佐匹克隆片

本品主要成份为佐匹克隆。化学名称为：6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰氧基]-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮

分子式：C17H17ClN6O3分子量：388.81

3.75 mg；7.5 mg

本品仅限应用在以下严重睡眠障碍

- 短暂性失眠症- 短期失眠症

口服

年龄低于 65 岁的成年人：每日 7.5 mg。年龄高于 65 岁的老年人：推荐剂量为每日 3.75 mg，经评估必要时可以增加至 7.5 mg。肝脏或呼吸功能损害的患者：推荐剂量为每日 3.75 mg。肾脏功能不全的患者：推荐起始剂量为每日 3.75 mg。超过 65 岁的人群及高风险人群的最佳剂量为 3.75 mg。应该始终在最低有效剂量下开始治疗，每日给药剂量不应超过 7.5 mg。应在晚上临睡前服药，按单次摄入剂量服用，同一晚不得再次服用。本品不用于 18 岁以下儿童和青少年。

治疗持续时间应该尽可能短，从数天到 4 周，包括减药期（参见

）。

短暂性失眠症的治疗持续时间为 2-5 天（比如，旅行导致的失眠症）。短期失眠症的治疗持续时间为 2-3 周（比如，发生严重事件而导致的失眠症）在一些情况下，可能有必要延长治疗持续时间，以至于超过推荐的治疗时间。应对患者的状态进行持续的观察与评话。

18 岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。

十分常见 ≥ 10%；常见 ≥ 1 并且<10%；偶见 ≥ 0.1 并且<1%；罕见 ≥ 0.01 并且<0.1%；十分罕见<0.01%，未知（不能从已知数据作出评估）。精神疾病偶见：梦魇、激动罕见：意识模糊状态、性欲障碍、易激惹、攻击、幻觉未知：躁动、妄想、愤怒、异常行为（可能与失忆症有关）以及梦游症、依赖、戒断综合征神经系统疾病常见：味觉障碍（苦味）、嗜睡（残余效应）偶见：头晕、头痛罕见：顺行性遗忘未知：共济失调、感觉异常、认知障碍如记忆受损、注意障碍和言语障碍呼吸系统、胸及纵隔疾病罕见：呼吸困难未知：呼吸抑制皮肤和皮下组织疾病罕见：皮疹、瘙痒症眼疾病未知：复视免疫系统疾病十分罕见：血管性水肿、速发过敏反应胃肠道疾病常见：口腔干燥偶见：恶心未知：消化不良肝胆疾病十分罕见：转氨酶升高和/或血碱性磷酸酶升高（轻度至中度）肌肉骨骼和结缔组织疾病未知：肌无力全身病症和给药部位反应偶见：疲劳损伤、中毒和手术并发症罕见：跌倒（主要发生于老年患者）佐匹克隆停药有戒断综合征的报道。戒断综合征的表现各异，可包括反跳性失眠症、肌肉痛、焦虑、震颤、出汗、激动、意识模糊、头痛、心悸、心动过速、谵妄、噩梦、易激惹。在重度病例中可能出现下述症状：现实解体、人格解体、听觉过敏、肢体麻木及麻刺感、对光、噪声和身体接触产生超敏反应、幻觉。在十分罕见的病例，可能发生惊厥发作。

1. 对佐匹克隆或任何其它成份过敏的患者。2. 重症肌无力患者。3. 严重呼吸功能不全患者。4. 重度睡眠呼吸暂停综合征患者。5. 严重的急性或慢性肝脏功能不全患者（存在发生肝性脑病的危险性）。6. 对谷蛋白过敏或不耐受的患者。

特别警告需要对合并疾病进行评估（需要进行共病诊新评估）建议在有酗酒既往史或其它药物或非药物类依赖的情况下，慎用药物（见

）。由于睡眠障碍可能是躯体和/或精神病症的首发症状，因此只有对患者进行仔细的评估后才可以对症治疗失眠。经过 7-10 天治疗后失眠仍无缓解，表明存在原发性精神和/或内科疾病，应该对其进行评估。失眠加重或出现新的思维或行为异常可能是由一种未被确诊的精神或身体病症引起的。这些发现是在服用镇静/催眠药物（包括佐匹克隆片）治疗的过程中出现的。由于佐匹克隆的一些主要不良反应显示与剂量相关，因此尽可能使用最低的有效剂量（尤其是在老年人服用时）十分重要（参见用法用量）。严重过敏性及类过敏反应极少有患者第一次或随后服用包括佐匹克隆片在内的镇静/催眠药物后会发生累及舌头、声门或喉的血管性水肿的病例报道。部分患者会出现其他一些提示有过敏性反应的症状，如呼吸困难、喉关闭或恶心和呕吐。部分患者需要在急诊科接受治疗。如果血管性水肿累及舌头、声门或喉，患者可能会发生致命性气道阻塞。服用佐匹克隆后发生血管性水肿的患者不能再次服用该药物。异常的思维和行为改变已有报道多种异常的思维和行为改变与使用镇静/催眠药物有关。（精神/行为）抑制作用下降（例如，出现与性格不符的攻击性和外向性）可能是部分这些改变的特征，这与酒精及其他中枢神经系统抑制剂导致的效应相似。其他一些报道的行为改变包括怪异行为、激动、幻觉和人格解体。复杂行为，例如“梦游驾驶症”（即服用镇静/催眠药物后尚未完全醒来时驾车，醒来后却忘了发生过这件事）也有报道。从未服用或服用过镇静/催眠药物的人均可发生这些事件。尽管仅服用治疗剂量的佐匹克隆片即可发生如梦游驾驶症等行为，但是在服用佐匹克隆片的同时饮酒及服用其他中枢神经系统抑制剂似乎会增加发生这些行为的风险，而佐匹克隆片的剂量超过最大推荐剂量时也会导致发生这些行为的风险增加。由于这些行为对患者和社区有风险，对于报道发生“梦游驾驶症“的患者，应该强烈考虑停用佐匹克隆片。还有报道，服用镇静/催眠药物后没有完全清醒的患者发生了其它复杂行为（例如准备食物和吃食物、打电话或发生性行为）。如发生梦游驾驶症一样，患者通常记不起发生过这些事情。健忘症及其他神经精神症状可能会在无法预测的情况下出现。佐匹克隆与酒精和其他中枢神经系统（CNS）镇静剂合用可能增加上述行为风险，佐匹克隆用药剂量超过最大推荐剂量时也会发生类似情况。如果患者出现上述行为，强烈建议其停止用药。自杀和抑郁症失眠能引起抑郁症状，对此应接受治疗。在持续失眠的情况下，应对患者进行重新评估。与其它催眠药一样，佐匹克隆不用于抑郁症治疗，并可掩盖其症状。有报道指出原发性抑郁的患者抑郁加重，包括有自杀想法和行为（包括自杀成功）与服用镇静/催眠药物有关。数个流行病学研究表明，伴有或不伴有抑郁症的患者，经苯二氮䓬类和其他催眠药包括佐匹克隆的治疗后，自杀和自杀未遂发生率增加。因果关系尚未确立。很难确定以上列出的特殊异常行为是由药物引起、自发性或是潜在精神疾病或躯体疾病引起的。即使如此，仍要对任何新出现的令人关注的行为体征或症状进行认真而迅速的评估。儿童尚未在儿童和 18 岁以下青少年中确定本品的安全有效剂量。因此，不推荐在该人群中使用佐匹克隆。老年及肾功能不全患者长期用药后，未证明出现佐匹克隆累积。但是，作为一项预防措施，建议减小一半剂量（见

）。警告

催眠药可抑制呼吸动力，因此医生为呼吸功能损害患者开具佐匹克隆处方时应采取适当的预防措施。

与其他镇静/催眠药一样，佐匹克隆有中枢神经系统抑制作用。在以下情况下，精神运动障码包括驾驶能力受损的风险会增加：在服用佐匹克隆 12 小时内要进行需要精神集中的活动，服用量超过推荐剂量，或与其他 CNS 镇静剂、酒精以及其他会升高佐匹克隆血液浓度的药物合用。从事需要高度精神集中或者运动协调的危险职业比如操作机器或者驾车患者在服用佐匹克隆后，尤其是服用后 12 小时内应注意。佐匹克隆与其它催眠药一样，当与其它精神药物、抗惊厥药物、抗组胺药物、乙醇及其它本身可引起中枢神经系统抑制的药物同时服用时，可能会导致中枢神经系统抑制的相加效应。服用佐匹克隆片时不能喝酒。佐匹克隆片与其他中枢神经系统抑制剂同时服用时，由于有潜在的相加效应，可能需要调整其剂量。

与包括佐匹克隆在内的苯二氮䓬类药物同时使用可能导致镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于这些风险，对可选治疗方案不足的患者保留阿片类药物和苯二氮䓬类药物同时使用的处方。如果决定同时处方使用佐匹克隆和阿片类药物，需按最低有效剂量和最短同时用药时间处方，且密切随访患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。本品含有乳糖，因此，本品不建议用于先天性半乳糖血症、葡萄糖或半乳糖吸收不良综合症或乳糖酶缺乏症患者。

当在数周时间内应用苯二氮䓬及其衍生药物时，尽管应用了相同的给药剂量，但是药物的镇静或催眠效应可能会逐渐下降。在长达 4 周的本品给药期间，在接受治疗的患者中没有观察到任何显著的耐受性事件。

任何的苯二氮䓬及其衍生药物治疗均可以导致生理性和心理性药物依赖或滥用，特别是在长期治疗时。多种因素似乎可以促进药物依赖性或滥用的出现，这些因素包括：治疗持续时间、给药剂量、具有对药物或其它物质（包括酒精）成瘾的病史、与酒精或其他精神药品一起使用、焦虑。药物依赖性可以在治疗剂量下出现，和/或在没有特定危险因素的患者中出现。在十分罕见的病例中，已经报道了在治疗剂量下出现佐匹克隆依赖性。在停止治疗时，药物依赖性可以导致戒断症状的出现。一些症状经常会出现，一般而言症状较轻，这些症状包括：失眠、头痛、明显的焦虑、肌痛、肌肉紧张和易怒。其它症状较为罕见，这些症状包括：焦虑，甚至出现意识模糊；肢体麻木及麻刺感；对光线、噪音和身体接触产生超敏反应；人格解体；现实解体；幻觉；癫痫。在停止治疗后的数天内，可能会出现戒断症状。当应用短效苯二氮䓬类药物时，特别是在高剂量下进行给药时，戒断症状可能在两次连续给药之间的时间内出现。多种苯二氮䓬类药物的伴随应用可能会增加出现药物依赖的危险性，不管这些苯二氮䓬类药物是用来抗焦虑，还是用来催眠。也已经报道了一些药物滥用病例。

作为失眠症的恶化，可能会出现短暂的反跳性失眠症，这促使患者应用苯二氮䓬或其衍生药物进行治疗。因为在佐匹克隆突然停药后存在此现象的风险，尤其是在长期治疗后，因此建议逐渐减量，并建议患者依从。

在应用该片剂后的数小时期间，可能会出现顺行性遗忘和精神运动功能的变化，尤其是在睡眠被打断或在口服片剂后延迟上床休息。为了降低这些危险性，患者应该在晚上睡觉之前即刻服用该片剂，保证尽可能维持数小时的不间断睡眠状态。

在一些患者中，苯二氮䓬及其衍生药物例如佐匹克隆可能会导致一种综合症的出现，该综合症表现为不同程度的意识变化、记忆和行为的紊乱症状：

失眠症的恶化、噩梦、躁动、神经过敏，妄想、幻觉、梦样/意识模糊状态、精神病样症状，冲动行为抑制力的缺乏，精神欢快、易怒，顺行性遗忘，暗示感受性。这些症状可能伴随有行为方面的紊乱，这可能对患者或他人产生危害，这些行为方面的紊乱包括：异常行为，自我攻击或者攻击他人，特别是在家庭成员或朋友企图阻止患者干他/她想干的事情时，伴有事后健忘症的无意识的行为。如果出现这些症状，需要停止治疗。这些反应更可能发生在老年人当中。

苯二氮䓬及其衍生药物（与任何药品一样）在人体内停留大约 5 个半衰期。在老年患者以及那些肝脏功能受损的患者中，药物的清除半衰期可能会出现相当程度的延长。在多次给药后，佐匹克隆或者其代谢产物达到稳态的时间更晚，而且稳态时的药物浓度水平更高。仅能在刚刚达到稳态的时候，才能对药物的疗效和安全性进行评估。可能需要对给药剂量进行调整。佐匹克隆的临床研究显示，在肾脏功能衰竭患者中，佐匹克隆没有产生此类效应。

）。失眠症可能是潜在的躯体或精神疾病的一种征象。如果失眠症持续存在，或者在短期治疗后症状出现恶化，那么应该重新对临床症状进行评估。

必须清楚地将治疗持续时间告知患者，具体时间依赖于失眠症的类型（请参考

）。

在这类患者中，一定不能单独应用苯二氮䓬及其衍生药物，这是因为这些药物可以使抑都症按照其自身的进程发展，而且使自杀危险性持续存在，或者使自杀危险性出现增加。

应该清楚地指导患者如何逐渐停止治疗。除了需要逐渐降低给药剂量之外，为了将出现任何失眠症的可能性降至最小，还应该将出现反跳性失眠症的危险性警告给患者，这是因为，即使是在逐渐停止治疗的情况下，停止治疗也可以导致戒断症状，戒断症状可能会导致失眠症的出现。应该告知患者，在逐渐停药过程中，可能会出现不适症状。

当将苯二氮䓬及其衍生药物应用在呼吸功能不全患者中时，必须对此类药物的抑制效应进行考虑（特别是由于焦虑和躁动可能是呼吸功能失代偿的警告征象，在这种情况下，患者需要被转移至重症监护病房进行治疗）。

在长时间应用之后，虽然没有检测到佐匹克隆的蓄积，但是作为一项注意事项，推荐在这些人群中，应用的给药剂量为通常推荐剂量的一半（请参考

）。对驾车和操纵机器的能力产生的影响参见“警告“项下“CNS 镇静作用/精神运动障碍“中相关内容。鉴于本品的药理性质及其对中枢神经系统的作用，其可能会影响驾驶或操作机械的能力。精神运动障碍包括驾驶能力损害的风险在以下情况会增加：● 在服用佐匹克隆 12 小时内要进行需要精神集中的活动，● 服用量超过推荐剂量，● 或与其他 CNS 镇静剂，酒精或其他会升高佐匹克隆血液浓度的药物合用。向汽车驾驶员和机械操作员告知，与其他催眠药一样，可能出现的嗜睡风险，延长反应时间，头晕，麻木，视力模糊或复视，和警觉性降低和受损的行为，特别是在佐匹克隆给药 12 小时内。从事需要高度精神集中或者运动协调的的危险职业比如操作机器或者驾车患者在服用佐匹克隆后，尤其是服用后 12 小时内应注意。在单独使用佐匹克隆治疗剂量下，驾驶和行动能力会降低，比如可能出现在方向盘上睡着的情况。

佐匹克隆是一种镇静催眠药，属于环吡咯酮类化合物。佐匹克隆能引起快速入睡和维持睡眠而不缩短总快速动眼（REM）睡眠、保持慢波睡眠，次晨残余效应低。佐匹克隆具有以下药理学特性：催眠、镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。其作用与特异性激动 GABA 大分子受体复合物中枢受体而调节氯离子通道的开放作用有关。但是，佐匹克隆和其他环吡咯酮类化合物作用的结合位点不同于苯二氮䓬类化合物，包括诱导受体复合物的构象变化不同。

吸收佐匹克隆吸收迅速：服药 3.75 mg，7.5 mg 及 15 mg 后，在 1.5 至 2 小时内，最大血药浓度分别达约 30，60 及 115 ng/mL，生物利用度的为 80%。其吸收不受服药时间、重复剂量及性别的影响。分布本品在血管间隔的分布非常快。血浆蛋白结含率低（约 45%）且为非饱和性的。与蛋白结合相关的药物相互作用的危险是非常低的。血浆药物浓度递减：介于 3.75 mg 及 15 mg。其血浆药物浓度递减是非剂量依赖性的。消除半衰期约为 5 小时。苯二氮䓬类及其相关物质可通过血脑屏障及胎盘屏障，并通过母乳排出。哺乳期妇女，佐匹克隆在母乳中的药代动力学与其在血浆中的相同。婴儿摄取量的大约百分比不超过其母亲每 24 小时服药量的 0.2%。代谢重复用药后未见佐匹克隆或其代谢产物蓄积。个体间差异较低。本品在人体代谢完全，其两个主要代谢产物为：N-氧化佐匹克隆（动物实验中有药理学活性）及 N-去甲基佐匹克隆（动物实验中无药理学活性）。一项体外研究表明细胞色素 P450（CYP）3A4 为参与本品代谢成两个代谢产物的主要同功酶，CYP2C8 也参与本品 N-去甲基佐匹克隆的代谢。通过对尿液的观察表明其半衰期分别为 4.5 小时及 7.4 小时。即使给予高剂量药物，动物实验中也无证据表明其酶诱导作用。排除低水平原型佐匹克隆肾清除率（平均 8.4 mL/min）与血浆清除率（232 mL/min）对比，表明佐匹克隆清除为基础代谢物。本品约 80% 以非结合代谢产物（N-氧化及 N-去甲基佐匹克隆）的形式由尿排出，约 16% 由粪便排出。高危人群

肝脏代谢轻微降低，平均半衰期为 7 小时。尽管如此，不同的研究都显示无证据表明重复用药后，佐匹克隆在血浆中出现蓄积。

长期服药后未观察到佐匹克隆及其代谢产物蓄积。佐匹克隆可通过透析膜。

由于去甲基作用减慢，佐匹克隆的血浆清除率明显降低，需进行剂量调整。

齐鲁制药有限公司

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