伊鲁阿克片

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核准日期： 2023 年 06 月 27 日修改日期： 2023 年 XX 月 XX 日伊鲁阿克片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：伊鲁阿克片商品名称：启欣可®英文名称：Iruplinalkib Tablets汉语拼音：Yilu’ake Pian

本品主要成份为伊鲁阿克。化学名称：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦。

NHPNNClHNH3CONNCH3OCH3CH3

分子式：C29H38ClN6O2P分子量：569.08辅料：微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）中含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇。

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品单药适用于 间变性淋巴瘤激酶（ ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。第 2 页/共 19 页

（1）30mg（2）60mg

患者选择本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的 ALK 阳性评估结果。推荐剂量及给药方法应整片吞服，不要压碎、分割或咀嚼药片。本品应口服给药， 每天的用药时间大致固定。 推荐剂量为每日一次， 空腹或与食物同服，第 1~7 天每次 60 mg，若可以耐受，从第 8 天起每次 180 mg。治疗持续时间建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。延误或漏服患者如果漏服一次计划剂量的本品，应在 8 小时内补服该剂量，超过 8 小时不建议补服， 请在规定时间服用下次计划剂量。 患者如果服药后发生呕吐， 请勿服用额外剂量， 但应继续服用下次计划剂量。剂量调整如治疗过程中出现不良事件， 可能需要暂时中断给药、 降低剂量或者停止本品治疗。 应根据患者耐受性， 根据表1 的方式逐步降低本品的剂量。 如果患者不能耐受90 mg 每日一次的给药剂量或在服药初期不能耐受 60 mg 每日一次的给药剂量， 应永久停止本品治疗。 一旦由于不良反应降低剂量，请勿在后续服药过程中增加剂量。本品的减量方案见表 1，出现不良反应后的剂量调整建议见表 2。表 1 减量方案剂量水平 减量方案首次减量 第二次减量60 mg，每日一次 不适用 不适用180 mg，每日一次 120 mg，每日一次 90 mg，每日一次注：患者服药第 1~7 天，60 mg 每日一次口服本品治疗，若不耐受，则永久停用本品。

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表 2 出现不良反应后的剂量调整建议（参见

和

）不良反应 严重性程度* 剂量调整肝功能指标异常≥ 3 级 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶（AL T） 或天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 升高 （＞5× ULN）伴总胆红素≤2×ULN暂停本品治疗，直到恢复至基线水平或≤1 级（≤3×ULN） ，按照表 1 方案减量继续治疗。≥2 级 ALT 或 AST 升高（＞3× ULN）伴总胆红素升高＞2× ULN（无胆汁淤积或溶血）永久停止本品治疗，除非能够明确找出引起肝功能指标异常升高的可纠正性非药物相关原因。高脂血症4 级 高 胆 固 醇 血 症 （ ＞500mg/dL 或＞12.92 mmol/L）和/或4 级高甘油三酯血症（＞ 1000mg/dL 或＞11.4 mmol/L）暂停本品治疗，直到恢复至 ≤2级 （ 胆 固 醇 ≤400 mg/dL 或 ≤10.34 mmol/L ，甘油三酯 ≤500mg/dL或≤5.7 mmol/L） ，按照原剂量恢复用药。如严重高胆固醇血症和 /或高甘油三酯血症再次发生，暂停本品治疗， 直到恢复至≤2级， 按照表1方案减量继续治疗。恶心、呕吐、腹泻进行最佳支持性治疗（如止吐、止泻和补液） 后， 仍然≥3 级 （恶心：经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲，全肠外营养或者住院； 呕吐：24 小时内发作≥6 次（间隔 5 分钟） ；腹泻：与基线相比，大便次数增加每天≥ 7次，大便失禁，需要住院治疗，造瘘口排出物重度增加，影响个人日常生活活动）或不能忍受的恶心、呕吐或腹泻暂停本品治疗，并给予最佳支持性治疗， 直到恢复至≤1级， 按照表1方案减量继续治疗。皮疹3 级皮疹 （丘疹和/或脓疱＞30%的体表面积，伴有或不伴有瘙痒或压痛；影响个人日常生活活动；需要口服抗生素治疗二重感染）暂停本品治疗，直到恢复至≤ 1级 （丘疹和/或脓疱＜10%的体表面积，伴有或不伴有瘙痒和压痛症状） ，按照原剂量恢复用药。如再次发生，暂停本品治疗，直到恢复至≤1级，按照表1方案减量继续治疗。4 级皮疹（丘疹和/或脓疱覆盖全部体表，伴有或不伴有瘙痒或压痛；需要静脉给予抗生素治疗广泛的重复感染；危及生命）暂停本品治疗，直到恢复至≤ 1级，按照表 1 方案减量继续治疗或永久停药。如再次发生，永久停药。高血压 3 级 高 血 压 （ 收 缩 压 ≥160mmHg 或舒张压≥100 mmHg，暂停本品治疗，直到恢复至≤ 1级 （收缩压＜140 mmHg， 舒张压第 4 页/共 19 页

不良反应 严重性程度* 剂量调整需要医学干预，需要多种药物治疗）＜90 mmHg ） ，按照原剂量恢复用药。如再次发生，暂停本品治疗，直到恢复至≤1 级，按照表 1 方案减量继续治疗。4 级高血压 （危及生命， 需要紧急治疗）暂停本品治疗，直到恢复至≤ 1级，按照表 1 方案减量继续治疗或永久停药。如再次发生，永久停药。肾功能受损 3 级肾功能受损暂停本品治疗，直至血清肌酐恢复至≤1.5×ULN， 按照表1 方案减量继续治疗。4 级肾功能受损 永久停用本品治疗心动过缓2 级或 3 级心动过缓（心率低于 60 次/分钟， 有症状， 可能为重度并且具有临床意义，需要临床干预）暂停本品治疗，直到心动过缓恢复至≤1 级 （无症状， 无需治疗）或心率≥60 次/分钟。若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后按照原剂量恢复用药。若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，按照表 1 方案减量继续治疗。4 级心动过缓 （危及生命， 需要紧急干预）如未发现其他可引起心动过缓的因素，则永久停止本品治疗。如存在引起心动过缓的其 他因素，消除或降低影响因素后，在患者心动过缓恢复至≤1 级（无症状， 无需治疗） 或心率≥60 次/分钟后， 按照表1 方案减量继续治疗，并根据临床指征密切监测。如心动过缓再次出现，则永久停止本品治疗。QT 间期延长至少 2 次独立心电图 （ECG）上校正的 QT（QTc）≥≥c 正的ms暂停给药直至基线水平或 QTc＜481ms，按照表 1 方案减量继续治疗。QTc 量继续治疗 ms 或与基线相比的变化≥与基线 ms，并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征永久停用本品。间质性肺病 （ILD）/非感染性肺炎任何级别药物相关的 ILD/非感染性肺炎立即暂停本品治疗，如果没有发现其他 ILD/非感染性肺炎的潜在病因则永久停止本品治疗。第 5 页/共 19 页

不良反应 严重性程度* 剂量调整其他不良反应 3 级或 4 级暂停本品治疗，直到恢复至基线水平或≤1级，按照表1方案减量继续治疗。危及生命的，需要紧急干预的 永久停止本品治疗*注： 以上所述级别均按照美国癌症研究院-不良事件通用术语标准 4.03 版（NCI-CTCAE 4.03）进行严重程度分级。ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶；ILD =间质性肺病；ULN=正常值上限。特殊人群剂量说明儿童：尚未对本品用于儿童和青少年（＜18 岁）的安全性和有效性进行研究。老年人：年龄≥65 岁的患者接受本品治疗无需调整剂量（参见

和

） 。肾功能不全： 对于轻度 （Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率[CLcr]＜LLN – 60mL/min）肾功能不全的患者无需进行剂量调整。 中重度 （Cockcroft-Gault 公式计算的 CLcr≤59mL/min）肾功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。 中重度或终末期肾功能不全患者建议在医师指导下谨慎使用本品（参见

和

） 。肝功能不全：对于轻度（任何水平的 AST 伴总胆红素≤2 × ULN ）肝功能不全患者无需进行剂量调整。 中重度肝功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。 中重度肝功能不全患者建议在医师指导下谨慎使用本品（参见

和

） 。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由伊鲁阿克引起的不良反应及其发生率。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实际发生率。临床试验中的不良反应伊鲁阿克的安全性数据来自于 4 项临床研究的安全性数据汇总 （WX0593-001 剂量递增研究、WX0593-001 人群扩展研究、INTELLECT Ⅱ期临床研究和 INSPIRE Ⅲ期临床研究） ，共获得 500 例晚期 NSCLC 患者的安全性数据，其中 409 例患者接受了伊鲁阿克 180 mg 每日一次的治疗， 中位暴露时间为14.6 个月。 在409 例患者中， 有17.1%的患者由于不良反应暂停用药，16.4%的患者由于不良反应而减量，4.2%的患者由于不良反应而永久停药。在 180 mg 剂量水平，十分常见（≥10%）的不良反应包括高胆固醇血症（33.7%） 、高甘油三酯血症 （27.1%） 、 高血压 （25.4%） 、 恶心 （19.6%） 、皮疹 （18.8%） 、腹泻（16.4%）、第 6 页/共 19 页

呕吐（15.2%） 、高尿酸血症（14.9%） 、其他皮肤及皮下组织类疾病（11.0%）和肝功能异常（10.3%）。最常见 （≥20%） 的实验室检查异常包括天门冬氨酸氨基转移酶升高 （48.2%） 、血肌酸磷酸激酶升高 （44.0%） 、 丙氨酸氨基转移酶升高 （42.5%）和γ-谷氨酰转移酶升高 （20.0%）。在 180 mg 剂量下伊鲁阿克片常见的药物不良反应详见表 3（发生率≥5%的所有级别不良反应及 3~4 级不良反应，发生率≥10%的异常实验室检查结果） 。表 3 伊鲁阿克片常见药物不良反应*不良反应（MedDRA） 伊鲁阿克 N=409系统器官分类 所有等级 n (%) 3~4 级 n (%)代谢及营养类疾病高胆固醇血症 1 138 (33.7%) 4 (1.0%)高甘油三酯血症 2 111 (27.1%) 16 (3.9%)高尿酸血症 3 61 (14.9%) 7 (1.7%)高血糖症 4 36 (8.8%) 2 (0.5%)高脂血症 29 (7.1%) 3 (0.7%)低白蛋白血症 5 21 (6.1%) 0胃肠系统疾病恶心 80 (19.6%) 0腹泻 67 (16.4%) 2 (0.5%)呕吐 62 (15.2%) 1 (0.2%)皮肤及皮下组织类疾病皮疹 6 77 (18.8%) 12 (2.9%)其他皮肤及皮下组织类疾病 7 45 (11.0%) 7 (1.7%)血管与淋巴管类疾病高血压 8 104 (25.4%) 57 (13.9%)心脏器官疾病心动过缓 9 36 (8.8%) 0室上性快速型心律失常 26 (6.4%) 1 (0.2%)肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 10 39 (9.5%) 0血尿 11 27 (6.6%) 0肝胆系统疾病肝功能异常 12 42 (10.3%) 17 (4.2%)血液及淋巴系统疾病贫血 13 39 (9.5%) 1 (0.2%)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病各种肌肉骨骼疾病 23 (5.6%) 1 (0.2%)全身性疾病及给药部位各种反应乏力 14 22 (5.4%) 0各类检查第 7 页/共 19 页

不良反应（MedDRA） 伊鲁阿克 N=409系统器官分类 所有等级 n (%) 3~4 级 n (%)天门冬氨酸氨基转移酶升高 197 (48.2%) 16 (3.9%)血肌酸磷酸激酶升高 180 (44.0%) 12 (2.9%)丙氨酸氨基转移酶升高 174 (42.5%) 23 (5.6%)γ-谷氨酰转移酶升高 82 (20.0%) 9 (2.2%)血乳酸脱氢酶升高 71 (17.4%) 1 (0.2%)血肌酐升高 64 (15.6%) 0血碱性磷酸酶升高 43 (10.5%) 1 (0.2%)α- 羟丁酸脱氢酶升高 42 (10.3%) 0*使用 NCI-CTCAE 4.03 版对不良反应进行分级。1 高胆固醇血症：包括血胆固醇升高；高胆固醇血症；2 高甘油三酯血症：包括血甘油三酯升高；高甘油三酯血症；3 高尿酸血症：血尿酸升高；高尿酸血症4 高血糖症：血葡萄糖升高；果糖胺升高；尿糖检出；高血糖症；葡萄糖耐量受损5 低白蛋白血症：血白蛋白降低；低白蛋白血症、6 皮疹：斑丘疹；皮疹；丘疹；丘疹性荨麻疹；水泡疹；荨麻疹；瘙痒性皮疹7 其他皮肤及皮下组织类疾病：盗汗；光敏性反应；过敏性皮炎；皮肤剥脱；皮肤病变；皮肤干燥症；皮肤烧灼感；皮肤疼痛；皮炎；色素沉着障碍；神经性皮炎；湿疹；脱发；掌跖红肿综合征；脂溢性皮炎；痤疮样皮炎8 高血压：血压升高；血压异常；舒张压升高；高血压9 心动过缓：窦性心动过缓；心动过缓10 蛋白尿：尿蛋白检出；蛋白尿11 血尿：尿中带血；尿潜血阳性；尿红细胞阳性；血尿症12 肝功能异常：肝功能异常；肝损伤；药物诱导的肝损伤；肝胆病13 贫血：血红蛋白降低；红细胞计数下降；贫血14 乏力：乏力；疲乏有关特定不良反应的进一步信息肝毒性在 4 项试验中，分别有 48.2%和 42.5%接受伊鲁阿克治疗的患者报告了 AST 和 ALT 升高的不良反应，大多数事件为 1 级或 2 级，其中分别有 3.9%的 AST 升高和 5.6%的 ALT 升高为 3-4 级。有 10.3%的患者报告了肝功能异常， 其中4.2%的事件为 3-4 级。 这些事件发生时距离首次服药的中位时间大都在 43 天内，大多在药物治疗后恢复或痊愈，部分在无药物治疗情况下自行恢复或痊愈。分别有 2.7%和 2.4%的患者由于 AST 升高和 ALT 升高暂停用药，分别有 2.7%的患者由于 AST 升高或 ALT 升高降低剂量，分别有 1 例（0.2%）和 2 例（0.5%）患者由于 AST 和 ALT 升高结束治疗。有 2.2%的患者由于肝功能异常降低剂量，1.5%的患者暂停用药，0.5%的患者结束治疗。有 5.1%的患者报告高胆红素血症，均为 1 级或 2 级，无患者报告 3-4 级的高胆红素血症。这些事件发生时距离首次服药的中位时间在 84 天内，通常为一过性，在药物治疗或自行缓解后恢复或痊愈。 有1 例（0.2%） 患者由于高胆红素血症降低剂量， 无受试者由于高胆红素血症暂停用药或结束治疗。第 8 页/共 19 页

有 20.0%的患者报告 γ-谷氨酰转移酶升高，大部分为 1 级或 2 级，2.2%的事件为 3 级，这些事件发生时距离首次服药的中位时间为 55 天。 有1.2%的患者由于 γ-谷氨酰转移酶升高降低剂量，0.5%暂停用药，无受试者由于 γ-谷氨酰转移酶升高结束治疗。在本品的临床试验中，4 例（1.0%）患者发生了 ALT 和/或 AST 升高﹥3× ULN伴血胆红素﹥1.5× ULN，23 例患者伴 γ-谷氨酰转移酶升高，11 例患者伴碱性磷酸酶升高。以上事件在剂量调整或治疗后均恢复。高脂血症在 4 项试验中，接受伊鲁阿克治疗的患者有 33.7%报告了高胆固醇血症，27.1%报告了高甘油三酯血症，7.1%报告了高脂血症，大部分为 1 级或 2 级，其中分别有 1.0%、3.9%和0.7%的患者报告 3-4 级的高胆固醇血症、 高甘油三酯血症和高脂血症。 这些事件发生的中位时间均在 44 天内。 有1.2%的患者由于高甘油三酯血症暂停用药， 无患者由于高胆固醇血症或高脂血症暂停用药、降低剂量或结束治疗。胃肠道反应最常报告的胃肠道反应为恶心（19.6%） 、呕吐（15.2%）及腹泻（16.4%） 。多数事件为1 级或 2 级，有 0.2%的患者报告 3 级呕吐，0.5%的患者报告 3 级腹泻。分别有 0.5%的患者由于腹泻和呕吐暂停用药，无患者由于恶心、呕吐或腹泻降低剂量或结束治疗。皮肤毒性在 4 项试验中，有 29.8%的患者发生了皮疹或其他皮肤及皮下组织类疾病，其中 4.9%的事件为 3-4 级。皮疹的中位发生时间为92 天，有 1.0%的患者由于皮疹暂停用药，3.2%的患者由于皮疹降低剂量，0.5%的患者由于皮疹结束治疗。高血压在 4 项试验中，25.4%接受伊鲁阿克治疗的患者报告了高血压，其中 13.9%的事件为 3-4 级。高血压发生的中位时间为 59 天，有 1.0%的患者由于高血压暂停用药， 0.5%的患者由于高血压降低剂量，无患者由于高血压结束治疗。心动过缓在 4 项试验中，8.8%接受伊鲁阿克治疗的患者报告了心动过缓，其中 3 例（0.7%）为 2级并接受药物治疗后痊愈， 其他均为1 级未进行药物治疗， 无患者发生≥3 级的事件。 有0.2%的患者由于心动过缓暂停用药，0.7%的患者由于心动过缓降低剂量， 无患者由于心动过缓结束治疗。QT 间期延长第 9 页/共 19 页

禁用于已知对本品或本品所含的任何辅料过敏的患者。

肝毒性接受本品治疗的患者可能发生肝毒性。 治疗前应进行肝功能检测 （包括 ALT、AST、总胆红素和 γ-谷氨酰转移酶） ，之后每月检测一次。服药后出现转氨酶和/或胆红素升高，应在医师的指导下进行监测频率调整， 并及时给予对症治疗。 根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗（参见

） 。高脂血症接受本品治疗的患者可能发生高脂血症。 治疗前应检测血清胆固醇水平和甘油三酯水平，之后每 1-2 个月检测一次。服药后出现血脂异常， 应在医师的指导下进行监测频率调整， 并及时给予对症治疗。发生不良反应的患者，应基于严重程度根据表 2 进行剂量调整（参见

） 。胃肠道不良反应接受本品治疗的患者可能发生恶心、 呕吐、 腹泻等胃肠道相关不良反应。 患者在服药前不需使用预防性止吐药， 建议服药后发生3 级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医， 在医生指导下进行监测，并进行止泻、止吐及/或补液等支持性治疗。发生胃肠道不良反应的患者，应基于严重程度根据表 2 进行剂量调整（参见

） 。皮肤毒性第 10 页/共 19 页

接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性。当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后根据严重程度进行处理。 在医师指导下， 轻中度皮肤毒性可能无需干预， 也可局部使用外用激素类药物，合并感染可外用抗生素药物。3 级及以上的皮肤毒性除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。 发生皮肤毒性的患者， 应基于严重程度根据表2 进行剂量调整 （参见

） 。高血压接受本品治疗的患者可能发生血压升高/高血压。使用本品期间应注意监测血压变化，出现血压异常时， 在医师指导下使用降压药物。 本品与可引起心动过缓的抗高血压药物联合使用时， 注意监测心率。 发生高血压的患者， 应基于严重程度根据表2 进行剂量调整 （参见

） 。肾功能受损接受本品治疗的患者可能发生肾功能损害。 推荐患者在治疗前进行血肌酐、 肌酐清除率等肾功能指标监测， 治疗期间每1-2 个月监测一次， 有肾功能损害危险因素或既往病史的患者可缩短监测周期。 尚未在中度或重度肾功能不全患者中开展临床试验， 中度或重度肾功能不全的患者应在医师指导下慎用本品。 发生肾功能受损的患者， 应基于严重程度根据表2 进行剂量调整（参见

） 。心动过缓本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物（如 β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、 可乐定及地高辛） 联用。 治疗期间应根据临床指征监测心率和血压。 如患者发生症状性心动过缓， 应对合并用药中已知可引发心动过缓的药物进行评估， 并根据表2 进行剂量调整（参见

） 。QT 间期延长接受本品治疗的患者可能发生 QT 间期延长。 先天性长QT 间期综合征患者应尽可能避免服用本品。 充血性心力衰竭、 心动过缓、 电解质异常或使用可延长QT 间期的药物的患者，应在服药前及服药过程中定期监测心电图及电解质， 尤其在出现呕吐、 腹泻、 脱水或肾功能损害情况时。如患者发生 QT 间期延长，应对合并用药中已知可引发QT 间期延长的药物进行评估，并根据表 2 进行剂量调整（参见

） 。间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎应监测患者是否出现提示有 ILD/非感染性肺炎的肺部症状 （如呼吸困难， 低氧血症， 可伴有咳嗽和低热，胸部X 线/CT 示弥漫阴影） 。确诊患有ILD/非感染性肺炎的患者应立即中第 11 页/共 19 页

断本品治疗， 并及时给予支持性治疗， 如果没有发现其他ILD/非感染性肺炎的潜在病因， 则应永久停药（参见

） 。对驾驶和机械操作能力的影响尚未开展研究来评价本品对驾驶及机械操作的影响。 但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机械，因为患者可能出现乏力、头晕、头痛或症状性心动过缓。胚胎-胎儿毒性当妊娠女性服用本品时， 本品可能会对胎儿造成伤害。 在临床前毒理研究中， 本品显示了对大鼠胚胎-胎仔的毒性。育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在本品末次给药后至少 3 个月内必须使用有效的避孕措施（参见

） 。

避孕育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在本品末次给药后至少 3 个月内必须使用有效的避孕措施。孕妇本品尚未在妊娠女性中开展有关本品的临床研究。 根据本品的作用机制及动物毒理试验研究结果，妊娠女性在服用本品时可能会对胎儿造成伤害。如果女性患者或接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在服用本 品时或者接受本品末次给药后 3 个月内怀孕，则必须联系医生，并且医生应告知其本品对胎儿的潜在伤害。动物数据在动物毒理试验研究中，本品可降低雌雄大鼠生育力，并可导致早期胚胎及胚胎-胎仔毒性（参见

） 。哺乳期妇女目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。 尚未开展有关本品对乳汁分泌量的影响或该药物是否分泌至人乳汁中的研究。 由于许多药物可分泌至人的乳汁且可能对婴儿产生潜在伤害，建议本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内停止哺乳。

对 18 岁以下患者的安全性和有效性尚不明确。

本品临床研究中，343 例患者接受了 180 mg（每天一次） 剂量的治疗， 中， 其中≥65 岁的患者共 52 例（15.2%）；群体药代动力学分析结果表明，年龄对本品的暴露量无显著影响。年龄≥65 岁的患者接受本品治疗无需调整剂量。第 12 页/共 19 页

伊鲁阿克对其他药物的作用CYP 底物体外研究表明，临床治疗剂量下的伊鲁阿克不会抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6，对CYP3A 存在可逆抑制作用。 伊鲁阿克对上述各种P450酶亚型的酶活性均无时间依赖性抑制作用。 临床治疗剂量下， 伊鲁阿克对CYP3A、CYP2B6和 CYP2C8 有潜在的诱导作用。因此，伊鲁阿克可能会改变合并给予的 CYP3A4 底物的血药浓度，可能会降低合并给予的 CYP2B6 和 CYP2C8 底物的血药浓度。转运体底物体外研究表明，伊鲁阿克是P-gp、BCRP、MA TE1和 MA TE2-K 的抑制剂。因此，伊鲁阿克可能会增加合并给予的 P-gp、BCRP、MA TE1或 MA TE2-K 底物的血浆药物浓度。临床治疗剂量下的伊鲁阿克对 OA TP1B1、OA TP1B3、OCT2、OA T1、OA T3、MRP2 和BSEP 无明显的抑制作用。其他药物对伊鲁阿克的影响体外研究数据表明，伊鲁阿克具有较高的代谢稳定性，CYP3A4 是介导伊鲁阿克代谢的主要药物代谢酶。CYP3A 诱导剂及抑制剂伊鲁阿克尚未完成与 CYP3A4 抑制剂和诱导剂联用的药物-药物相互作用研究。伊鲁阿克与 CYP3A 的强诱导剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的降低。 如患者在治疗前 2 周内或治疗期间服用 CYP3A 的强诱导剂（利福平等） ，应对其进行密切观察。伊鲁阿克与 CYP3A 的强抑制剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的升高。 治疗期间，应慎用对 CYP3A 具有强抑制作用的药物（如伊曲康唑等三唑类抗真菌药、克拉霉素等大环内酯类抗菌药和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的药物等） 。如果患者在治疗期间合并服用了对 CYP3A 有强抑制作用的药物，应对其进行密切观察。转运体抑制剂体外研究表明，伊鲁阿克是 P-gp 的底物，而非 OA TP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OA T3和 BCRP 转运体的底物。但由于伊鲁阿克本身为高溶解性药物，与 P-gp 抑制剂联用不会造成伊鲁阿克暴露水平的升高。增加胃部 pH 的药物伊鲁阿克在 pH 1.0-6.5 的缓冲液中溶解度范围为 6.3-65.2 mg/mL，溶解伊鲁阿克单次给第 13 页/共 19 页

药最高剂量 180 mg 所需缓冲液体积均小于 250 mL，为高溶解药物，吸收不受胃肠道 pH 的影响。 因此， 伊鲁阿克与增加胃部pH 值的质子泵抑制剂或其他能增加胃部 pH 值的药物 （如H2 受体拮抗剂或抗酸剂）合并用药时无需调整剂量。

临床试验中尚未发生过药物过量。应对发生药物过量的患者进行密切监测并给予对症支持性治疗。目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂。

作用机制伊鲁阿克可通过抑制 ALK 和 ROS1 激酶的磷酸化进而阻断 ERK、STA T5和 AKT 等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡（凋亡） 。药代动力学在 30 mg-300 mg 剂量范围内，局部晚期或转移性 ALK/ROS1 阳性非小细胞肺癌患者接受伊鲁阿克单次及多次给药后的暴露量与剂量均基本成线性比例关系。伊鲁阿克 60 mg 单次给药后 AUC0-24h 的几何平均值为 2315 ng· h/mL（n=3），多次给药达稳态后 AUC0-24h 的几何平均值为 4681 ng· h/mL（n=3），蓄积比为 2.2。伊鲁阿克 180 mg 单次给药后 AUC0-24h 的几何平均值为 3926 ng· h/mL（n=12），多次给药达稳态后 AUC0-24h 的几何平均值为 6718ng· h/mL（n=13），蓄积比为 1.71。伊鲁阿克每天给药一次，连续给药 7 天后即达到稳态。群体药代动力学协变量分析结果显示，临床用药无需根据体重、 血白蛋白、 肌酐清除率（≥60 mL/min）、乳酸脱氢酶，以及年龄因素对伊鲁阿克进行剂量调整。吸收局部晚期或转移性 ALK/ROS1 阳性非小细胞肺癌患者每天一次口服给予180 mg 的伊鲁阿克后， 伊鲁阿克迅速被吸收， 血药浓度大约在2 小时后达峰。伊鲁阿克片与高脂饮食同服会延缓人体对药物的吸收速度， 但不会对伊鲁阿克的暴露水平产生显著影响。健康受试者进食高脂餐后，单次口服 120 mg 的伊鲁阿克片，伊鲁阿克的 AUC0-t 比空腹口服给药的 AUC0-t 增加了约 10.4%，AUC0-∞比空腹给药的 AUC0-∞增加了 11.0%，但Cmax 比空腹给药的 Cmax 降低了 11.6%，差异均不具有显著性。进食高脂餐后服药，伊鲁阿克的达峰时间（中位 Tmax：3.3 h）稍高于空腹服药下的达峰时间（中位 Tmax：1.5 h）。分布伊鲁阿克与人血浆蛋白呈现中等程度的结合（血浆蛋白结合率为76%） ，且结合率不随药物浓度的变化而变化。 伊鲁阿克在体外的平均人全血-血浆浓度比值为 0.774， 表明伊鲁阿第 14 页/共 19 页

克与血细胞无明显结合。在 ALK/ROS1 阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，伊鲁阿克 60mg 和 180 mg稳态表观分布容积Vz/F 的几何平均值分别为293874 mL和 545276 mL。代谢体外研究结果表明，伊鲁阿克在人肝微粒和肝细胞中代谢稳定，主要通过 CYP3A4 代谢。 健康受试者口服给予[14C]伊鲁阿克后， 体内主要检测出的代谢物为伊鲁阿克的半胱氨酸结合物和去甲基代谢产物。 未被代谢的伊鲁阿克是[14C]伊鲁阿克给药后血液循环中的主要组分（76.46%）。排泄健康受试者单次口服 [14C]伊鲁阿克后，大多数的放射性经粪便排泄（平均回收率68.63%） ，少部分放射性经尿液排泄（平均回收率20.23%）。[14C]伊鲁阿克主要以原形、半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物的形式经粪便和尿液排出体外。伊鲁阿克在局部晚期或转移性 ALK/ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者中 60 mg 和 180mg 稳态下表观清除率 CL/F 的几何平均值分别为 12818 mL/h 和 26793 mL/h， 消除半衰期t1/2的几何平均值分别为 15.89 h 和 14.11 h。特殊人群老年人本研究 180 mg（每天一次） 剂量下入组的343 例患者中， ≥65 岁的患者共 52 例（15.2%）。群体药代动力学分析结果表明，年龄对本品的暴露量无显著影响。肾功能不全尚未在功能不全人群中开展伊鲁阿克片药代动力学研究。 群体药代动力学分析结果表明，轻度肾功能不全者（Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率[CLcr]＜LLN – 60mL/min）无需进行剂量调整。肝功能不全尚未在中度或重度肝功能不全人群中开展伊鲁阿克片的药代动力学研究。 群体药代动力学分析结果表明，轻度肝功能不全患者（任何水平的 AST 伴总胆红素≤2 × ULN）无需进行剂量调整。

既往未接受过ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者（INSPIRE研究）INSPIRE 研究 （NCT04632758，CTR20191231）是一项在未经 ALK TKI 治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中开展的开放、 随机对照的III 期临床研究。共入组 292 例 ALK 阳性晚第 15 页/共 19 页

期或转移性 NSCLC 患者，按 1:1 随机分配至伊鲁阿克组 （n=143） 或克唑替尼组 （n=149），伊鲁阿克组患者前 7 天接受本品 60 mg 每日一次口服治疗，如研究者判断患者耐受性良好，从第 8 天起口服本品 180 mg 每日一次。克唑替尼组每日两次口服克唑替尼，每次 250mg，连续给药 28 天为一个周期，患者服药直至疾病进展或达到其他停药标准。本研究的主要疗效终点为盲态的独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS） （基于RECIST v1.1）。患者人口学和基线特征：伊鲁阿克组中位年龄为 55.0 岁（克唑替尼组 55.0 岁） ；49.7%为女性（克唑替尼组 58.4%）；99.3% ECOG 评分为 0-1 分（克唑替尼组 98.7%）；89.5%为Ⅳ期（克唑替尼组 94.7%）；16.8%既往接受过一线化疗（克唑替尼组16.8%）；25.9%的患者基线存在脑转移（克唑替尼组 29.5%）。截至2022年11月13日， 根据方案预设进行了期中分析。在主要疗效方面， 接受伊鲁阿克及克唑替尼的患者分别发生了52例（36.4%）和93例（62.4%）PFS事件。接受伊鲁阿克治疗的患者中位PFS为27.7个月， 接受克唑替尼治疗的患者中位PFS为14.6个月，伊鲁阿克较克唑替尼可降低65.6%的疾病进展或死亡风险（伊鲁阿克/克唑替尼的风险比为0.344）。在DOR、CNS缓解率、至CNS进展时间方面，伊鲁阿克同样具有更优的疗效。至数据截止日期，总生存期数据尚不成熟。表4 对有效性数据进行了总结，IRC评估的PFS的Kaplan-Meier曲线参见图1。表 4 INSPIRE 研究的有效性结果（全分析集）

伊鲁阿克组N=143克唑替尼组N=149中位随访时间 (月) [95% CI] 24.0 (23.9, 25.7) 24.5 (20.3, 25.9)主要疗效指标PFS (IRC)PFS 事件数(%) 52 (36.4) 93 (62.4)mPFS (月) [95% CI] 27.7 (26.3, NE) 14.6 (11.1, 16.5)P 值 1 <0.0001HR [98.02% CI]2 0.344(0.226, 0.523)次要疗效指标ORR(IRC)ORR(%) [95% CI] 93.0%(87.5, 96.6) 89.3%(83.1, 93.7)mDOR(95% CI) (月) 26.8 (25.8, NE) 12.9 (11.0, 14.7)CNS 缓解率（存在可测量和/或不可测量 CNS 转移病灶的患者） (IRC，RANO 标准)患者数 38 39颅内客观缓解率（CORR）(%)[95% CI] 57.9(40.8, 73.7) 25.6(13.0, 42.1)CR(n[%]) 12 (31.6) 1 (2.6)第 16 页/共 19 页

中位颅内缓解持续时间（CDOR）(95% CI) (月) 23.8 (9.2, NE) 9.3 (3.7, NE)CNS 缓解率（存在可测量 CNS 转移病灶的患者） (IRC，RANO 标准)患者数 11 15颅内客观缓解率（CORR）(%)[95% CI] 90.9（58.7, 99.8) 60.0(32.3, 83.7)中位颅内缓解持续时间（CDOR）(95% CI) (月) 20.1 (7.3, NE) 9.3 (3.7, NE)1，P 值是基于分层 Logrank 检验；对应的 O’Brien-Fleming 疗效临界显著性水平为 0.0198。2，基于分层 Cox 比例风险模型。CI=置信区间；CNS =中枢神经系统；CR=完全缓解；DOR=缓解持续时间；HR=风险比；IRC=独立评审委员会；NE=不可估计；ORR=客观缓解率； PFS=无进展生存期

[1] 基于分层 Logrank 检验。[2] 基于分层 Cox 比例风险模型。图 1 无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier 曲线 - IRC 评估（全分析集）既往接受克唑替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者（INTELLECT研究）INTELLECT研究（NCT04641754，CTR20190789）是一项单臂、开放、 多中心的II期临床研究，在既往接受克唑替尼治疗后出现疾病进展的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中开展。 除克唑替尼外，患者既往可接受过化疗 （不限化疗线数）或其他抗肿瘤治疗。该研究的入排标准中允许ECOG体能评分0~2分的患者入组，允许无症状的脑转移患者及既往脑转移灶经过放疗的患者入组。 患者以推荐剂量给药， 即前7天60 mg每日一次口服本品治疗，若可以耐受，从第8天起180 mg 每日一次口服本品治疗。本研究的主要疗效终点为IRC根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估的客观缓解率（ORR）。

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本研究在中国患者人群中开展， 共入组146例ALK阳性的NSCLC患者， 均纳入有效性数据分析，患者的基线特征为：中位年龄为52.0岁（范围：31-75，≥65岁为13%）；47.3%为男性，52.7%为女性；中位体质指数为24.2 kg/m2（范围：17.6-34.3）；98.6%为腺癌，1.4%为腺鳞癌； 均为ALK阳性；96.6%为Ⅳ期；28.8% ECOG评分为0分，67.8% ECOG评分为1分，3.4%ECOG评分为2分；61.6%的患者基线存在脑转移。 该研究纳入的所有患者均在既往接受克唑替尼治疗后疾病进展， 其中38.4%的患者既往接受过针对晚期肿瘤的系统性化疗，22.2%存在脑转移的患者既往接受过放疗。表5 总结了伊鲁阿克Ⅱ期临床研究的主要有效性结果。表 5 INTELLECT 研究的有效性结果（全分析集）疗效指标INTELLECT（N=146）IRC 评估ORR（95%CI） 69.9%（61.7, 77.2）DCR（95%CI） 96.6%（92.2, 98.9）mDOR（月） （95%CI） 14.4 (13.1, -)mPFS （月） （95%CI） 19.8 (14.5, -)CI=置信区间；IRC=独立评审委员会；ORR=客观缓解率；DCR=疾病控制率；DOR=缓解持续时间；PFS=无进展生存期经研究者评估， 本研究中共42 例患者基线存在颅内可测量病灶， 研究者根据RANO 标准评估的 CNS 终点的总结见表 6。表 6 INTELLECT 研究中对 CNS 病灶有效性结果疗效指标 颅内有可测量病灶（N=42）颅内客观缓解率（CORR）（%）（95%CI） 64.3（48.0, 78.4）颅内疾病控制 (CDCR) （95%CI） 95.2（83.8, 99.4）中位颅内缓解持续时间（CDOR） （月） （95%CI） 18.7 (14.5, -)

药理作用伊鲁阿克为间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，可有效抑制 ALK 野生型及多种突变型（L1996M、C1156Y） 的活性，IC50 介于 5.4 nM~9.3 nM， 也可有效抑制EGFR- L858R/T790M突变型的活性，IC50 为 16.7nM。机制研究表明，伊鲁阿克可通过抑制 ALK 和 ROS1 激酶的磷酸化进而阻断 ERK、STAT5 和 AKT 等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞凋第 18 页/共 19 页

亡。体外研究表明，伊鲁阿克对克唑替尼或其他 ALK 抑制剂耐药的 C1156Y、L1196M、F1174L、F1174C、G1269A、S1206F、V1180L、I1171S 和 T1151Tins 等多种 ALK 突变型的肿瘤细胞株的增殖具有抑制活性。在动物异种移植瘤模型中， 伊鲁阿克可有效抑制 HIP1-ALK、EML4-ALK 融合基因驱动的人非小细胞肺癌肿瘤细胞的生长。毒理研究遗传毒性伊鲁阿克的 Ames 试验和中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验结果为阴性， 大鼠微核试验结果为可疑阳性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠每天一次经口给予伊鲁阿克 3、10、30 mg/kg/天，雄鼠自交配前 4 周开始给药，雌鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天（GD7）给药。给药剂量为 30 mg/kg/天（以体表面积计，约为人推荐剂量 180mg/天的 1.6 倍）时，可见雌雄动物体重降低，雄性动物睾丸和附睾绝对重量、精子活力和精子浓度降低，生育力降低，雌性动物妊娠子宫重量、卵巢绝对重量和妊娠期增重明显降低，着床后损失率升高。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠大鼠于GD6~GD17 每天一次经口给予伊鲁阿克 3、10 和 30 mg/kg/天， 给药剂量≥10 mg/kg/天[以药物暴露量 （AUC） 计， 约为人推荐剂量180mg/天的 1.6 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180mg/天的 0.54 倍]时，可见母体体重下降；给药剂量为 30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 180mg/天的 3.9 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180mg/天的 1.6 倍） 时， 可见胎仔体重下降， 胎仔冠臀长降低， 子宫重量降低，骨骼变异增加，着床后损失率增加，胎仔外观、内脏、骨骼畸形率增加。致癌性尚未进行伊鲁阿克的致癌性试验。其他在鼠成纤维细胞上开展的一项体外光毒性试验显示，伊鲁阿克不具有光毒性。

密封，不超过 30℃保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装（内含固体药用纸袋装硅胶干燥剂） ，30 片/瓶、90 片/瓶，1 瓶/盒。

36 个月

YBH09002023

（1）30 mg：国药准字 H20230015；（2）60 mg：国药准字 H20230016第 19 页/共 19 页

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