低分子量肝素钙注射液

本品主要成分及其化学名称为：由猪肠粘膜获取的硫酸氨基葡聚糖（肝素）片段，钙盐。

平均分子量：小于 8000 道尔顿。

0.2 mL：2050AXaIU；0.4 mL：4100AXaIU

本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成，也可用于血液透析时预防血凝块形成。

本品在预防和治疗中通过皮下注射给药，在血透中通过血管内注射给药，以下注射剂量以“AXaIU 抗因子 Xa 活性国际单位 IU” 表示。脊髓麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺时，低分子肝素的给药时机应遵循特殊注意事项。皮下注射技术：皮下注射过程中，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右交替，注射针应垂直，完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤褶皱内，而不是水平插入，在整个注射过程中，应维持皮肤褶皱的存在。1. 血液透析时预防血凝块形成应根据患者情况和血透技术条件选用最佳剂量。每次血透开始时应从血管通道动脉端注入本品单一剂量。对没有出血危险的患者，可根据其体重使用下列起始剂量：体重小于 50 kg，50-69 kg，大于或等于 70 kg 者分别给予 0.3 mL，0.4 mL，0.6 mL。对于有出血倾向的患者应适当减小上述推荐剂量。若血透时间超过 4 小时，应根据最初血透观察到的效果进行调整，再给予小剂量本品。2. 预防血栓形成对于普通手术，每日 0.3 mL，皮下注射常至少持续 7 天。首剂在术前 2-4 小时给予（但硬膜下麻醉方式者术前 2 至 4 小时慎用）。对于骨科手术（常规麻醉），第一天术前 12 小时，术后 12 小时及 24 小时各皮下注射给药 40AXaIU/kg。术后第 2，3 天每天给药 40AXaIU/kg，术后第 4 天起每天给药 60AXaIU/kg，至少持续 10 天。实际应用时可参考下列剂量。硬膜外麻醉施行手术的患者，因理论上有增加硬膜外血肿形成的可能性，术前是否注射应酌情考虑。在整个治疗过程中，必须监测血小板计数。在正常情况下使用时，预防剂量的低分子肝素并不影响活化部分凝血活酶时间（APTT），因此治疗中监测该项指标没有意义，也无需监测抗凝血因子 Xa 的活性。3. 治疗用药 对深部静脉血栓治疗量应根据病人体重及血栓或出血的高危情况确定，一般每日用量为 184-200AXaIU/kg，分 2 次给予（即 92-100AXaIU/kg bid），每 12 小时给药一次，持续 10 天。实际应用时可参考下述推荐用量。应当注意对体重大于 100 kg 或低于 40 kg 的患者，估计用量比较困难，可能出现低分子肝素用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察。治疗持续时间：低分子肝素的使用时间不应超过 10 天，包括用抗 VitK 制剂平衡的时间，除非禁忌，口服抗凝药物应尽早使用。

有用于儿童（6-16 岁）血液透析的报道。

出血倾向低，但用药后仍有出血的危险，本品偶可发生过敏反应 （ 如皮疹、荨麻疹 ）；罕见中度血小板减少症和注射部位轻度血肿和坏死。

使用下列惯例将不良反应根据发生频率进行分类：非常常见 ≥ 1/10，常见 ≥ 1/100 和 < 1/10，不常见 ≥ 1/1000 和 < 1/100，罕见 ≥ 1/10000 < 1/1000，非常罕见 < 1/10000。血液和淋巴系统异常非常常见：不同部位的出血，尤其是那些还合并其他危险因素的患者。罕见：血小板减少症 （ 包括肝素诱导的血小板减少症）、血小板增多症。非常罕见：嗜酸细胞过多症，治疗终止后可逆。免疫系统异常非常罕见：超敏反应 （ 包括血管性水肿和皮肤反应 ） 、类过敏反应。代谢和营养异常非常罕见：与肝素诱导的醛固酮抑制有关的可逆性高钾血症，尤其是那些合并危险因素的患者。肝胆系统的异常常见：转氨酶升高，通常为一过性的。生殖系统和乳腺异常非常罕见：阴茎异常勃起。皮肤及皮下组织异常罕见：皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒症。非常罕见：皮肤坏死 （ 通常出现在注射部位 ）。全身异常以及给药部位的情况非常常见：注射部位的小血肿。在某些病例中，可以见到硬结的出现，这并不是肝素引起的囊。这些硬结通常数天后消失。常见：注射部位反应。罕见：注射部位发生钙质沉着。钙质沉着更常见于钙磷乘积异常的患者中，如在某些慢性肾功能衰竭的患者中。

• 对低分子肝素或低分子肝素注射液中任何赋形剂过敏。• 有使用低分子肝素发生血小板减少的病史。• 与止血异常有关的活动性出血或出血风险的增加，不是由肝素引起的弥散性血管内凝血除外。• 可能引起出血的器质性损伤（如活动的消化性溃疡）。• 出血性脑血管意外。• 急性感染性细菌性心内膜炎。

• 严重肾功能损害。• 出血性脑血管意外。• 未控制的高血压。

1. 不能用于肌肉注射（肌注可致局部血肿）。硬膜外麻醉方式者术前 2-4 小时慎用。2. 对下列患者要慎用并注意监护（因为可能发生过敏反应或出血）：有过敏史者；有出血倾向及凝血机制障碍者，如：胃、十二指肠溃疡，中风，严重肝、肾疾患，严重高血压，视网膜血管性病变，先兆流产；已口服足量抗凝药者。本品不宜用为体外循环术中抗凝剂。3. 治疗前应进行血小板计数，本品较少诱发血小板减少症，但仍有可能在用药 5-8 天后发生，故应在用药初 1 个月内定期血小板计数。4. 肾功能损害：低分子肝素主要通过肾脏排泄，肾脏损害增加低分子肝素暴露程度，肾功能损害的患者其血风险增加，应谨慎治疗。轻度肾功能损害的患者不需要减少剂量 （ 肌酐清除率大于或等于 50 mL/min ）。对于肌酐清除率在 30-50 mL/min 的患者。减少药量是否合适应根据医生对具体患者出血和血栓栓塞风险的评估而决定。一般来，低分子肝素不宜用于严重肾功能损害的患者。5. 对于进行脊髓腰椎穿刺、脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，低分子肝素注射和脊髓/硬膜外导管或穿刺针的插入或去除操作之间应至少间隔 12 小时 （ 注射预防剂量的低分子肝素时 ） 或 24 小时（注射治疗剂量的低分子肝素时 ），肾功能损害患者应考虑给予更长的时间间隔，应该经常监测患者有关神经损害的症状和体征。如果发现神经损伤，必须进行紧急治疗。6. 血小板计数：在使用低分子肝素的治疗过程中，应全程监测血小板计数，对于使用低分子肝素的患者有发生肝素诱导或与免疫有关的严重的血小板减少症的危险，偶有血栓形成。这些情况通常发生在治疗的第 5 到第 21 天之间 （ 最可能发生在第 10 天 ），对于曾有过肝素相关的血小板减少症病史的患者，发生上述情况的时间可能提前，因此，在病史询问时需系统地寻找上述危险因素。此外，再次使用肝素后上述症状复发的危险性可能持续几年，也可能不确定。因此，无论对何种适应症或使用剂量，血小板计数监测是必需的。

低分子量肝素钙（以下简称本品）是一种新型的抗凝血酶 III （ ATIII ） 依赖性抗血栓形成药，其药理作用与普通肝素钠基本相似。普通肝素可分离抗血栓活性和抗血凝活性，血浆中凝酶（即因子 IIa）活性与血凝关系密切，因子 Xa 活性与血栓形成关系较密切。由于本品抗因子 Xa 活性与抗因子 IIa 活性之比值为 2.5-5.0，而普通肝素为 1.0 左右，因此，本品对体内、外血栓，动、静脉血栓的形成有抑制作用，本品能刺激内皮细胞释放织因子凝血途径抑制物，和纤溶酶原活化物，不被血小板第 4 因子中和和对血小板功能亦无明显影响。本品对血栓溶解有间接协同作用，可用于治疗已形成的深部静脉血栓。预防性抗血栓治疗只需每天皮下注射一次，一般不需实验室监测。本品无三致（致突变，致畸胎，致癌）毒性。给小白鼠静脉注射和皮下注射本品的 LD50分别为 1655 mg/kg 和 3764 mg/kg。

本品的药代动力学参数由测定血浆抗因子 Xa 活性来确定，皮下注射后 3 小时达到血浆峰值，随后逐渐下降，直至用药后 24 小时仍可监测到，消除半衰期约 3.5 小时 （ 而静脉注射为 2.2 小时 ）， 皮下注射的生物利用度 98%，而肝素只有 30%。皮下注射或静脉注射本品后导致血浆抗因子 Xa 活性剂量依赖地增加，多数情况下不存在明显的个体差异，故能按体重给药。静脉注射的最高血浆抗因子 Xa 活性大约是皮下注射的 3 倍。本品在肝脏代谢，主要由肾脏消除。本品不能透过胎盘。在一项有关不同程度肾功能损害患者静脉内给予低分子肝素进行药代动力学研究的临床研究中，结果发现低分子肝素清除率与肌酐清除率之间存在相关性。在中度肾功能损害的患者中（肌酐清除率为 36-43 mL/min ），其平均 AUC 和半衰期值与健康志愿者相比分别增加 52% 和 39%。在这些患者中，低分子肝素的平均血浆清除率低至正常值的 63%。研究中观察到较宽的个体间变异。在严重肾功能损害的患者中 （ 肌酐清除率为 10-20 mL/min ），其平均 AUC 和半衰期值与健康志愿者相比分别增加 95% 和 112%。严重肾功能损害患者的血浆清除率降低至肾功能正常患者的 50%。进行血液透析的严重肾功能损害患者 （ 肌酐清除率为 3-6 mL/min ），其平均 AUC 和半衰期值与健康志愿者相比分别增加 62% 和 65%。进行血液透析的严重肾功能损害患者的血浆清除率降低至肾功能正常患者的 67%。血液透析患者将足量的低分子肝素注于血液透析环路的动脉端以防止透析环路中凝血。在理论上，这种剂量不会导致低分子肝素进入血透患者的体循环中。除非剂量过量，药代动力学没有明显改变。低分子肝素进入体循环可导致与终末期肾功能不全有关的高抗凝血因子 Xa 活性。

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