伏立康唑分散片

本品主要成份为：伏立康唑。其化学名称为：(2R,3 S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。

分子式：C16H14F3N5O分子量：394.31

（1）50 mg；（2）200mg

本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。

伏立康唑薄膜衣片应至少在饭前 1 小时或者饭后 1 小时后服用。 使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正（参见

）。 本品另有规格为 200 mg 注射用无菌粉末和 40 mg/ml 干混悬剂。成人用药无论是静脉滴注或口服给药,首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服剂型的生物利用度很高（96%，参见

），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量见下表序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：注：口服维持剂量：体重 ≥ 40 kg 者，每 12 小时 1 次，每次 200 mg；体重<40 kg 的成年患者，每 12 小时 1 次，每次 100 mg。 疗程 疗程视患者用药后的临床疗效及微生物学检测结果而定，谨慎选择合理治疗时间。对于 6 个月以上的长期治疗，应仔细权衡获益与风险。见

和

剂量调整 在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见

和

。

如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日 2 次，每次 300 mg；体重小于 40 kg 的患者口服剂量可增加至每日 2 次，每次 150 mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减 50 mg，逐渐减到每日 2 次，每次 200 mg(体重小于 40 kg 的患者减到每日 2 次，每次 100 mg)。 与苯妥英合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从 200 mg 每日两次，增加到 400 mg 每日两次（体重小于 40 kg 的患者剂量应从 100 mg 每日两次，增加到 200 mg 每日两次）。参见

和

。 与依非韦伦合用时，伏立康唑的维持剂量应当增加到 400 mg，每 12 小时 1 次，依非韦伦的剂量应当减少 50 %，即减少到 300 mg 每日 1 次。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。参见

和

。老年人用药 老年人应用本品时无需调整剂量。参见

。肾功能损害者用药 肾功能损害对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，轻度至重度肾功能损害的患者应用本品均无需调整剂量。参见

。 伏立康唑可经血液透析清除，清除率为 121 ml/min。4 小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。肝功能损害者用药 急性肝损害者（丙氨酸氨基转移酶 ALT 和门冬氨酸氨基转移酶 AST 升高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。 建议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和 B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。参见

。目前尚无重度肝硬化患者（Child-Pugh C）应用本品的研究。 有报道本品与肝功能检查异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见

。儿童用药 因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐 2 岁以下儿童使用本品。（参见

和

）2 岁到<12 岁的儿童中推荐的维持用药方案如下：基于对 82 例 2 岁到<12 岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。基于对 47 例 2 岁到<12 岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。 尚未对肝功能或肾功能不全的 2 岁到<12 岁的儿童患者应用本品进行研究。参见

和

。对于儿童的这些推荐剂量是基于伏立康唑干混悬剂的研究结果。尚未在儿童中进行伏立康唑口服干混悬剂和片剂的生物等效性研究。考虑到儿童的胃肠通过时间较短，片剂在儿童的吸收可能与成人不同。因此推荐 2～<12 岁的儿童使用伏立康唑干混悬剂。青少年（12 到 16 岁） 本品在青少年中的用药剂量应同成人。 在治疗性研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究很少。

在 245 例 2 岁到<12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学研究(87 例儿童患者)和同情性使用项目(158 例儿童患者)中应用了伏立康唑。这 245 例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22 例年龄不足 2 岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关)：光敏反应(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血胆红素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。

总体情况在治疗研究中最为常见的不良事件(所有原因)为视觉障碍(18.7%)、发热(5.7%)、恶心(5.4%)、皮疹(5.3%)、呕吐(4.4%)、寒战(3.7%)、头痛(3.0%)、肝功能检查值升高(2.7%)、心动过速(2.4%)、幻觉(2.4%)。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。在成人中进行的临床研究以下表格中的数据来源于 1655 例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如：血液系统恶性肿瘤患者，HIV 患者，以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占 62%，平均年龄 46 岁(11-90 岁，其中 12-18 岁的患者 51 例)，白种人占 78%，黑种人占 10%。561 例患者伏立康唑的疗程超过 12 周，136 例疗程超过 6 个月。表 2.总结了所有伏立康唑治疗的研究人群，包括研究 307/602 和研究 608，或研究 305，发生率 ≥ 2% 的不良事件，以及发生率 ＜ 2% 的受到关注的不良事件。研究 307/602 中，381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑(196 例)和两性霉素 B(185 例)，之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为 21.4%(42/196 例患者)。研究 608 中，403 例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑(272 例)和二性霉素 B 继予氟康唑序贯治疗(131 例)，比较两者疗效。伏立康唑组 272 例患者中因不良事件停止给药的发生率为 19.5%。研究 305 评价了伏立康唑口服(200 例)和氟康唑(191 例)口服治疗食道念珠菌病的疗效。研究 305 中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为 7%(14/200 例患者)。这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验室检查中讨论。表 1 治疗中发生的不良事件(所有治疗研究中包括研究 307/602-608 合并分析和研究 305，伏立康唑组发生率 ≥ 2% 的不良事件，以及发生率 ＜ 2% 的受到关注的不良事件，这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明)研究 307/602：侵袭性曲霉病；研究 608：念珠菌血症；研究 305：食道念珠菌病使用二性霉素 B 后给予其它已上市的抗真菌治疗*参见

其他较为少见的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者(N＝1655)中的发生率 ＜ 2%。这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件，或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件，但不包括表 2 中已列出的不良事件，也未包括临床研究中报告的所有不良事件。全身反应：腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应(参见

)、腹水、虚弱、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT 间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速(包括尖端扭转型室速)。消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH 增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血(大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血)，再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞减少、瘀点、紫癜、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、低磷血症、外周性水肿、尿毒症。肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统：异梦、急性脑综合征、激惹、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林－巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸系统异常、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。皮肤和附属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑变病、光敏性皮肤反应、搔痒症、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson 综合征、出汗、中毒性表皮坏死松解、荨麻疹。特殊感觉：调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损。泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床实验室检查值在所有治疗研究中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 12.4%(206/1655)。肝功能检查异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药(包括停药)后均可缓解。在应用伏立康唑的患者中，黄疸等严重的肝毒性很少发生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。在使用伏立康唑治疗初期及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价(特别是肝功能化验和胆红素)，如临床症状体征与肝病的发展相一致，且可能与伏立康唑有关，则必须停药。曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功能衰竭。本品经常会与具有肾毒性的药物合用或用于伴有可能引起肾功能减退的疾病的患者。因此应用本品时需要监测肾功能，包括实验室检查，特别是血肌酐值。表 2，表 3 和表 4 列出了三项随机、对照、多中心研究中，出现低钾血症的患者人数，以及有临床意义的肾功能和肝功能异常的患者人数。在研究 305 中，食管念珠菌病患者随机接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治疗。在研究 307/602 中，确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染的患者，随机接受伏立康唑或二性霉素 B 治疗。在研究 608 中，念珠菌血症患者，随机接受伏立康唑或二性霉素 B/氟康唑序贯治疗。下表 5 中，因为大多数研究是开放性的，故列出了所有可能有因果关系的不良事件，并按器官系统和发生频率分类(很常见： ≥ 1/10,常见： ≥ 1/100 但 ＜ 1/10,少见： ≥ 1/1000 但 ＜ 1/100，罕见： ≥ 1/10000 但 ＜ 1/1000，非常罕见：＜1/10000)。在各发生频率组，不良事件类型按其性质严重度降序排列。最常报告的不良事件是视觉障碍，发热，皮疹，呕吐，恶心，腹泻，头痛，周围性水肿和腹痛。不良事件的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析，未见有临床意义的差别。视觉障碍和伏立康唑有关的视觉障碍在临床研究中很常见。在这些临床研究中，包括短期和长期治疗中，约 30%��受试者出现视觉改变/增强，视力模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全恢复。大多数在 60 分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉反应。有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。有报道应用本品时可发生长期的视觉不良事件，包括视神经炎和视乳头水肿。虽然作用部位很可能是在视网膜，但作用机制不明。在健康志愿者中进行的一项研究中，探讨了伏立康唑对视网膜功能的影响，伏立康唑引起了视网膜电流图(ERG)波幅的降低。ERG 测量的是视网膜内的电流。ERG 的变化在治疗的 29 天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后可以完全恢复。皮肤反应临床研究中，伏立康唑治疗的患者中皮肤反应比较常见。但这些患者患有严重的基础疾病，合并使用了多种伴随药物。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见，这些严重反应包括 Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解和多形性红斑。如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报告，特别是在长期治疗期间。此外，伏立康唑还和皮肤光敏反应有关，应用伏立康唑时应避免长期、强烈的阳光直射。接受伏立康唑长期治疗并出现光敏反应的患者，已有发生皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤的报道。如果患者发生与鳞状细胞癌和黑色素瘤表现一致的皮肤损害，应该停用伏立康唑。肝功能伏立康唑临床研究项目中，接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 13.4%(200/1493)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。大多数肝功能异常在治疗中不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。在有其他严重基础疾病的患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应的情况，包括黄疸，罕见情况下的肝炎和导致死亡的肝衰竭(参见

)。儿童用药在 245 例 2 岁到 ＜ 12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学实验(87 例儿童患者)和同情性用药项目(158 例儿童患者)中应用了伏立康唑。这 245 例患儿中的不良事件特点与成年人中的情况相似。22 例年龄不足 2 岁的患者在同情性用药项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关)：光敏反应(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血胆红素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。在中国成年人中进行的临床研究在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心研究中，评价了确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者应用伏立康唑治疗的安全性。共计 77 名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选研究，并接受伏立康唑治疗。共有 62 名(80.5%)受试者报告了 182 个治疗中出现的全因不良事件(AE)，其中 90 个 AE 被认为与治疗相关。治疗中出现的全因 AE 中最常见的为低钾血症(13.0%；5.2% 与治疗相关)和视觉障碍(13.0%；所有均与治疗相关)。大部分 AE 被认为属轻度或中度。18(23.4%)名受试者报告的不良事件被认为是重度。14(18.2%)名受试者在研究期间发生了 1 个或多个严重不良事件(SAE)，但均被认为与治疗无关。另外 5(6.5%)名受试者在治疗结束后发生了 1 个或多个 SAE；其中仅有 1 个 SAE 被认为与治疗相关。7(9.1%)名受试者在研究直间死亡，另有 7(9.1%)名受试者在永久中止治疗或研究结束后(但在报告期内)死亡。实验室检查异常和生命体征改变总体并不显著。上市后的经验伏立康唑上市使用后，出现如下不良反应。由于该不良反应是从样本量不确定人群的自发报告中得出的，因此不能可靠地估计它们出现的频率或建立与药物暴露的因果关系。骨骼不良反应：在长期接受伏立康唑治疗后，有出现氟中毒和骨膜炎的报道(参见

)。

本品禁用于对其活性成份或对赋形剂过敏者。伏立康唑与其它唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其它唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。 本品禁止与 CYP3A4 底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血浓度增高，从而导致 QTc 间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速（参见

）。 因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物（参见

）。因利福平，卡马西平和长效巴比妥可能会显著降低本品的血浓度，故本品禁止与这些药物合用。（参见

）。 本品禁止与高剂量（每次 400 mg 及以上，每日一次）的依非韦伦合用。健康受试者同时应用此剂量的依非韦伦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低（参见

和

）。本品禁止与高剂量的利托那韦（每次 400 mg 及以上，每日两次）合用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。除非临床必需且利大于弊,否则伏立康唑与低剂量利托那韦（每 12 小时给药 1 次，每次 100 mg）应避免合用。 本品禁止与利福布汀合用。二者同时应用时，本品血浓度显著降低，利福布汀的血浓度则显著增高（参见

和

）。禁与麦角生物碱类药物（麦角胺，二氢麦角胺）合用。麦角生物碱类为 CYP3A4 的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒（参见

）。伏立康唑禁止与圣约翰草合用（参见

）。

作用机制伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素 P450 介导的 14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。微生物学临床研究表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈，参见

部分)。其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在 0.05-2 μg/ml 的浓度范围，可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查)，以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。药敏试验方法曲霉菌属和其他丝状真菌曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。念珠菌属伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会(CLSI)M27 微量肉汤稀释法的 48 小时 MIC 读数结果或 M44 纸片扩散法 24 小时抑菌圈直径读数结果。微量肉汤稀释法技术：该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度(MIC)，通过 MIC 可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC 应采用标准化方法在第 48 小时测定，该方法需要用微量稀释法(肉汤)的标准接种物浓度和标准伏立康唑粉末浓度的方法。MIC 值应按照下表中的折点标准进行解读。扩散法技术：该定性方法需测量抑菌圈直径，能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度，使用经 1 微克伏立康唑浸透的纸片在第 24 小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。伏立康唑敏感性标准注：上表为伏立康唑对念珠菌属的折点(μg/ml)。敏感指当应用推荐剂量的抗真菌药物时，通常达到的药物浓度可抑制感染部位的菌株。中介指当药物在局部生理浓聚或使用高剂量药物时可有效治疗致病菌株引起的感染。耐药指当使用正常剂量方案时通常可达到的药物浓度不能抑制致病菌株，并且在治疗研究中尚未可靠地证明药物对该菌株感染的临床有效性。质量控制标准化药敏试验方法需要使用质控微生物来确保试验操作技术方法的准确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末和 1 μg 纸片来测定的。注：质控微生物是具有与耐药机制相关的生物学特性及真菌遗传学表达特性的特定微生物菌株，无临床意义。伏立康唑经药敏试验结果验证可接受的质控范围*由于在最初的质控研究中存在广泛的实验室间变异，尚未确定该菌株/抗真菌药组合的质控范围。ATCC 是美国标准生物品收藏中心的注册商标。在动物模型中活性伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，对烟曲霉(包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌属[白色念珠菌(包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效，该研究的终点是：感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻。在一项实验中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢子菌感染有效。耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。临床前安全性资料重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性，其中包括降低雌二醇的水平。

一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日 2 次口服伏立康唑，每次 200 mg 或 300 mg，共 14 天，其药代动力学特点(包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有饱和性,所以其药代动力学呈非线性，药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日 2 次，每次 200 mg 增加到每日 2 次，每次 300 mg 时，估计暴露量(AUCT)平均增加 2.5 倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24 小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，每日 2 次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第 6 天时达到稳态。吸收口服本品吸收迅速而完全，给药后 1-2 小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为 96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的 Cmax和 AUCT分别减少 34% 和 24%。胃液 pH 值改变对本品吸收无影响。分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为 4.6l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为 58%。一项研究中，对 8 名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素 P450 同工酶，CYP2C19，CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明 CYP2C19 在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20% 的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占 3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量(AUCT)平均比纯合子强代谢者的暴露量高 4 倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高 2 倍。伏立康唑的主要代谢产物为 N-氧化物，在血浆中约占 72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于 2% 的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有 80% 和 83% 的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(＞94%)在给药(静脉滴注或口服)后 96 小时内经尿排出。伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服 200 mg 后终末半衰期约为 6 小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。药代动力学—药效动力学的关系在 10 项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为 2425 ng/ml(四分位区间 1193-4380 ng/ml)和 3742 ng/ml(四分位区间 2027-6302 ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。对临床研究资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关。特殊人群中的药代动力学性别一项多剂量口服给药的研究中，健康年轻女性的 Cmax和 AUCT较健康年轻男性(18-45 岁)分别高 83% 和 113%。在同一研究中，健康老年女性的 Cmax和 AUCT与健康老年男性(≧65 岁)无显著差异。临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。老年人一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性(≧65 岁)的 Cmax和 AUCT较健康年轻男性(18-45 岁)分别高 61% 和 86%。但健康老年女性(≧65 岁)的 Cmax和 AUCT与健康年轻女性(18-45 岁)无显著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。研究中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。儿童儿童患者的推荐口服用药剂量是根据 47 例 2 岁到 ＜ 12 岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的，在 4 和 6 mg/kg 每日 2 次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人 200 mg 每日 2 次维持剂量的暴露量相当，无论体重如何，儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为 200 mg 每日 2 次。儿童患者的总体倾向是，体重较低的患儿生物利用度低，体重较高的患儿生物利用度高(与成年人的程度相近)。基于群体药代动力学分析的结果，2 岁到 ＜ 12 岁的儿童患者使用口服混悬剂 200 mg 每日 2 次，不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限，建议应用伏立康唑静脉剂型。肾功能损害者肾功能正常、以及轻度(肌酐清除率为 41-60 ml/min)至重度(肌酐清除率为 ＜ 20 ml/min)肾功能损害患者分别口服本品单剂 200 mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见

和

中的剂量和肾功能监测建议。中度到重度肾功能损害者(血肌酐值 ＞ 2.5 mg/dl)应用本品静脉剂型时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见

和

。肝功能损害者单剂口服伏立康唑 200 mg 后，轻度到中度肝硬化患者(Child-pugh A 和 B)的 AUCT较肝功能正常者高 233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日 2 次，每次 100 mg；肝功能正常者每日 2 次，每次 200 mg,结果两者 AUCT相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测参见

和

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致癌作用、致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期 2 年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服 6，18 或 50 mg/kg 的伏立康唑，或按 mg/m2计算，分别给予 0.2，0.6 或 1.6 倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予 50 mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予 6 mg/kg 和 50 mg/kg 剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服 10，30 或 100 mg/kg 的伏立康唑，或按 mg/m2计算，分别给予 0.1，0.4 或 1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑，在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予 1.4 倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在 Ames 试验、CHO 试验，小鼠微核试验或 DNA 修复试验(非常规 DNA 合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示 50 mg/kg,或 1.6 倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。致畸性参见

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