区变薄。在 40 mg/kg/天和 160 mg/kg/天的剂量（以体表面积计，为 MRHD 的 1、4 倍）下还可观察到可逆性的肝脏变化；窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。在长期给药的幼犬中，观察到全身性骨密度降低。在最高达 20 mg/kg/天剂量（以体表面积计，约为 MRHD 的 2 倍）下，未观察到毒性反应。在对大鼠进行的 3 项毒理研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。

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