伊班膦酸注射液

化学名称：3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，一钠，一水合物

6 mL:6 mg；2 mL:2mg

肿瘤引起的病理性(异常)血钙升高(高钙血症)。

本品静脉给药通常应在医院中进行。医生应根据下列因素决定给药剂量。接受本品治疗前必须给患者用生理盐水充分水化。应同时考虑高钙血症的严重程度和肿瘤类型。对大多数严重高钙血症(白蛋白纠正的血清钙浓度3 mmol/L 或 12 mg/dL)患者，单次 4 mg 的剂量是足够的。对中度高钙血症(白蛋白纠正的血清钙浓度 ＜ 3 mmol/L 或 ＜ 12 mg/dL)，单次 2 mg 有效。临床试验中的最高单次剂量为 6 mg，但并未提高疗效。注意：白蛋白纠正的血清钙浓度(mmol/L)= 血清钙浓度(mmol/L)－[0.02 × 白蛋白浓度(g/L)]＋0.8 或白蛋白纠正的血清钙浓度(mg/dL)= 血清钙浓度(mg/dL)＋0.8 × [4－白蛋白浓度(g/dL)]大多数高钙血症病人的血钙水平在本品治疗后 7 天内降至正常范围。本品单次 2 mg 和 4 mg 给药后中位病情复发时间(白蛋白纠正的血清钙浓度 ＞ 3 mmol/L)为 18－19 天，单次 6 mg，中位病情复发时间 26 天。目前只有少数病人(50 例)因高钙血症接受过第二次本品静脉治疗。复发性高钙血症和首次治疗疗效不佳时可考虑重复用药。本品应通过静脉滴注给药。用药时将药物加入等渗氯化钠溶液 500 ml 或 5% 的葡萄糖液 500 ml 中静脉滴注 2 小时。注意事项为避免配伍禁忌，本品只允许与等渗氯化钠或 5% 葡萄糖液混合，不能与含钙溶液混合静脉输注。特别说明不推荐本品经动脉给药治疗高钙血症，如不小心经动脉或静脉外途径给药可以引起组织损伤，因此，必须确保本品经静脉给药。

本品不能用于儿童，因为缺乏这方面的临床经验。

在频率的标题下分级，按从高到低的顺序，标准如下：非常常见( ≥ 10%)，常见( ≥ 1% 和 ＜ 10%)，不常见( ≥ 0.1% 和 ＜ 1%)，罕见( ≥ 0.01% 和 ＜ 0.1%)和非常罕见( ≤ 0.01%)。肿瘤诱发的高钙血症的治疗就该适应症进行了对照临床试验，按推荐剂量静脉注射邦罗力，得出了用邦罗力治疗肿瘤-诱发的高钙血症的安全性特征。治疗后最常见的不良反应为体温升高。个别患者报告了流感样综合征包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。表 1 列举了在试验记录的不良反应(事件记录时无论因果关系判定结果如何)。表 1 邦罗力治疗后肿瘤-诱发高钙血症的对照临床试验中报告不良反应的患者数(百分比)系统器官分类/不良反应频率数(%)(n = 352)代谢和营养障碍常见：低钙血症

常见：骨痛不常见：肌肉痛6(1.7)

非常常见：发热不常见：流感样疾病39(11.1)2(0.6)寒战1(0.3)注意：本表格汇总了伊班膦酸 2 mg 和 4 mg 剂量的数据。事件记录时无论因果关系判定结果如何。肾脏排泄钙减少通常伴随血清磷水平的下降，无需采取任何治疗措施。血清钙可能下降到低钙血症水平。

非常罕见：超敏反应

非常罕见：血管神经性水肿呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：非常罕见：支气管痉挛对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双膦酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。上市后经验目前为止，根据静脉给药本品(静脉注射 1 mg,2 mg 及 4 mg)上市后的经验，没有本品新的安全性信息的报道。

下颌骨坏死在接受伊班膦酸治疗的患者中罕有报道。(见注意事项)。

双膦酸盐类，包括伊班膦酸已被报道眼部炎症事件，如葡萄膜炎、表层巩膜炎和巩膜炎。在某些病例中，不良事件在停用双膦酸盐类后才缓解。

在接受伊班膦酸治疗的患者中，已有速发过敏性反应/休克病例报告，包括致死性事件报告。(见注意事项)已有变态反应，包括哮喘加重报告。

·低钙血症·已知对伊班膦酸或任何一种辅料过敏者。·有严重肾脏疾病(如肾功能不全，血肌酐 ＞ 5 mg/dL,或 ＞ 442 μmol/L)者慎用。

概述本品不可用于儿童，由于缺少这方面的临床经验。对于有低钙血症或其他骨骼和矿物质代谢紊乱的患者，在开始本品治疗前应当有效治疗低钙血症以及其它骨骼和矿物质代谢异常。足量摄入钙和维生素 D 对所有患者都非常重要。对无法从饮食中足量摄取的患者，应考虑钙和/或维生素 D 治疗。可能出现低钙血症，患者的血清钙水平应相应校正。口服双膦酸盐可引起上消化道粘膜局部刺激症状。由于本品有此类潜在刺激作用并有可能会使潜在疾病恶化，因此，上消化道活动性病变(如：确诊为 Barrett 氏食管症，吞咽困难，其它食管疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡)患者慎用。口服双膦酸盐患者中有用药不良经验的报道，例如食管炎、食管溃疡和食管糜烂，部分为重度反应且需住院治疗，但很少引起出血或食管狭窄或穿孔。未遵守用药指导的患者和/或发生食管刺激可能症状后继续口服双膦酸盐的患者中，重度食管不良反应发生风险似乎更高。患者需特别注意并应能遵守指导用药。治疗过程中医生需注意患者出现的任何食管不良反应前驱症状和体征，如果治疗过程中患者出现食管刺激可能症状，如出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后痛或新的或加重的烧灼感等症状，应告知患者中止使用本品并及时就医。临床对照研究中未报道会增加胃和十二指肠溃疡发生的风险，但上市后已有口服双膦酸盐致胃和十二指肠溃疡的病例报告，部分为出现了并发症的严重病例。由于非甾体类抗炎药会引起胃肠道刺激症状，在和本品同时口服时应特别注意。如不小心经动脉内或静脉外途径给予未明确说明适合这些给药途径的制剂可引起组织损伤，因此，必须确保本品浓缩注射液经静脉给药。下颌骨坏死在接受双膦酸盐治疗的患者中已有报道。多数病例来自于接受牙科治疗的癌症患者，但部分来自于绝经后骨质疏松症及其他疾病的患者。已知下颌骨坏死的危险因素包括癌症，伴随治疗(如化疗，放疗，皮质类固醇激素)及伴随疾病(如贫血，感染，已有齿科疾病)。多数报道病例来自于静脉注射双膦酸盐的患者，但部分来自于口服治疗的患者。在治疗期间，这些患者应尽可能避免进行有创齿科手术。对于在双膦酸盐治疗期间发生下颌骨坏死的患者，齿科手术可能导致病情恶化。对需要进行齿科手术的患者，目前尚无资料表明中断双膦酸盐治疗是否能够降低下颌骨坏死的危险。主治医师应根据患者个体的受益/风险评价进行临床判断，指导每个患者的管理计划。在乳腺癌引发的转移性骨病患者中开展了随机、安慰剂对照的临床研究，尚未发现长期接受本品治疗可引起肾功能恶化的证据。尽管如此，根据对各个患者的临床评价，还是需要检测接受本品治疗患者的肾功能、血清钙浓度、磷酸盐浓度和镁浓度。有心衰危险性的病人应避免水中毒。在接受伊班膦酸治疗的患者中，已有速发过敏性反应/休克病例报告，包括致死性事件报告。当以静脉滴注方式给药时，应配备随时可用的适宜的医疗支持和监测措施。如果出现速发过敏反应或其他超敏反应/过敏反应，应立即停止滴注并且给予相应的治疗。

伊班膦酸属双膦酸盐化合物，能特异地作用于骨组织，对骨骼的特异性选择作用是由于双膦酸盐对骨骼中的无机物具有高度亲和性。双膦酸盐通过抑制破骨细胞的活性起作用，但其确切的作用机理尚不清楚。体内试验中，伊班膦酸能预防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。通过对 Ca45 的代谢动力学研究和试验中观察到与骨结合的带放射性标记四环素从骨骼中的释放，证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。当伊班膦酸的剂量远高于药理学有效剂量时，对成骨过程无任何影响。研究表明，伊班膦酸抑制肿瘤引起的溶骨现象、尤其对肿瘤性高钙血症的临床治疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。

在正常健康志愿者体内进行了伊班膦酸 0.5、1.0、2.0 毫克单次静脉注射后的药代动力学研究，在 20 例绝经后妇女体内进行了 2.0、4.0、6.0 毫克单次静脉注射后的药代动力学研究。结果显示下列药代动力学参数与给药剂量无关：终末半衰期，10－16 小时；总清除率 130 ml/min；肾脏清除率 88 ml/min；肾脏重吸收率(0－32 小时)60%；表观分布容积 150L。伊班膦酸的体内清除过程分两相进行。静脉给药后部分以原形经尿排出，其余部分与骨组织结合。伊班膦酸单次 2、4 和 6 毫克静脉滴注 2 小时给药，其药代动力学参数与剂量相关。单次 6 毫克静脉滴注 2 小时后的血清峰浓度为 328 ng/ml，而单次 2 毫克静脉滴注 2 小时后的峰浓度为 246 ng/ml。目前，尚无高钙血症、肝或肾功能不全时的药代动力学资料。伊班膦酸与血浆蛋白的结合率与其血清浓度无关。当伊班膦酸浓度达 2000 ng/ml 时，其蛋白结合率为 99%，但治疗剂量下不会达到如此高的血药浓度。虽然推测伊班膦酸可能与骨组织长期结合，但缺乏相关的临床资料。特殊人群的药代动力学性别伊班膦酸在男性和女性中的生物利用度和药代动力学相似。人种在伊班膦酸的体内分布方面，没有证据表明亚州人和高加索人之间存在临床相关的种族间差异。非洲人种患者相关数据很少。肾损害患者不同程度肾损害患者中的伊班膦酸暴露水平与肌酐清除率(CLcr)有关。静脉内给药单剂 2 mg，静脉注射(滴注时间 15 分钟)后，与健康志愿者相比，重度肾损害受试者(CLcr 的平均值估计 = 21.2 mL/min)的平均 AUC0-24 h升高了 110%。单剂 6 mg，静脉注射(滴注时间 15 分钟)后，与健康志愿受试者(CLcr 的平均值估计 = 120 mL/min)相比，轻度肾损伤患者(CLcr 的平均值估计 = 68.1 mL/min)和中度肾损伤患者(CLcr 的平均值估计 = 41.2 mL/min)的平均 AUC0-24分别升高了 14% 和 86%。轻度肾损伤患者的平均 Cmax 没有升高，中度肾损伤患者的平均 Cmax 升高了 12%。轻度肾损害患者(CLcr ≥ 50 且 ＜ 80 mL/min)无需调整静注剂量。对于为了预防在乳腺癌和骨转移疾病患者中发生的的骨骼不良事件而接受治疗的中度(CLcr ≥ 30 且 ＜ 50 mL/min)或重度(CLcr＜30 mL/min)肾损害患者，建议调整其静注剂量。口服给药重度肾损害患者(CLcr＜30 mL/min)口服伊班膦酸 10 mg/天，治疗 21 天后，药物血浆浓度比肾功能正常患者(CLcr ≥ 80 mL/min)高 2-3 倍。治疗后重度肾损害患者的伊班膦酸的总清除率降低至 44 mL/min，而肾功能正常患者为 129 mL/min。轻度肾损害患者(CLcr ≥ 50 且 ＜ 80 mL/min)无需调整口服剂量。对于中度(CLcr ≥ 30 且 ＜ 50 mL/min)或重度(CLcr＜30 mL/min)肾损害患者，建议调整其口服剂量。标准的 4 小时血液透析后，体内约 37% 的伊班膦酸可以被清除出体外。肝损害患者目前还没有肝损伤患者服用伊班膦酸的药代动力学资料。由于伊班膦酸在体内不经过代谢，直接通过肾排泄和骨摄取的方式清除，因此肝脏在该药的清除中不发挥作用。因此对于肝功能受损患者，无需调整药物剂量。另外，由于在治疗浓度下，药物与血浆蛋白结合率(85%)低，伴有重度肝病的低蛋白血症患者血浆游离药物浓度也不会出现与临床相关的显著升高。老人多因素分析发现，年龄不是影响药代动力学参数的独立因素。由于随年龄的增长肾功能会逐渐减退，这是需要考虑年龄的唯一因素。儿童对于 18 岁以下患者，尚无应用伊班膦酸的资料。

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