伯瑞替尼肠溶胶囊

1 / 18核准日期：2023 年 11 月 14 日修改日期：2024 年 01 月 10 日2024 年 02 月 26 日

伯瑞替尼肠溶胶囊说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：伯瑞替尼肠溶胶囊商品名称：万比锐英文名称：Vebreltinib Enteric Capsules汉语拼音：Boruitini Changrongjiaonang

本品活性成份为伯瑞替尼。化学名称：6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-（二氟(6-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基）-[1, 2, 4]三唑-[4, 3-b]哒嗪

分子式：C20H15F3N8分子量：424.39辅料：聚维酮 K30、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、 硬脂酸镁和肠溶明胶空心胶囊。

本品为胶囊剂，囊帽为不透明蓝色，囊体为不透明白色 ，内容物为白色至淡黄色颗粒。2 / 18

非小细胞肺癌本品用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。本适应症是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益。脑胶质瘤既往治疗失败的具有 PTPRZ1-MET 融合基因的 IDH 突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。

（1）25mg；（2）100mg。

本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。非小细胞肺癌使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 MET 外显子 14 跳变阳性。推荐剂量和服用方法建议起始剂量为 200mg/次，每日两次口服（早晚各一次） ，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在空腹状态下（服药前至少 2 小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许饮水）服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量 无需补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。剂量调整医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。本品的剂量调整建议参见表 1，不良反应导致治疗调整的建议参见表 2。表 1 伯瑞替尼剂量调整建议剂量水平 伯瑞替尼每日口服剂量起始剂量 200mg/次，每日两次3 / 18剂量水平-1（第一次减量） 150mg/次，每日两次剂量水平-2（第二次减量） 100mg/次，每日两次表 2 伯瑞替尼不良反应导致治疗调整的建议不良反应 伯瑞替尼治疗调整肝毒性 ALT 或 AST＞8× ULN且合并 TBIL 升高超过基线水平或 ULN ALT 或 AST＞5× ULN持续＞2 周且合并 TBIL 升高超过基线水平或 ULN ALT 或 AST＞3× ULN并且 TBIL＞2× ULN或 INR＞1.5（在未使用升高 INR 的抗凝剂的情况下） AST 或 ALT＞3× ULN伴明显乏力、恶心、呕吐、上腹痛或腹胀、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞＞5%永久停用本品

 ALT 或 AST＞5× ULN且 TBIL 不高于基线水平或ULN ALT 或 AST＞3× ULN，TBIL 升高至 1.5～2× ULN 再次发生 ALT 或 AST＞5× ULN 再次发生 ALT 或 AST＞3～5× ULN但 TBIL 不高于 2× ULN暂停本品，重复肝功能检测，每周两次 如果在 1 周内恢复至 1 级（接近基线水平）或基线水平，下调 1 个剂量水平用药，重复肝功能检测 6周，每周两次 否则，永久停用本品水肿 CTCAE 2 级 对症综合治疗后未减轻，并且暂停给药 1 周内仍未恢复至 1 级者，推荐降低一个剂量水平给药；如果停药 1 周内水肿恢复至 1 级，原剂量继续给药后水肿再次加重至 2 级，治疗医师可以综合考虑降低一个剂量水平给药 CTCAE 3 级  暂停治疗，直至恢复至基线或≤1级水平后，降低一个剂量水平给药 CTCAE 4 级  永久停用本品其他 CTCAE 3 级或 4 级毒性 暂停本品，直至恢复至 1 级，下调1 个剂量水平恢复用药 否则，永久停用本品缩略语：ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天门冬氨酸氨基转移酶；CTCAE=常见不良反应事件评价标准；INR=国际标准化比率；TBIL=总胆红素；ULN=正常值上限。备注：不良反应的严重程度采用美国国立癌症研究所（ NCI）常见不良事件评价标准（ CTCAE）5.0 版进行分级。

脑胶质瘤在使用本品治疗前，必须确定患者肿瘤样本中携带 PTPRZ1-MET 融合基因。应采用经验证的检测方法确定患者的 PTPRZ1-MET 融合基因状态。目前由北京浦润奥生物科技有限责任公司 指定的独立检测第三方 进行检测 ，检测结果判断为携带 PTPRZ1-MET 融合基因的患者可接受本品治疗。4 / 18推荐剂量和服用方法建议起始剂量为 300mg/次，每日两次口服（早晚各一次），只要观察到临床获益，治疗应该持续进行，直至患者不能耐受。建议在空腹状态下（服药前至少 2 小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许 饮水）服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量 无需补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。剂量调整医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。 剂量调整建议参见表 3，不良反应导致治疗调整的建议参考表 2。表 3 伯瑞替尼脑胶质瘤剂量调整建议剂量水平 伯瑞替尼每日口服剂量起始剂量 300mg/次，每日两次剂量水平-1 200mg/次，每日两次特殊患者人群肝功能不全轻度肝功能不全的患者（总胆红素＜ULN 和 ALT 或 AST＞ULN；或 ULN＜总胆红素＜1.5×ULN 以及任意水平 ALT 或 AST）服用本品无需调整起始剂量。目前尚无中度和重度肝功能不全患者（总胆红素＞1.5×ULN 以及任意水平 ALT 或 AST）的研究数据，因此中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能（参见

）。肾功能不全轻度和中度肾功能不全患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能（参见

）。儿童患者尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者的临床数据。老年患者老年患者用药无需调整起始剂量（参见

） 。

5 / 18本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。非小细胞肺癌共 316 例非小细胞肺癌 患者接受了本品 单药≥200mg 每日两次 治疗， 在接受≥200mg 每日两次本品单药治疗的非小细胞肺癌患者中，最常见的不良反应（≥ 20%）为外周水肿和血白蛋白降低。31.6%的患者因不良反应而暂停本品，导致暂停用药的常见（发生率≥1%）不良反应包括：外周水肿、天门冬氨酸氨基转移酶升高 、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、脂肪酶升高、心电图 QT 间期延长、血小板计数降低、皮疹；12.3%患者因不良反应而 降低剂量，导致剂量降低的常见（发生率≥1%）不良反应包括：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常；11.1%的患者因不良反应而永久停用本品，导致永久停药的常见（发生率≥1%）不良反应包括：肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、外周水肿。在接受≥200mg 每日两次本品单药治疗的非小细胞肺癌患者中发生率≥5%的不良反应详见表 4。表 4 接受≥200mg 每日两次伯瑞替尼治疗的非小细胞肺癌患者发生率≥5%不良反应情况不良反应伯瑞替尼N=316所有级别 ≥3 级全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿 a 55.7% 7.0%疲乏 b 13.6% 0.3%各类检查血白蛋白降低 c 20.3% 0.9%丙氨酸氨基转移酶升高 16.1% 5.4%天门冬氨酸氨基转移酶升高 14.9% 4.4%心电图 QT 间期延长 11.4% 1.3%血肌酐升高 9.5% 0.3%血胆红素升高 8.2% 0.9%血钙降低 d 8.2% 0%血钾降低 e 7.9% 1.6%淀粉酶升高 7.9% 0.3%血小板计数降低 7.6% 1.6%脂肪酶升高 7.6% 2.2%结合胆红素升高 6.6% 0.9%体重增加 6.6% 0.3%血钠降低 6.0% 0.9%6 / 18中性粒细胞计数降低 5.7% 0.9%白细胞计数降低 5.4% 0%血液及淋巴系统疾病贫血 f 11.7% 0.3%胃肠系统疾病恶心 11.4% 0%呕吐 7.0% 0%腹泻 g 6.6% 0%代谢及营养类疾病低蛋白血症 9.8% 0%食欲减退 h 7.3% 0.3%皮肤及皮下组织类疾病皮疹 i 9.2% 0.9%瘙痒症 j 8.5% 0%肝胆系统疾病肝功能异常 6.6% 4.1%心脏器官疾病窦性心动过速 5.1% 0%本说明书的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关或无法判断的不良事件。不良反应的严重程度采用 NCI CTCAE 5.0 版进行分级。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件：a.外周水肿：水肿、外周水肿、外周肿胀、局部水肿、面部水肿、全身性水肿、面肿、眼睑水肿、眼睑肿胀；b.疲乏：疲乏、乏力；c.血白蛋白降低：血白蛋白降低、低白蛋白血症；d.血钙降低：血钙降低、低钙血症；e.血钾降低：血钾降低、低钾血症；f.贫血：贫血、血红蛋白降低、红细胞计数下降；g.腹泻：腹泻、排便频率增加；h.食欲减退：食欲减退、摄食量减少；i.皮疹：皮疹、斑丘疹、红斑、丘疹、丘疹样皮疹、水泡疹、荨麻疹、瘙痒性皮疹；j.瘙痒症：瘙痒症、瘙痒。脑胶质瘤一项评估伯瑞替尼治疗 ZM 融合基因阳性复发的继发性胶质母细胞瘤 患者安全性和有效性的随机、对照、开放、多中心、II/III 期临床试验中，纳入了 84 例患者，其中试验组 43 例（伯瑞替尼 300mg 每日两次） ，对照组41 例（化疗）。研究中伯瑞替尼组报告的最常见不良反应（≥ 20%）为皮疹。伯瑞替尼组 4.7%的患者因不良反应而暂停本品， 导致暂停用药的 不良反应包括： 丙氨酸氨基转移酶升高、头痛、震颤、皮疹； 未发生导致降低剂量或 永久停用本品的不良反应。研究中 发生率≥5%不良反应情况详见表 5。7 / 18表 5 接受伯瑞替尼 vs. 化疗的脑胶质瘤患者发生率≥5%不良反应情况不良反应 伯瑞替尼 300mg 每日两次N=43化疗N=41皮肤及皮下组织类疾病皮疹 25.6% 0%全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿 14.0% 4.9%各类检查丙氨酸氨基转移酶升高 11.6% 4.9%天门冬氨酸氨基转移酶升高 11.6% 2.4%淋巴细胞计数降低 7.0% 4.9%血小板计数降低 7.0% 4.9%血胆红素升高 7.0% 0%胃肠系统疾病呕吐 9.3% 29.3%代谢及营养类疾病低钾血症 7.0% 0%本说明书的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关或无法判断的不良事件。不良反应的严重程度采用 NCI CTCAE 5.0 版进行分级。特定不良反应本品的特定不良反应来自于 5 项临床试验中接受伯瑞替尼单药治疗的 334 例非小细胞肺癌患者和 79 例脑胶质瘤患者的汇总安全性信息。以下信息汇总了本品特定不良反应临床数据，特定不良反应管理指南详见

。肝毒性在接受本品治疗的非小细胞肺癌患者中（N=334），118 例（35.3%）患者发生肝毒性相关事件，主要临床表现为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、结合胆红素升高等肝功能检查异常，多为 1～2 级。发生率≥1%的 3 级及以上的肝毒性事件包括：丙氨酸氨基转移酶升高（5.4%） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.5%） 、肝功能异常（3.9%） 、结合胆红素升高（1.5%）。其中 2 例（0.6%）患者因肝毒性死亡。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为 44.5 天，首次发生事件中位持续时间为 28.0 天。32 例（9.6%）患者因此暂停本品，17 例（5.1%）患者因此降低剂量，20 例（6.0%）患者因此永久停用本品。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中（N=79），17 例（21.5%）患者发生肝毒性相关事件，多为 1～2 级。发生率≥1%的 3 级及以上的肝毒性事件包括：丙氨酸氨基转移酶升高（3.8%）、血胆红素升高（ 2.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（ 2.5%）。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为 28.5 天，首次发生事件中位持续时间为 22.08 / 18天。3 例（3.8%）患者因此暂停本品，1 例（1.3%）患者因此永久停用本品。水肿在接受本品治疗的非小细胞肺癌患者中（N=334），180 例（53.9%）患者发生水肿，主要临床 表现为水肿、外周水肿 、局部水肿、全身性水肿和面部水肿等症状， 多为1～2 级。发生率≥1%的 3 级及以上的水肿事件为外周水肿（6.3%） 。首次用药至首次发生水肿相关事件的中位时间为 44.0 天，首次发生事件中位持续时间为 63.5 天。31 例（9.3%）患者因此暂停本品，19 例（5.7%）患者因此进行降低剂量，6 例（1.8%）患者因此永久停用本品。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中（N=79），11 例（13.9%）患者发生水肿，临床表现为外周水肿（11.4%）和水肿（2.5%），均为 1～2 级。首次用药至首次发生水肿相关事件的中位时间为 60.0 天，首次发生事件中位持续时间为 77.0 天，无患者因此暂停、降低剂量或永久停用本品。QT 间期延长在接受本品治疗的 非小细胞肺癌患者中（N=334），44 例（13.2%）患者发生心电图 QT 间期延长，其中 3 级及以上为 4 例（1.2%），无患者因 QT 间期延长事件而死亡。首次用药至首次发生 QT 间期延长相关事件的中位时间为 57.0 天，首次发生事件中位持续时间为 28.0 天。5 例（1.5%）患者因此暂停本品，无患者因此降低剂量或永久停用本品。大多数患者可完全恢复。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中（N=79），2 例（2.5%）患者发生心电图 QT 间期延长，均为 1 级。首次用药至首次发生 QT 间期延长相关事件的中位时间为 7.5 天，首次发生事件中位持续时间为 14.0 天。无患者因此暂停、降低剂量或永久停用本品。

有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。

肝毒性本品临床研究 中有肝功能检查异常 的报告（参见

），经对症治疗以及剂量调整或暂停用药后，通常可恢复至≤1 级或用药前水平。使用本品前存在肝功能异常风险因素（如 酗酒、肝转移、病毒性肝炎或既往有其9 / 18他肝脏疾病、合并使用其他肝毒性药物 等）的患者需要全面谨慎地评估 风险获益。建议所有患者用药前及治疗期间定期监测肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等）。发生肝毒性事件后应及时根据说明书

部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。QT 间期延长在接受本品治疗的 实体瘤患者中（N=446），3 级及以上发生 4 例（0.9%） （参见

） 。无严重心律失常、尖端扭转性室性心动过速或心源性猝死的病例报告。在接受本品治疗期间，如连续两次独立心电图检测提示 QTc 间期＞500ms，建议暂时停用本品，至 QTc 间期≤480ms 或恢复至基线水平后，可下调一个剂量恢复用药。如果患者出现 QTc 间期延长并伴有下列任何一种情况时，应永久停用本品，并及时接受心血管专科治疗：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、 其他严重心律失常的症状或体征。患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用已知能够延长 QT 间期的药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。发生 QT 间期延长事件后应及时根据说明书

部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。间质性肺疾病在接受本品治疗的 实体瘤患者中（N=446），3 例（0.7%）患者发生了间质性肺疾病，2 例（0.4%）患者因此暂停本品治疗， 无患者因间质性肺病事件导致永久停药 ，也无患者因间质性肺病事件而导致死亡。本品治疗期间， 疑似间质性肺疾病的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、基础疾病等其他原因。发生间质性肺疾病的患者，应暂停本品治疗，根据说明书

部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整，并采取必要的治疗措施。一旦确定发生 3 级或 4 级间质性肺病，应永久停止本品。

避孕必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。育龄女性或性伴侣为育龄女性的男性需在治疗期间和最后一次用药后 3 个月内确10 / 18保有效避孕。妊娠目前尚无妊娠女性接受本品治疗的临床数据。动物研究显示本品具有胚胎和胎儿毒性。不建议在妊娠期间使用本品。哺乳尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌 ，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据 。由于对胎儿的潜在风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后 3 个月内停止哺乳。生育力尚无关于本品影响生育力的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

尚无本品在 18 周岁以下儿童及青少年中使用的临床数据。

尚未针对老年人（≥65 周岁）进行药理、毒理或药代动力学研究。临床试验中接受本品治疗的非小细胞肺癌患者（ N=334）中位年龄为 68 岁，≥65岁的患者（211 例，63.2%）使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。接受本品治疗的脑胶质瘤患者（N=79）中位年龄为 41 岁，≥65 岁的患者（4 例，5.1%）使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。

其他药物对伯瑞替尼的影响临床前体外研究显示， 伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢， CYP3A4 为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低 。临床药代动力学研究中，合并服用伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）200mg 每日一次或两次连续 12 天口服，会使伯瑞替尼的 药物浓度-时间曲线下面积 （AUC）增加 47%，峰浓度（ Cmax）增加46%。合并服用利福平（一种强效 CYP3A4 诱导剂）600mg 每日一次连续 14 天口服，会使伯瑞替尼的 AUC 降低 65%，而 Cmax 增加 6.5%。建议应避免本品和 CYP3A4 的强抑制剂（如伊曲康唑）或 CYP3A4 的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用。11 / 18转运体抑制剂或诱导剂：体外研究表明，伯瑞替尼不是 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（ OATP1B1，OATP1B3）、多药及毒素外排转运蛋白（ MATE1，MATE2-K）、有机阴离子转运蛋白（ OAT1、OAT3）和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的底物，提示上述转运体抑制剂或诱导剂不会与临床剂量的伯瑞替尼发生相互作用而对伯瑞替尼的暴露量产生临床显著性影响。伯瑞替尼对其他药物的影响CYP 底物：体外试验表明，伯瑞替尼对 CYP2C9 和 CYP2C19 抑制活性弱（IC50 分别为 1.19μM 和 5.35μM），对 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 基 本 没 有 抑 制 作 用（IC50>20μM）。在 0.2-2μM 浓度范围内，伯瑞替尼对 CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4 无显著的诱导作用，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不会与上述 CYP 底物发生药物相互作用。

体外研 究表明 ，伯 瑞替尼 对乳腺 癌耐 药蛋 白（ BCRP） 、有 机阴 离子转 运蛋白（OAT1、OA T3） 、有机阴离子转运多肽（OA TP1B1，OATP1B3） 、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1） 、和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的 IC50 分别为 6.38、5.52、7.86、4.65、7.25、3.96 和＞15μM，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不太可能与上述转运体底物发生药物相互作用。伯瑞替尼对多药及毒素外排转运蛋白（MATE2-K）的 IC50 为 0.276μM，提示伯瑞替尼临床相关浓度有可能抑制 MATE2-K，合用时可能会增加 MATE2-K 底物的暴露量，从而可能增加这些底物的不良反应，避免伯瑞替尼与 MATE2-K 底物类药物合用；如果合用无法避免，而且 MATE2-K 底物类药物最小的浓度变化可导致严重不良反应，请根据批准的处方信息降低 MATE2-K 底物类药物的剂量，并监测与伯瑞替尼合用可能导致这类药物暴露量的增加所带来的安全性风险。

尚无本品用药过量的相关临床数据。

作用机制伯瑞替尼可选择性抑制 c-Met（cellular-Mesenchymal-epithelial transition factor ，细胞-间质表皮转化因子）激酶的活性，可抑制 c-Met 激酶的磷酸化，对 MET 基因变异型（包括 MET 基因扩增、MET 外显子 14 跳变、PTPRZ1-MET 基因融合等）的肿瘤细胞12 / 18增殖有明显的抑制作用。在多种 MET 异常的人源肿瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长均具有抑制作用。药效学暴露量-效应关系目前尚不清楚伯瑞替尼的暴露量-效应关系。心脏电生理学在接受临床推荐剂量的伯瑞替尼后，0.96%的非小细胞肺癌患者 QT 间期延长大于500ms。因此，建议在使用伯瑞替尼期间密切监测相关风险，在合用其他可能导致 QT延长的药物时应谨慎。药代动力学吸收肺癌患者 单次空腹口服 200mg 伯瑞替尼，中位达峰时间（ Tmax）为 9.13 小时（8.87~11.87 小时） 。在 50-150 mg BID 给药剂量范围内，药物暴露量的增加呈现了较好的剂量相关性；在 200mg BID- 275mg BID 的药物暴露量增长低于剂量的增加比例，但是整体呈现了随着剂量的增加暴露量增加的趋势。伯瑞替尼 200mg 每日两次连续给药7 天以后可到达稳态。脑胶质瘤患者单次空腹口服 300mg 伯瑞替尼，Tmax 约为 3.92 小时（0.97~23.92 小时） 。患者单次口服伯瑞替尼 50~200 mg 剂量范围，达峰浓度（Cmax）随剂量提高而成比例增加，200~300 mg 剂量范围，Cmax 增加比例小于剂量比例；在 50~300 mg 剂量范围内，暴露量 AUC 随剂量提高而增加，基本与剂量呈正比例增加趋势。伯瑞替尼300mg 每日两次连续给药 15 天以后可到达稳态。食物对本品体内暴露有影响。 与空腹状态相比，中国 健康志愿者在高脂高热量餐（食物总热量约 800~1000 千卡，脂肪提供食物中约 50%的热量）后服用本品能够增加药物暴露（Cmax 增加 48%，AUC 增加 32%） ，并延迟药物的吸收（空腹和餐后Tmax 中位数分别为 9.980 小时和 24.000 小时） 。分布健康志愿者单次口服伯瑞替尼 的表观分布容积（Vd/F）均值为 121L。伯瑞替尼血浆蛋白结合率为 98.8%，无浓度依赖性。代谢临床前体外研究显示， 伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢， CYP3A4 为代谢消除的13 / 18主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低 。临床人体物质平衡研究中，健康受试者单次口服 200mg 剂量的放射性同位素[14C]标记的伯瑞替尼肠溶胶囊后，血浆中最主要放射性成分为原型药，占血浆总放射性暴露量的 51.99%，血浆中的主要循环代谢产物为 M2（N-去甲基代谢产物），占血浆总放射性暴露量的 37.60%，低于原型药的暴露量，且无 c-Met 激酶抑制活性。伯瑞替尼体内主要代谢途径为 N-去甲基。排泄健康志愿者单次空腹口服 200mg 本品的表观清除率（CL/F）均值为 4.78L/h，消除半衰期（t1/2）均值为 18.7 小时。健康志愿者单次口服放射性同 位素[14C]标记的伯瑞替尼后，从粪便中回收的总放射性成分约占给药量的 79%，其中原型药约占给药量的 71%；尿液中回收的总放射性成分约占给药量的 14%，其中原型药仅占给药量的 0.3%。总放射性成分的排泄主要发生在给药后 144 小时内，期间平均排泄量约占给药量的 90%。给药 168 小时之后日排泄量均小于给药量的 1%。特殊人群尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。遗传药理学尚未进行本品遗传药理学的相关研究。

MET 外显子 14 跳变非小细胞肺癌本品是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益。PLB1001-Ⅱ-NSCLC-01 是一项在中国开展的多中心、多队列、单臂、开放的 II 期临床研究，在 MET 异常的患者中评估伯瑞替尼有效性和安全性。入组患者为 MET 异常（外显子 14 突变或 MET 扩增）且组织样本检测证实EGFR 野生型、ALK 重排阴性、ROS1 重排阴性、KRAS 突变阴性的，经组织学或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（IIIb、IIIc 或 IV 期）。所有入组受试者接受伯瑞替尼 200mg 每日两次给药，每 28 天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。研究主要疗效终点是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版，独立阅片委员会（IRC）评估的客观缓解率，次要终点包括基于 IRC 评估的最佳总缓解、疾病控制率、出现缓解时间、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期等。14 / 18共计 52 例 MET 外显子 14 跳变患者入组本研究，且全部纳入全分析集。入组的MET 外显子 14 跳变患者的平均年龄（标准差）为 71.3（8.3）岁，最小年龄为 53 岁，最大年龄 90 岁；男性 29 例（55.8%）；19 例（36.5%）患者有吸烟史；基线时美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 0 分的患者有 5 例（9.6%），1 分的有 47 例（90.4%） ；疾病分期为IIIB~IIIC 期的患者有 9 例（17.3%），43 例（82.7%）的患者为IV 期；46 例（88.5%）患者病理诊断为腺癌， 1 例（1.9%）患者为鳞状细胞癌， 1 例（1.9%）患者为大细胞癌，另有 4 例（7.7%）的受试者诊断为其他病理类型； 8 例（15.4%）患者伴有脑转移；17 例（32.7%）患者既往接受过针对晚期肿瘤的系统性抗肿瘤药物治疗 ，35 例（67.3%）患者既往未接受过针对晚期肿瘤的系统性抗肿瘤药物治疗。有效性的分析结果见表 6。

表 6 伯瑞替尼在 PLB1001-Ⅱ-NSCLC-01 研究中的有效性结果（IRC 评估）初治(N=35) 经治(N=17) 合计(N=52)客观缓解率（95%置信区间）（%）a,b 77.1(59.9～89.6) 70.6(44.0～89.7) 75.0(61.1～86.0)疾病控制率（95%置信区间）（%）a 97.1(85.1，99.9) 94.1(71.3，99.9) 96.2(86.8，99.5)缓解持续时间出现客观缓解后发生疾病进展或死亡的患者数，n(%)c12(41.4) 7(53.8) 19(45.2)中位缓解持续时间 （95%置信区间 ）（月）dNR(9.2，NE) 9.6(3.7，16.7) 16.7(9.2，NE)中位起效时间（95%置信区间） （月）d 1.0(1.0，1.2) 1.9（0.9，4.5) 1.0（1.0，2.8)无进展生存期发生疾病进展或死亡的患者数，n(%) 18(51.4) 11(64.7) 29(55.8)中位无进展生存期 （95%置信区间 ）（月）d14.5(6.3，NE) 7.1(3.7，17.5) 12.0(6.4，20.3)6 个月无进展率，(%) 71.4 68.8 70.612 个月无进展率，(%) 56.6 43.8 52.618 个月无进展率，(%) 47.3 0.0 35.5总生存期死亡患者数，n (%) 8(22.9) 6(35.3) 14(26.9)中位生存期（95%置信区间） （月）d NR(17.9，NE) NR(13.7，NE) NR(17.9，NE)6 个月总生存率，(%) 88.6 82.4 86.512 个月总生存率，(%) 82.9 82.4 82.718 个月总生存率，(%) 59.4 58.6 58.6缩写：IRC=独立阅片委员会；NR=未达到；NE=无法评估。基于全分析集的疗效评估。数据截止日期：2021 年 12 月 31 日。a. 客观缓解率或疾病控制率的精确 95%置信区间依据 Clopper-Pearson 方法计算；b. 客观缓解=完全缓解+部分缓解；c. 百分比基于 IRC 评估的获得客观缓解的患者数；d. 基于 Kaplan-Meier 方法计算。15 / 18脑转移患者的疗效数据在研究治疗开始前具有无症状性 、稳定 的脑转移患者可入组研究 。PLB1001-Ⅱ-NSCLC-01 研究有效性分析集中共有 8 例基线存在脑转移的患者。存在脑转移的 8 例患者中 7 例为确认的 PR（IRC 评估） ，其中2 例在研究者评估中脑转移病灶被选为靶病灶并有治疗后测量，该 2 例患者治疗后脑转移病灶均缩小 30%以上。PTPRZ1-MET 融合基因阳性的脑胶质瘤PLB1001-Ⅱ-GBM-01 是一项在中国开展的随机、对照、开放、多中心、II/III 期临床研究，在既往接受化疗及放疗失败的 PTPRZ1-MET 融合基因阳性的继发性胶质母细胞瘤的患者中评价伯瑞替尼肠溶胶囊的有效性和安全性。入组患者为 PTPRZ1-MET 融合基因阳性，且经组织学证实的继发性胶质母细胞瘤（由较低级别胶质瘤进展为胶质母细胞瘤，或 IDH 突变型胶质母细胞瘤），研究的主要终点为 OS。 在入组研究前，所有受试者由指定的独立检测第三方的实验室采用经验证的荧光 PCR 法的检测方法确证 PTPRZ1-MET 融合基因阳性状态。分层因素为 KPS评分。共有 84 例受试者按照 1:1 比例随机，试验组 43 例受试者接受伯瑞替尼 300mg 每日两次给药，每 28 天为一个治疗周期；对照组 41 例可选择两种治疗方案中的一种：①替莫唑胺剂量密度方案：给药 7 天，休息 7 天，每 28 天为一周期，剂量依耐受性而定，为 100-150mg/m2/d；②顺铂联合依托泊苷方案：顺铂 80-100mg/m2，分 3 天给药，剂量依耐受性而定，依托泊苷 100mg/m2/d，连续给药 3 天；每 28 天为一周期。97.6%受试者接受替莫唑胺治疗， 2.4%受试者接受顺铂联合依托泊苷 。在研究期间，若 伯瑞替尼组受试者发生疾病进展后，由研究者对受试者进行综合评估，判定继续给予 试验药物能带来临床获益，则可继续接 受治疗直至受试者不耐受或死亡。 不允许对照组交叉接受伯瑞替尼治疗。入组的受试者平均年龄为 41.2 岁，男性 46 例（54.8%），女性 38 例（45.2%）。60≤KPS＜80 的受试者有 59 例（70.2%），KPS≥80 的受试者有 25 例（29.8%）。基线病灶最大直径≤3cm 的受试者有 18 例（23.7%），基线病灶最大直径＞3cm 的受试者有 58 例（76.3%），缺失 8 例。75 例（89.3%）IDH 突变型胶质母细胞瘤。两组基线期特征无明显差异。伯瑞替尼组 82.9%受试者疾病进展后继续接受药物治疗。16 / 18试验组中位随访时间为 5.39 月，对照组中位随访时间为 3.68 月。此项研究显示了有统计学显著性的 OS 改善。有效性分析结果见表 7 和图 1。

药理作用伯瑞替尼是一种 c-Met（cellular-Mesenchymal epithelial transition factor ，细胞-间质表皮转化因子）受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-Met 激酶的磷酸化，抑制 c-Met 相关的细胞信号通路，从而抑制 c-Met 高表达肿瘤细胞的增殖。在多种 MET 异常的人源肿瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长具有抑制作用。MET 基因与 PTPRZ1 基因融合形成 PTPRZ1- MET（ZM）融合基因,该融合基因保留了 c-Met 的酪氨酸激酶区，并使其处于持续激活状态，从而导致 MET 信号通路的持续性激活以及磷酸化 c-Met 蛋白的高表达。伯瑞替尼能够显著抑制 ZM 融合基因导致的MET 信号通路的过度激活，对 ZM 融合基因阳性的脑胶质瘤具有显著的抑制效果。

毒理研究遗传毒性伯瑞替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6~16 天经口给予伯瑞替尼 1、3、10 mg/kg/ 天（以 AUC 计，分别相当于临床最大推荐剂量（MRHD）200mg/天的 1.2、3.7、20.3 倍） ，10 mg/kg/ 天组孕鼠的体重增重、子宫连胎重可见降低。≥3 mg/kg/ 天组雄性和雌性胎仔体重、胎盘重、身长、尾长和性别比（雄性/雌性）可见降低/减少，10mg/kg/天组可见外观畸形率升高。≥3 mg/kg/ 天组可见胸骨骨化率降低，左右侧中手骨数、胸骨数、骶尾椎数减少，盆带骨骨化不全率升高。 10 mg/kg/ 天组还可见左右侧中足骨数、骨骼变异胎仔率升高。10 mg/kg/天组胎仔内脏异常的发生率为 100%，可见胎仔舌短小、横膈膜变薄。大鼠胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 1 mg/kg/天。致癌性尚未进行伯瑞替尼的致癌性研究。其他毒性大鼠重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肾脏、肝脏、胸腺、乳腺、前列腺、18 / 18精囊腺、牙齿、胸骨骨髓、股骨骨髓、卵巢和脾脏。犬重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肝脏和胸腺。

密封，不超过 30℃干燥处保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片＋药用铝箔制成的双铝泡罩包装，外套聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋。或聚氯乙烯固体药用硬片＋药用铝箔制成的铝塑泡罩包装，外套聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋。25mg：10粒/板，1板/袋，4袋/盒，8袋/盒，12袋/盒；100mg：10粒/板，1板/袋，3袋/盒，6袋/盒，12袋/盒。

24 个月

YBH17412023

（1）25mg:国药准字 H20230028（2）100mg:国药准字 H20230027

名 称：北京浦润奥生物科技有限责任公司注册地址：北京市大兴区金盛大街 2 号院 5 号楼 1 层 101-61邮政编码：100102电话号码：4006028668传真号码：010-84148932网 址：https://www.avistonebio.com

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