伏罗尼布片

伏罗尼布片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：伏罗尼布片商品名称：伏美纳英文名称：V orolanib Tablets汉语拼音：Fuluonibu Pian

本品活性成份为伏罗尼布。化学名称：N-[(3S)-1-[(二甲基氨基)甲酰基]-3-吡咯烷基]-5-[(Z)-(5-氟代-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺

HN OHN CH3H3C O(Z)(S) N NOCH3CH3HNFH

分子式：C23H26FN5O3分子量：439.49辅料：甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素、交联聚维酮、药用薄膜包衣预混辅料（胃溶型） （聚乙烯醇、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇、 滑石粉、 日落黄铝色淀、胭脂红铝色淀和二氧化钛）。

本品为橙色薄膜衣片，除去包衣后显黄色至橙黄色。

与依维莫司联合，用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞第 1 页 /共 21 页癌（RCC）患者。

100mg

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。剂量及给药方法伏罗尼布的推荐剂量为200mg，联合依维莫司5mg，每日一次，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 每天在同一时间口服给药， 建议与食物同服。如果漏服本品1次，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量，后续应按常规时间进行下一次服药。 若治疗期间发生呕吐， 患者不应服用额外剂量，应遵临床医生医嘱继续服用下次计划剂量或者停药。治疗方案调整本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应的 发生和/或严重程度等具体情况调整治疗方案，以使患者能够耐受治疗。 本品所致的不良反应可通过对症治疗和/或暂停用药等方式处理。根据患者个体的安全性和耐受性情况及不良反应程度，建议在医师指导下参考表1调整治疗方案，如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准 （NCI CTCAE，第4.03版） 规定的严重程度为3级或4级的不良反应，经对症处理不能恢复或缓解应暂停用药， 停药时间最多不超过28天 。如28天内不良反应可恢复到≤2级， 继续按原方案用药。 若恢复用药后再次出现3/4级不良反应，则临床医生根据患者具体情况，在综合考虑患者安全和获益的基础上，决定下一阶段治疗措施，包括永久停用药物。表 1 根据不良反应级别的剂量调整原则不良反应 剂量调整肺脏 任何级别的药物相关间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎永久停用本品。肝功能异常 丙氨酸氨基转移酶 （ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高至>5 倍正常值上限（ULN）或总胆红素升高至>3倍ULN暂停本品治疗最多 28 天。直至检查结果恢复至≤2 级（≤5 倍 ULN）。如果 28 天内缓解至≤2 级时，以 200mg恢复使用本品。ALT 或 AST 升高至>3×ULN， 伴总胆红素升永久停用本品。第 2 页 /共 21 页高>2×ULN肾功能异常 3级 暂停本品治疗最多 28 天。直至检查结果恢复至≤2 级。如果 28 天内缓解至≤2 级时，以 200mg恢复使用本品。4级 永久停用本品。肾病综合征 任何级别 永久停用本品。高血压 3级 （尽管采取了最佳降压疗法）暂停本品治疗最多 28 天。直至检查结果恢复至≤2 级（收缩压＜160mmHg，且舒张压＜100mmHg）。如果 28 天内缓解至≤2 级时，以 200mg恢复使用本品。4级 永久停用本品。心功能不全/心衰 3/4级心功能不全；心脏彩超检查显示左室射血分数<50%永久停用本品。出血 3级 暂停本品治疗最多 28 天。如果 28 天内缓解至≤2 级时，以 200mg恢复使用本品。4级 永久停用本品。血栓形成 /栓塞事件3级 首次发生时应暂停本品治疗最多 28 天。如果 28 天内缓解至≤2 级时，以 200mg恢复使用本品。如果恢复用药后再次发生， 则应永久停用本品。4级 永久停用本品。腹泻 进行最佳止泻治疗后，仍然严重或者不能忍受的腹泻暂停本品治疗最多 28 天，并开始支持性治疗。如果 28 天内缓解至≤2 级时， 首次发生以200mg 恢复使用本品。皮肤不良反应 3级 暂停本品治疗最多 28 天。如果 28 天内缓解至≤2 级时，以 200mg恢复使用本品。QTc间期延长 3级， 即至少两次独立心电图QTc >500 ms暂停本品治疗最多 28 天。如果 28 天内恢复至基线或至 QTc≤480ms，以 200mg 恢复使用本品。4级，即QTc >500 ms 或与基线相比的改变量≥60ms，并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性永久停用本品。第 3 页 /共 21 页心动过速或严重心律不齐体征/症状其他 3级或以上不良反应 暂停本品治疗最多 28 天。如果 28 天内改善至≤2 级，以 200mg 恢复使用本品。危及生命的；需要紧急治疗永久停用本品。

特殊人群无需因患者年龄、性别和体重进行剂量调整。肝功能不全健康受试者口服[14C]伏罗尼布后，在 0-72 小时粪便样品中，原形药伏罗尼布是粪便样品中的主要放射性成分，占给药量百分比为 73.93%，脱甲基代谢产物 X-297 是粪便样品中的主要代谢产物， 占给药量百分比为9.83%， 其他代谢产物占给药量百分比均小于 2%，推断本品主要代谢酶是 CYP3A4。群体药代动力学研究结果显示，肝功能轻度异常对 PK 基本无影响，但样本量少（n=6 例），结果有待进一步验证。轻度肝功能不全患者应慎用本品，若使用，应做好不良反应的监测和处理准备。中度或重度肝功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。 中度或重度肝功能不全患者应禁用本品。肾功能不全轻度和中度肾功能不全患者无需进行剂量调整。 重度肾功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。 重度或终末期肾功能不全的患者应慎用本品，若使用，应做好不良反应的监测和处理准备。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由伏罗尼布引起的不良反应的发生率。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。伏罗尼布适合与依维莫司联合用药， 开展联合治疗之前， 要查阅依维莫司的完整处方信息，了解依维莫司相关的不良反应。

一项随机、对照、双盲双模拟、多中心关键性临床研究（CONCEPT）共纳第 4 页 /共 21 页入了 399 例经过一线抗血管酪氨酸激酶抑制剂失败的晚期肾细胞癌患者。 患者按1:1:1 随机分为三组：试验组 1 给予伏罗尼布 200mg 和依维莫司 5mg，每日一次（n=133）；试验组 2 给予伏罗尼布 200mg，每日一次（n=133）；对照组给予依维莫司 10mg，每日一次（n=133）。伏罗尼布联合依维莫司组133 例患者中，最常见的不良反应（≥30% ）为蛋白尿、贫血、脂类代谢异常、白细胞计数降低、口腔炎、血小板减少症、毛发颜色改变、水肿、中性粒细胞计数降低、电解质紊乱、腹泻、天门冬氨酸氨基转移酶升高、高血压、低蛋白血症、体重降低。常见的严重不良反应（≥ 5%）包括肺炎（7.5%）和贫血（5.3%）。44.4%的患者因不良反应暂停治疗。导致暂停治疗的常见不良反应（≥5%）为血小板减少症（11.3%）、口腔炎（10.5%）、贫血（8.3%）、 电解质紊乱（6.8%）、 蛋白尿（6.0%）、 白细胞计数降低（5.3%）。8.3%的患者因不良反应永久停药。伏罗尼布单药组 133 例患者中，最常见的不良反应（≥30%）为毛发颜色改变、 蛋白尿、 白细胞计数降低、 脂类代谢异常、 电解质紊乱。 未出现发生率≥5%的严重不良反应。8.3%的患者因不良反应暂停治疗，未出现发生率≥5%的导致暂停治疗的不良反应。3.0%的患者因不良反应永久停药。依维莫司对照组 133 例患者中，最常见的不良反应（≥30%）为贫血、脂类代谢异常、 口腔炎、 蛋白尿、 高血糖症、 电解质紊乱。 最常见的严重不良反应 （≥5%）为肺炎（6.0%）。27.8%的患者因不良反应暂停治疗。导致暂停治疗的常见不良反应（≥5%）为贫血（6.8%）。12.0%的患者因不良反应永久停药。表 2 总结了 CONCEPT 研究中伏罗尼布+依维莫司组发生率≥10%的不良反应和发生率≥1%的 3 级及以上不良反应。

第 5 页 /共 21 页表 2 CONCEPT 研究中伏罗尼布+依维莫司组发生率≥10%的不良反应和发生率≥1%的 3 级及以上不良反应汇总表

伏罗尼布 + 依维莫司 伏罗尼布 依维莫司（N = 133） （N = 133） （N = 133）n（%） n（%） n（%）系统器官分类所有级别 3-5级1 所有级别 3-5级 所有级别 3-5级 首选术语代谢及营养类疾病脂类代谢异常 87（65.4） 20（15.0） 46（34.6） 11（8.3） 77（57.9） 17（12.8）电解质紊乱 63（47.4） 21（15.8） 40（30.1） 8（6.0） 46（34.6） 14（10.5）低蛋白血症 41（30.8） 0 31（23.3） 3（2.3） 26（19.5） 1（0.8）高血糖症 33（24.8） 3（2.3） 21（15.8） 1（0.8） 50（37.6） 5（3.8）纳差 24（18.0） 0 17（12.8） 1（0.8） 24（18.0） 1（0.8）高尿酸血症 18（13.5） 3（2.3） 17（12.8） 2（1.5） 7（5.3） 0胃肠系统疾病口腔炎 74（55.6） 5（3.8） 17（12.8） 0 74（55.6） 7（5.3）腹泻 53（39.8） 8（6.0） 35（26.3） 3（2.3） 20（15.0） 0恶心 14（10.5） 0 10（7.5） 0 13（9.8） 1（0.8）血液及淋巴系统疾病贫血 88（66.2） 23（17.3） 37（27.8） 5（3.8） 85（63.9） 23（17.3）血小板减少症 68（51.1） 15（11.3） 20（15.0） 3（2.3） 22（16.5） 4（3.0）肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 96（72.2） 22（16.5） 54（40.6） 7（5.3） 67（50.4） 6（4.5）全身性疾病及给药部位各种反应

水肿 66（49.6） 1（0.8） 20（15.0） 1（0.8） 30（22.6） 0乏力 37（27.8） 1（0.8） 24（18.0） 0 28（21.1） 1（0.8）皮肤及皮下组织类疾病毛发颜色改变 68（51.1） 0 63（47.4） 0 8（6.0） 0皮疹 28（21.1） 0 9（6.8） 1（0.8） 31（23.3） 0血管与淋巴管类疾病高血压 42（31.6） 10（7.5） 37（27.8） 9（6.8） 36（27.1） 6（4.5）出血 36（27.1） 3（2.3） 14（10.5） 2（1.5） 15（11.3） 1（0.8）呼吸系统、 胸及纵隔疾病咳嗽 22（16.5） 0 17（12.8） 0 22（16.5） 1（0.8）肺炎 20（15.0） 3（2.3） 6（4.5） 0 21（15.8） 7（5.3）各类神经系统疾病感觉异常 28（21.1） 0 10（7.5） 0 3（2.3） 0眼器官疾病眼及附属器官疾病 36（27.1） 0 24（18.0） 1（0.8） 14（10.5） 0内分泌系统疾病第 6 页 /共 21 页甲状腺功能异常 27（20.3） 0 19（14.3） 0 28（21.1） 1（0.8）感染及侵染类疾病上呼吸道感染 15（11.3） 2（1.5） 3（2.3） 0 11（8.3） 0各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

骨骼肌肉关节疼痛 17（12.8） 0 8（6.0） 0 17（12.8） 0心脏器官疾病心律异常 14（10.5） 0 8（6.0） 0 15（11.3） 0注释 1、16 例（12.0%）患者发生 4 级不良反应，发生率≥1%的 4 级不良反应为血小板减少症（3.8%）、脂类代谢异常（2.3%）、电解质紊乱（1.5%）、高尿酸血症（1.5%）、贫血（1.5%）。表 3 总结了 CONCEPT 研究中伏罗尼布+依维莫司组发生率≥10%的检查异常和发生率≥1%的 3 级及以上检查异常。表 3 CONCEPT 研究中伏罗尼布+依维莫司组发生率≥10%的检查异常和发生率≥1%的 3 级及以上检查异常汇总表

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者，禁用本品。

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。肝功能异常本品应避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物 （例如， 克拉霉素、 伊曲康唑、酮康唑、利托那韦等 CYP3A 强抑制剂， 和卡马西平、 苯妥因、 利福平等CYP3A强诱导剂） 联用。中度或重度肝功能不全患者禁用。 患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括 ALT、AST 和总胆红素），之后每月检测一次。对于出现转氨酶（A LT/AST） 或胆红素升高的患者， 应在医师的指导下调整监测频率； 对于转氨酶（A LT/AST） 升高＞5倍或总胆红素＞3 倍正常上限的患者， 医师应暂停用药，第 10 页 /共 21 页对其进行更频繁的监测， 并及时给予对症治疗。A LT或 AST 升高至>3 倍正常上限，伴总胆红素升高>2 倍正常上限的患者应永久停用本品。肾功能异常伏罗尼布可引起肾功能异常 （包括血肌酐升高、 蛋白尿、 肾病综合征、 尿蛋白/肌酐比率异常等）。建议患者在开始使用伏罗尼布前及用药后的每 4 周检查尿常规和肾功能，对连续 2 次尿蛋白≥++者，须进行 24 小时尿蛋白测定，根据不良反应级别采取包括暂停用药和永久停药等处理措施。 如果患者出现肾病综合征，应停用伏罗尼布。重度或终末期肾功能不全的患者应慎用本品。消化道不良反应伏罗尼布可引起消化道不良反应。 在CONCEPT 临床研究中， 腹泻是最常报告的治疗相关消化道不良反应， 其他消化道不良反应包括： 口腔炎、 呕吐、 恶心和腹痛等。 患者在服药前不需使用预防性止吐药。 建议发生3 级及以上消化道不良反应的患者及时就医， 并在医生的指导下接受标准监测和口腔护理、 止泻、 止吐及补液等支持治疗。发生严重呕吐和/ 或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱水情况考虑补液处理。高血压临床研究中服用伏罗尼布明显增加了高血压的发生率，多发生于服药早期。接受伏罗尼布治疗之前， 血压应得到良好控制， 开始用药的前2 周开始监测血压，后续用药期间持续监测， 监测频率为每周血压2-3 次， 发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停伏罗尼布治疗。当发生 3/4 级高血压（收缩压≥180mmHg 或舒张压≥110mmHg），应暂停用药至高血压缓解至≤2 级 。如3/4 级高血压经对症治疗持续不缓解， 建议停药。 出现高血压危象的患者，应立即停用本品并接受心血管专科治疗。血栓形成/栓塞事件临床研究中已报告伏罗尼布引发的动静脉血栓/ 栓塞事件，包括大脑梗死、肺栓塞等，未观察到致死性的血栓形成/栓塞事件。本品应慎用于具有血栓/卒中病史的患者、 服用抗凝血药物的患者或者有相关疾病患者。 用药期间应严密监测，如发生 3 级血栓相关不良反应， 建议暂停用药； 如恢复用药后再次出现， 应永久停药。如果出现 4 级血栓相关不良反应，应停用伏罗尼布。出血事件第 11 页 /共 21 页伏罗尼布可引起出血事件，但未报告致死性的出血。使用伏罗尼布最常见的出血事件为血尿， 其次为鼻衄、 咳血、 便血等， 观察到1 例可能有关的脑出血事件。 临床医生用药时应密切关注相关症状、 血细胞计数和凝血功能检查 （包括凝血酶原时间和国际标准化比率 INR） 。 因临床试验排除了用药前4 周内接受过任何大手术、6 个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外 （包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞者，因此具有以上风险的患者应在医师指导下使用。具有出血风险、 凝血功能异常、 使用抗凝药 （如华法林） 或其他由于伴随用药增加出血风险的患者， 应慎用本品， 使用过程中每1-2 周监测凝血酶原时间的改变、INR 值并注意临床出血迹象。一旦出现 3 级的出血事件，应暂停用药，如 28 天内能恢复至≤2 级，可继续用药。如再出现，应考虑永久停药。一旦出现 4 级出血事件，应永久停药。目前尚未在未经治疗的脑转移患者或近期内出现活动性消化道出血的患者中研究伏罗尼布，不应在这些患者中使用伏罗尼布。皮疹/掌跖红肿综合征接受本品治疗的患者可发生皮疹和掌跖红肿综合征等皮肤不良反应。 上述情况是 VEGFR 抑制剂类药物临床常见的不良反应。 对于1 级的皮肤不良反应患者，可继续观察。 对2 级皮肤不良反应应采取对症治疗处理， 包括加强皮肤护理， 保持皮肤清洁， 避免继发感染， 避免按压和摩擦； 局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂； 发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗， 建议在皮肤专科指导下使用。如出现≥3 级的皮肤不良反应，应暂停用药，直到恢复至≤2 级。QT间期延长伏罗尼布可延长 QT/QTc 间期。QTc 间期延长可导致室性快速性心律失常 （如尖端扭转型室性心动过速） 或猝死的风险增加。 患有先天性长QT 间期综合征的患者应避免使用本品。已知患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用能够延长QTc 间期的药物的患者应定期（约每 4 周）接受心电图（ECG）和电解质（钠、镁、钾和钙）的监测。如果出现 3 级 QTc 间期延长，即至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期>500 ms 的患者应暂时停用本品， 直至QTc 间期≤480 ms 或恢复至基线水平， 此时可恢复用药， 并密切监测心电图， 同时应避免联合应用可能引起 QTc 间期延长的药物。如果出现 4 级 QTc 间期延长，即 QTc >500 ms 或与基线相比的改变量≥60 ms， 并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速第 12 页 /共 21 页或严重心律不齐体征/症状，应永久停用本品，并及时接受心血管专科治疗。心动过缓伏罗尼布导致心动过缓的风险较低， 在临床研究中未观察相关3 至 5 级不良反应、 严重不良反应、 导致暂停用药或永久停药的不良反应。 但考虑到本品有引起 QT 间期延长的风险，因此基础心动过缓的患者在应用本品时应定期（约每 4周）接受心电图（ECG）和电解质（钠、镁、钾和钙）监测。如果出现3 级心动过缓应暂停使用本品。心功能异常伏罗尼布可能导致心力衰竭、射血分数降低等心功能异常。在整个伏罗尼布治疗过程中需监测心功能异常的体征或症状， 必要时暂停给药或停药。 对于已知存在心血管风险及可能影响左心射血分数的患者， 需要考虑监测心脏功能， 包括在基线和服药期间测定左心射血分数。应每 6~8 周做心脏功能检查，如出现 3/4级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数<50%的患者应停药。目前尚未在基础心功能异常，即心脏超声示左室射血分数<50% 的患者中研究伏罗尼布。不应在这些患者中使用伏罗尼布。对驾驶和机器操作能力的影响本品对驾驶及机器操作的影响轻微。 但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或视物模糊。

本品尚未进行临床药物相互作用研究。CYP3A 强抑制剂对伏罗尼布的影响体外研究表明，本品主要由 CYP3A4 代谢，CYP2D6 与 CYP2C9 也可能少量参与代谢。本品与 CYP3A 强抑制剂合并使用可能会导致本品浓度升高，治疗期间应禁用对 CYP3A 酶有强抑制作用的药物 （如克拉霉素、 伊曲康唑、 酮康唑、利托那韦等）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。CYP3A强诱导剂对伏罗尼布的影响本品与 CYP3A 强诱导剂合并使用可能会导致本品浓度降低，治疗期间应禁用对 CYP3A 酶有强诱导作用的药物（如卡马西平、苯妥因、利福平等）。伏罗尼布对 CYP 底物的影响第 13 页 /共 21 页体外研究表明，本品在 0.8 µM 浓度以下没有诱导作用，在 8 μM 浓度下对CYP2B6 和 CYP3A4 有诱导作用。代谢产物 X-297 在 15 µM 浓度以下没有诱导作用。本品在临床剂量下与 CYP 底物合并使用时，降低它们的浓度的可能性较低。 在体外， 本品对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、 CYP2C19 和 CYP3A4均为弱或无抑制作用（IC50>30 或 50 μM），对CYP2C8 的半数抑制浓度 （IC50）为 16.4 μM。代谢产物 X-297 对 CYP1A2、CYP2A6 、 CYP2B6 、 CYP2C8 、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4 均为弱或无抑制作用，对 CYP2C19 的IC50 为 5.13 μM 。本品在临床剂量下可能抑制肠道 CYP3A4，与治疗指数狭窄的口服 CYP3A 底物合并给药时，可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。体外研究表明，本品是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，可能是乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 的底物。 本品与BCRP 和 P-gp 的强诱导剂或强抑制剂合并使用时， 有可能发生药物相互作用。 本品对P-gp 的 IC50 为 12.8 µM，对BCRP 的 IC50 为 4.17µM。本 品在临床剂量下可能抑制肠道 P-gp 和 BCRP， 与治疗指数狭窄的口服P-gp或 BCRP 底物（如地高辛、甲氨蝶呤）合并给药时，可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。伏罗尼布和依维莫司联用的影响伏罗尼布和依维莫司的药物相互作用分析结果表明，与单独口服本品相比，联用 5 mg 依维莫司后引起体内伏罗尼布和活性代谢产物 X-297 药代动力学变化的风险较低；与单独口服依维莫司相比，联用 200 mg 本品后引起体内依维莫司药代动力学变化风险也较低。本品首次上市的关键临床研究（CM082-CA-Ⅱ-201）结果支持联用的获益风险比。

避孕动物试验表明药物存在生殖毒性，包括致畸毒性（见

）。育龄期妇女在使用本品治疗期间及治疗结束后 3 个月内应采取充分的避孕措施。妊娠尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。不建议在妊娠期间使用本品。哺乳第 14 页 /共 21 页目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。 建议哺乳期妇女在使用本品治疗期间及治疗结束后 4 周内停止哺乳。

小于 18 周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

本品临床研究中，伏罗尼布200mg剂量水平≥65 岁老年患者占所有患者数的21.6%，非老年患者与老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为 97.5%和98.5%、3级及以上的药物不良反应发生率分别为50.2% 和65.7%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。群体药动学结果显示，19- 71岁范围内的受试者156例（其中≥65岁受试者7例），尚未发现该年龄范围内的受试者的伏罗尼布和代谢物X-297药动学参数存在明显影响。根据目前的研究数据，建议老年患者应在医生指导下使用，如需使用，无需进行剂量调整。

目前尚无已知的本品药物过量的病例。 应对发生药物过量的患者进行密切监测并对其进行支持治疗。

作用机制伏罗尼布为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对 VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和 RET 均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成发挥抗肿瘤作用。

吸收肿瘤患者（16 例）餐后单次口服本品 200 mg 后，血浆中原型药物伏罗尼布的达峰时间（Tmax）中位数为 3.98 h（1.97~11.9 h），达峰浓度（Cmax）平均值为604 ng/mL，药时曲线下面积（AUC0-24h）平均值为 4690 hr*ng/mL。主要活性代谢产物 X-297 的 Tmax 中位数为 3.98h（1.98~11.9h），Cmax 平均值为 143 ng/mL ，AUC0-24h 平均值分别为 1560hr*ng/mL。患者（13 例）餐后一日一次连续口服给药，约第 8 天达到稳态。200 mg 连续给药达稳后，伏罗尼布的 Tmax 中位数为 3.98 h（1.98~11.9 h），Cmax 平均值为674 ng/mL，AUC0-24h 平均值为 5680 hr*ng/mL。 代谢产物X-297 的 Tmax 中位数为3.98 h（2.02~11.9 h），Cmax 平均值为 157 ng/mL，AUC0-24h 平均值为 1750 hr*ng/mL。第 15 页 /共 21 页伏罗尼布的 Cmax 和 AUC0-24h 蓄积比平均值分别为 1.17 和 1.15，代谢产物 X-297的 Cmax 和 AUC0-24h 蓄积比平均值分别为 1.20 和 1.11，提示连续给药后，伏罗尼布及其代谢物在体内基本无蓄积。本品在 200 mg 至 400 mg 剂量范围内，主要 PK 参数（Cmax 和 AUC0-24h）的增加比例低于剂量增加比例。群体药代动力学研究结果显示，伏罗尼布和 X-297符合非线性吸收/转化、线性消除的药动学特征。伏罗尼布和 X-297 的吸收/转化分数随着剂量的增加而降低，随着剂量增加而降低的速率常数分别为 0.151、0.0861。伏罗尼布的中央室清除率（ CL）、中央室分布容积（ Vc）群体典型值分别为 26.3 L/h、71.7 L，X-297 的 CL、Vc 群体典型值分别为 95.7 L/h、236 L。本品 200 mg 与依维莫司 5 mg 联用，稳态下伏罗尼布的 Cmax 平均值为 592ng/mL，AUC0-24h 平均值为 6703 hr*ng/mL。 代谢产物X-297 的 Cmax 平均值为 128ng/mL，AUC0-24h 平均值为 1757 hr*ng/mL。与单独口服本品相比，联用 5 mg 依维莫司后引起体内伏罗尼布和 X-297 的药动学变化风险较低。高脂高热量饮食可使伏罗尼布的 Cmax 几何平均值提高 87.17%，AUC0-t 几何平均值提高 82.01%，AUC0-∞几何平均值提高 77.82%，Tmax 中位数从 2.00 h 延迟至 4.50 h 。基于已获得的 食物影响 研究数据 以及 III 期安全有效性临床研究（CM082-CA-Ⅱ-201）数据等，本品推荐与食物同服。分布体外试验显示伏罗尼布与人血浆蛋白结合率约为 99%，且在 200 至 2000ng/mL 范围内， 不随浓度改变而明显变化。 伏罗尼布均匀分布于血细胞和血浆之间，全血血浆浓度比例约为 1.00。肿瘤患者餐后单次口服本品 200 mg 后，伏罗尼布的平均表观分布容积 Vd/F为 382 L。代谢体外试验显示伏罗尼布主要通过 CYP3A4 进行代谢。 （见

）健康受试者单次口服 200 mg/100 µCi 的[14C]伏罗尼布后， 主要的代谢途径为脱甲基、 氧化和加氢。伏罗尼布在血浆中主要以原形药物形式存在， 主要活性代谢产物为脱甲基代谢产物 X-297，其在血浆和粪便中的比例分别为 13.22%和9.83%。本品 200 mg 连续给药达稳后，X-297 体内暴露量（AUC0-24h）平均值约占原型药物的 35.1%。第 16 页 /共 21 页排泄肿瘤患者餐后单次口服本品 200 mg 后， 伏罗尼布的消除相半衰期 （T1/2）平均值为 5.40 h，代谢产物 X-297 的 T1/2 平均值为 6.07 h。伏罗尼布的表观清除率（CL/F）平均值为 48.3 L/h。健康受试者（4 例）单次口服 200 mg/100 µCi 的[14C] 伏罗尼布后，0~168小时内，总放射性累积排泄率的平均值为 92.85%。其中，粪便的平均总排泄量占给药量的 91.22%，尿液的平均总排泄量占给药量的 1.63%。提示，[14C] 伏罗尼布在健康受试者体内主要经粪便排出体外，极少经尿液排出体外。特殊人群尚未针对儿童进行药代动力学研究。尚未针对老年患者进行独立的药代动力学研究。 群体药代动力学（模型中的年龄范围 19-71 岁）分析结果显示， 年龄对伏罗尼布及其代谢物的药代动力学参数没有明显影响。尚未针对肝功能不全患者进行独立的药代动力学研究。 群体药代动力学分析结果显示，肝功能正常受试者（150 例），轻度肝功能不全受试者（6 例），尚未发现不同水平的肝功能指标对伏罗尼布和代谢物 X-297 药动学参数存在明显影响，但轻度肝功能不全受试者人数少，研究结果需进一步验证。相应人群的临床推荐用法用量详见

。尚未针对肾功能不全患者进行独立的药代动力学研究。 群体药代动力学分析结果显示，肾功能正常受试者（136 例），轻度肾功能不全受试者（17例），中度肾功能不全受试者（3 例），尚未发现不同水平的肾功能水平对伏罗尼布和代谢物 X-297 药动学参数存在明显影响，但需考虑样本量少的问题。 本品临床研究中排除了肌酐≥1.5 倍正常值上限的患者和尿蛋白＞1+且 24 小时尿蛋白定量＞1g的患者， 无此类患者使用本品的数据。相应人群的临床推荐用法用量详见

。遗传药理学体外代谢酶研究表明， 伏罗尼布主要由CYP3A4 代谢，CYP2D6 与 CYP2C9参与少量代谢。 在化学抑制法研究中，CYP3A4 抑制剂对伏罗尼布代谢的抑制率高达 86.2%，CYP2D6 和 CYP2C9 抑制剂对伏罗尼布代谢的抑制率均小于 20%。尚未对 CYP2D6 与 CYP2C9 的基因多态性开展相应临床研究。第 17 页 /共 21 页

药理作用伏罗尼布为多靶点受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体 2（VEGFR2）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）、Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT-3）、肥大/干细胞因子受体（C-Kit）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）抑制活性的 IC50 范围为 6-260 nM 。细胞水平研究显示，伏罗尼布可抑制 VEGF 或 PDGF 刺激的 VEGFR2 和 PDGFR 磷酸化，对人脐静脉内皮细胞 （HUVEC）细 胞 系和原代细胞增殖的抑制 IC50 分别为 64.13 和 92.37nM。在多个人源肿瘤细胞异种移植瘤模型中， 伏罗尼布对肿瘤生长均可见一定抑制作用。毒理研究遗传毒性伏罗尼布 Ames 试验、体 外CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验的结果均为阴性。生殖毒性伏罗尼布尚未开展生育力和早期胚胎发育毒性试验。在犬重复经口给药 39周毒性试验中， 伏罗尼布给药剂量为12.5、25 和 50 mg/kg/kg[以首次给药后原形药物暴露量（AUC）计，分别约为人体推荐剂量 200mg/天首次给药后暴露量的0.72、0.96 和 1.67 倍]，所有剂量组雄犬均可见睾丸小管变性/萎缩、附睾管腔细胞碎片和/或管腔中精子减少。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6-17 天经口给予伏罗尼布 0.3、1.5、7.5 mg/kg，7.5 mg/kg[ 以原形药物暴露量（AUC）计，约为人体推荐剂量 200mg/天暴露量的 5.2 倍]剂量下可见母体和胚胎-胎仔毒性， 表现为母体体重增长减慢和摄食量下降，早期吸收胎数 /率、晚期吸收胎数/率、死胎数/率、总吸收胎数/率、着床后丢失数/率升高，活胎数/率降低以及胎仔平均体重降低；另可观察到胎仔外观、内脏畸形或变异（爪/ 趾屈伸过度、重度腹裂、眼角膜缺失、横膈膜缺失、器官错位/缺失等），骨骼（包括腰椎、胸椎、肋骨、顶间骨、上枕骨、胸骨节等）畸变发生率升高以及多处 骨化点数降低。大鼠胚胎-胎仔发育毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）为 1.5 mg/kg[以原形药物暴露量 （AUC）第 18 页 /共 21 页计，约为人体推荐剂量 200mg/天暴露量的 0.66 倍]。致癌性伏罗尼布尚未进行致癌性研究。

在一项随机、对照、双盲双模拟、多中心临床研究（CONCEPT ）中评价了伏罗尼布联合依维莫司治疗的疗效， 该研究共纳入了399 例经过一线抗血管酪氨酸激酶抑制剂失败的晚期肾细胞癌患者。 主要研究终点为经独立疗效评审委员会（IREC）评价的无进展生存期（PFS ），次要终点包括总生存期（ OS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。患者按 1:1:1 随机分为三组，其中联合组给予伏罗尼布 200mg 和依维莫司 5mg，每日一次（n=133）；对照组给予依维莫司 10mg，每日一次（n=133）。联合组（伏罗尼布联合依维莫司组）和对照组（依维莫司组）患者平均年龄（标准差）分别为 56.7（9.27）岁和 57.3（9.28）岁，联合组 22.6%的患者≥65岁，对照组 25.6%的患者≥65 岁。联合组 102 例（76.7%）患者为男性，对照组103 例（77.4%） 患者为男性。 绝大多数患者为汉族 （联合组和对照组分别占97.0%和 99.2%）。联合组和对照组患者基线 ECOG 0 分占比分别为 37.6%和 50.4%，ECOG 1 分占比分别为 62.4%和 49.6%。 联合组和对照组纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan -Kettering Cancer Center ，MSKCC）分级低危组患者分别为30 例（22.6%）和 36 例（27.1%）、 中危组分别为94 例（70.7%）和 89 例（66.9%）、高危组均为 8 例（6.0%）。 联合组133 例患者经病理诊断为肾透明细胞癌。 对照组 132 例患者经病理诊断为肾透明细胞癌，1 例患者为肾乳头状细胞癌。所有患者均接受过血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI） 一线治疗。本项研究的主要终点为 IREC 评估的 PFS，伏罗尼布联合依维莫司组和依维莫司组分别有 82 例和 96 例患者发生了 PFS 终点事件，两组 IREC 评估的中位PFS 分别为 10.0 个月（95%CI: 8.2~10.4）和 6.4 个月（95%CI: 4.7~8.3），伏罗尼布联合依维莫司组中位无进展生存期较依维莫司组延长， 风险比 （HR）及95%CI 为 0.70（95%CI: 0.52~0.94），P 值=0.0171。CONCEPT 研究主要有效性数据见表 4。

第 19 页 /共 21 页表 4 CONCEPT 研究主要有效性结果（全分析集）伏罗尼布联合依维莫司组N=133依维莫司组N=133IREC 评估的 PFS事件数（%） 82(61.7) 96(72.2)中位数（95%CI）（月） 10.0(8.2~10.4) 6.4(4.7~8.3)P 值 0.0171 —HR（95%CI） 0.70(0.52~0.94) —OS事件数（%） 54(40.6) 56(42.1)中位数（95%CI）（月） 30.4(16.5~NE) 25.4(19.1~NE)P 值 0.7369 —HR（95%CI） 0.94(0.64~1.37) —IREC 评估的 ORRORR 24.8(17.7~33.0) 8.3(4.2~14.3)P 值 0.0003 —IREC 评估的 DCRDCR 84.2(76.9~90.0) 74.4(66.2~81.6)P 值 0.0423 —说明：该表格呈现的数据是由 IREC 根据 RECIST v 1.1 评估的结果。有效性分析时间为末例随机受试者随访至 10.4 个月。基于分层的 log-rank 检验计算 PFS 和 OS 的 P 值，基于分层的 Cox 回归计算 PFS 和 OS 的HR。

遮光，密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药品包装用铝箔包装。10 片/板，2 板/盒。

18 个月

国药准字 H××××××××第 20 页 /共 21 页

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