佩米替尼片

1 / 17

佩米替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：佩米替尼片商品名称：达伯坦®（英文：PEMAZYRE®）英文名称：Pemigatinib Tablets汉语拼音：Peimitini Pian

本品活性成份为佩米替尼。化学名称：3-（2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基）-1-乙基-8-（吗啉-4-基甲基）-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮。

分子式：C24H27F2N5O4分子量：487.50

N NHNNOFFOONO

2 / 17本品为白色至类白色圆形片（4.5 mg 规格）或椭圆形片（9 mg 规格），一面刻有“I”凹印，另一面刻有“4.5”凹印（4.5mg 规格）或“9”凹印（9mg 规格）。

用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有 FGFR2 融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。FGFR2 融合或重排的检测要求参照

。本品为基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

（1）4.5 mg（2）9 mg

1. 患者选择在使用佩米替尼片 治疗局部晚期或转移性胆管癌患者前 ，应采用验证过的检测方法确定患者存在 FGFR2 融合或重排。 经医院或实验室基因检测判断为携带有FGFR2 融合或重排的患者能接受本品治疗；应在信达生物制药（苏州）有限公司指定的医院或实验室使用研究性伴随诊断检测方法对患者的 FGFR2 基因状态进行检测。2. 推荐剂量推荐剂量为 13.5 mg， 每日一次口服给药， 连续服用14 天，随后停药 7 天，每21 天为一个治疗周期，持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在服药日大约同一时间段服药， 本品可空腹或随餐口服。须整片吞服，请勿压碎、咀嚼、切开或溶解药片后服用。如果漏服时间超过 4 小时或更久的时间， 或服药后出现呕吐，当日无需补服，于下一次服药时间服用处方剂量的药物即可。3. 剂量调整如因不良反应需要降低剂量，请参考表 1 的推荐减量方案。

3 / 17表 1. 减量方案减量次数 推荐剂量第一次减量 每21天周期的前14天，每日一次9 mg第二次减量* 每21天周期的前14天，每日一次4.5 mg*如果减量至 4.5 mg 每日一次仍无法耐受，则永久停药。发生不良反应后的剂量调整原则请参见表 2。表 2. 不良反应剂量调整原则不良反应 严重程度* 剂量调整方案视网膜色素上皮脱 落(RPED)（参见

）所有级别  如果无症状且稳定，继续佩米替尼治疗。 如果出现症状或恶化，暂停佩米替尼治疗。- 如果后续检查无症状且疾病缓解，重新恢复佩米替尼至低一级剂量治疗。- 如果症状持续或疾病并未改善，根据临床状况，考虑永久停用佩米替尼治疗。高磷酸血症（参见

）血清磷酸盐浓度＞7 mg/dL-≤10mg/dL 开始降磷治疗，并每周监测血清磷酸盐浓度。 如果开始降磷治疗 2 周后，血清磷酸盐浓度未达＜7 mg/dL，则暂停佩米替尼治疗。 第一次发生高磷酸血症后，当血清磷酸盐浓度恢复至＜7 mg/dL 时，使用原剂量的佩米替尼恢复治疗；如后续再次出现高磷酸血症，在恢复治疗时，采用低一级剂量治疗。血清磷酸盐浓度＞10 mg/dL 开始降磷治疗，并每周监测血清磷酸盐浓度。 如果开始降磷酸盐治疗 1 周后，血清磷酸盐浓度仍＞10 mg/dL，则暂停佩米替尼治疗。 当血清磷酸盐浓度恢复至＜7 mg/dL时，采用低一级剂量恢复治疗。 如果降低 2 次剂量后，仍重复出现血

4 / 17不良反应 严重程度* 剂量调整方案清磷酸盐浓度＞10 mg/dL，则永久停用佩米替尼治疗。其他不良反应 3 级  暂停佩米替尼治疗，直到缓解至 1 级或基线。 如果在 2 周内缓解，采用低一级剂量恢复治疗。 如果未在 2 周内缓解，则永久停用佩米替尼治疗。 如果 2 次减量后，仍重复出现相同的3 级不良反应，则永久停用佩米替尼治疗。4 级  永久停用佩米替尼治疗。*严重程度依美国国家癌症机构常见不良事件术语标准（NCI CTCAE）5.0 版本定义。应避免佩米替尼与强效或中效 CYP3A 抑制剂联用，如果无法避免联用，请

 佩米替尼剂量从 13.5mg 降至 9mg。 佩米替尼剂量从 9mg 降至 4.5mg。停用强效或中效 CYP3A 抑制剂 3 个半衰期后，恢复佩米替尼原剂量（参见

）。特殊人群肝功能损伤对于重度肝功能损伤（总胆红素＞3×ULN 伴任何 AST）的患者，建议起始剂量为 9 mg（参见

）对于轻度（总胆红素＞正常值上限[ULN]至 1.5× ULN 或 AST＞ULN）或中度肝功能损伤（总胆红素＞1.5-3×ULN 伴任何 AST）的患者，无需调整剂量。肾功能损伤对于重度肾功能损伤患者 （通过肾脏疾病饮食改良[MDRD]公式估计，肾小球过滤率（eGFR）15~29 mL/min/1.73m2），建议起始剂量为9 mg（参见

）。对于轻度或中度肾功能损伤的患者（GFR 为 30~89 mL/min/1.73m 2），建议不

5 / 17必调整剂量。对于接受间歇性血液透析的终末期肾病 （eGFR < 15 mL/min/1.73m2）患者，建议不必调整剂量（参见

）。儿童患者尚无数据支持佩米替尼在儿童患者中使用的安全性和有效性。 因此， 不建议在儿童患者中使用本品。老年患者本品目前在＞65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用。如需使用，无需调整起始剂量。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以不能将某个药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一个药物临床试验中的发生率直接进行比较，且临床试验中的发生率也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结在INCB 54828-202研究中评价了佩米替尼的安全性，该研究纳入了146例既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者（参见

）。患者每日口服一次佩米替尼13.5 mg， 持续14天， 随后停药7天， 直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位治疗持续时间为181天（范围：7~730）。佩米替尼常见的不良反应（发生率≥15%）包括：高磷酸血症（60.5%）、脱发（49.7%）、腹泻（46.9%）、指（趾）甲毒性（44.9%）、疲乏（43.5%）、恶心（41.5%）、味觉倒错（40.8%）、口腔黏膜炎（37.4%）、便秘（36.7%）、口干（34.0%）、干眼症（27.9%）、关节痛（25.9%）、低磷酸血症（23.1%）、皮肤干燥（21.8%）和掌跖红肿综合征（16.3%）。常见的严重不良反应为低钠血症 （2.0%） 和肌酐增高 （1.4%） 。 未发生导致佩米替尼剂量降低的严重不良反应。1例（0.7%）患者发生了导致给药暂停的严重不良反应，为低钠血症。1例（0.7%）患者发生了导致佩米替尼停用的严重不良反应，为肌酐增高。眼器官疾病严重不良反应为视网膜脱离 （0.7%） 、 非动脉炎性缺血性视神经病变（0.7%）和视网膜动脉闭塞（0.7%）。CIBI375A201 研 究 是 一 项 在 中 国 胆 管 癌 受 试 者 中 进 行 的 桥 接 研 究 。

6 / 17CIBI375A201研究和INCB 54828 -202研究中受试者总体 不良反应 发生比例和类别基本一致，绝大多数不良反应均为1-2级，整体安全性良好。严重不良事件的发生率在中国人群中较低。高磷酸血症和指甲毒性在中国人群中发生率稍高， 但绝大多数为1-2级。不良反应列表INCB 54828-202 研究的不良反应见表 4。发生的频率类别分为十分常见（≥1/10）和常见（≥1/100至＜ 1/10）。在每个发生频率分组中，不良反应按照严重程度降序列出。表 4. INCB 54828-202 研究中的不良反应汇总系统器官分类 频率 不良反应代谢及营养类疾病 十分常见 低钠血症、高磷酸血症a、低磷酸血症b各类神经系统疾病 十分常见 味觉倒错眼器官疾病十分常见 干眼症常见 浆液性视网膜脱离c、点状角膜炎、视物模糊、倒睫胃肠系统疾病 十分常见 恶心、口腔黏膜炎、腹泻、便秘、口干皮肤及皮下组织类疾病十分常见 掌跖红肿综合征、指（趾）甲毒性d、脱发、皮肤干燥常见 毛发生长异常各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 十分常见 关节痛全身性疾病及给药部位各种反应 十分常见 疲乏各类检查 十分常见 肌酐增高a 包括高磷酸血症和血磷升高b 包括低磷酸血症和血磷降低c 包括浆液性视网膜脱离、 视网膜脱离、 视网膜色素上皮层脱离、 视网膜增厚、 视网膜下积液、脉络膜视网膜褶皱、脉络膜视网膜瘢痕和黄斑病变。d 包括指（趾）甲毒性、指（趾）甲疾病、指（趾）甲变色、指（趾）甲营养不良、指（趾）甲肥大、指（趾）甲起嵴、指（趾）甲感染、甲痛、甲折断、甲剥离、脱甲、甲真菌病和甲沟炎特定不良反应的描述高磷酸血症在接受佩米替尼治疗的所有患者中，60.5%的患者报告了高磷酸血症。分别有27%和0%的患者发生高于7 mg/dL和10 mg/dL的高磷酸血症。高磷酸血症通常在给

7 / 17药后的前15天内发生。无严重程度≥3级的不良反应，无严重不良反应，也无导致佩米替尼停用的不良反应。1.4%的患者发生暂停给药，0.7%的患者发生剂量降低。 这些结果表明， 限制饮食中的磷酸盐摄入和 /或给予降磷治疗并 每治疗周期中 停药1周是管理佩米替尼此特定不良反应的有效策略。高磷酸血症的管理建议见

和

。浆液性视网膜脱离在接受佩米替尼治疗的所有患者中， 浆液性视网膜脱离的发生率为4.8%。 严重程度通常为1级或2级（3.4%）；严重程度≥3级和严重不良反应发生在1例（0.7%）发生了视网膜脱离的患者身上。 2例导致给药暂停的不良反应分别为视网膜脱离（0.7%） 和视网膜色素上皮层脱离 （0.7%） 。 这些反应均未导致佩米替尼剂量降低或停用。浆液性视网膜脱离的管理建议见

和

。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

眼毒性视网膜色素上皮脱离（RPED）佩米替尼可导致 RPED，临床表现为视物模糊、飞蚊症或闪光幻觉。佩米替尼的临床试验并未对无症状的 RPED 进行包括干涉光视网膜断层扫描仪（OCT）等例行性监测。因此，佩米替尼引起的无症状 RPED 的发生率，目前尚不可知。国内临床试验 CIBI375A201 中未出现 RPED。在国外临床试验接受佩米替尼治疗的 466 名患者中，6%的患者出现 RPED， 其中0.6%的患者发生了 3-4 级 RPED。至首次发生 RPED 的中位时间为 62 天。RPED 导致 1.7%的患者暂停给药，0.4%的患者剂量降低和 0.4%的患者停用佩米替尼。因 RPED 需要调整佩米替尼剂量的患者，87.5%症状缓解或恢复至 1 级。在服用佩米替尼前应进行眼科检查（包括 OCT）， 并在服药前6 个月， 每2 个月检查一次，6 个月后，每 3 个月检查一次。如果发现视觉症状，立即就诊，并每三周复查一次直至症状缓解。

8 / 17根据建议调整剂量或永久停用佩米替尼（参见

）。干眼症在临床试验 CIBI375A201 接受 13.5mg 佩米替尼治疗的 31 例患者中，16.1%的患者出现干眼症，严重程度都小于 3 级。在临床试验 INCB 54828-202 接受佩米替尼治疗的 466 例患者中，27%的患者出现干眼症， 其中包括0.6%的患者为 3~4 级。根据需要使用眼用缓和剂治疗。高磷酸血症佩米替尼可导致高磷酸血症，长期存在高磷酸血症可导致软组织矿化、 皮肤钙化、钙质沉着和非尿毒症性钙化防御。 磷酸盐浓度增加为 佩米替尼的药效学作用（参见

）。在临床试验 CIBI375A201 接受 13.5mg 佩米替尼口服治疗的 31 例患者中，96.8%的患者出现高磷酸血症（实验室检查值高于正常值上限） 。至首次发生高磷酸血症的中位时间为 8 天（范围 5~177 天） 。38.7%的患者需要进行降磷治疗。在临床试验 INCB 54828-202 接受佩米替尼治疗的 466 例患者中，92%的患者出现高磷酸血症（实验室检查值高于正常值上限） 。至首次发生高磷酸血症的中位时间为 8 天（范围 1~169 天） 。29%的患者需要进行降磷治疗。监测患者是否出现高磷酸血症，当血清磷酸盐浓度＞5.5 mg/dL 时，开始低磷饮食。 对于血清磷酸盐浓度＞7 mg/dL， 请根据高磷酸血症的持续时间和严重程度，开始降磷治疗并暂停、降低剂量或永久停用佩米替尼（参见

）。胚胎－胎儿毒性根据动物试验的结果和作用机制 ，妊娠女性接受佩米替尼治疗可造成胎儿损伤。妊娠大鼠在胎儿器官形成期间口服佩米替尼， 根据临床剂量为13.5 mg 的曲线下面积（AUC），大鼠母体暴露量低于人体的暴露量即会造成胚胎畸形、胚胎生长迟缓，及胚胎-胎儿死亡。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。 建议有生育能力的女性患者和伴侣， 在接受佩米替尼治疗期间和末次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。（参见

）。对驾驶和操作机器能力的影响佩米替尼对驾驶和操作机器能力可能有潜在 （中度） 的影响。 佩米替尼可引起疲乏以及视物模糊等不良反应， 因此，在评估患者的驾驶或操作机器能力时应注意（见

）。

9 / 17

妊娠根据动物试验的结果 及其作用机制，妊娠女性接受佩米替尼治疗可造成胎儿损害或流产（参见

）。 目前尚无妊娠女性接受佩米替尼治疗的资料。妊娠大鼠在胎儿器官形成期间口服 佩米替尼，大鼠母体血浆 暴露量低于人体临床剂量 13.5 mg 的暴露量， 即会造成胚胎畸形、 胚胎生长迟缓和胚胎－胎儿死亡（见动物数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。动物数据妊娠大鼠在器官形成期间每日一次口服佩米替尼会造成 100%胚胎死亡， 因为剂量≥0.3 mg/kg 即可造成着床后流产（约为临床剂量 13.5 mg AUC 曝露量的 0.6倍） 。每日一次口服给予 0.1 mg/kg 佩米替尼（约为临床剂量 13.5 mg AUC 暴露量的 0.2 倍） ，不会影响胎儿存活率，然而，在 0.1 mg/kg/天的剂量下，会造成胎儿平均体重下降，增加胎儿骨骼与内脏畸形、大血管变异以及骨质减少的发生率。哺乳目前尚无佩米替尼或其代谢物在人类乳汁， 或对哺乳儿童或乳汁分泌影响的资料。 由于佩米替尼可能导致哺乳儿童发生严重不良反应，建议女性在治疗期间和末次给药后 1 周内不要哺乳。避孕妊娠试验开始佩米替尼治疗之前，先确认具有生殖能力女性患者是否怀孕，见

。避孕妊娠女性接受佩米替尼治疗， 可造成胎儿损害，见

。生育力建议有生育能力的女性在佩米替尼治疗期间和末次给药后 1 周内，采取有效的避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性在佩米替尼治疗期间和末次给药后 1 周内，采取有效的避孕措施。

10 / 17

本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

在 CIBI375A201 研究中，仅 1 例（3.2%）为 65 岁或以上，无患者为 75 岁或以上。在 INCB 54828-202 研究中，31.5%的患者为 65 岁或以上，7.5%的患者为 75岁或以上。在这些患者与 65 岁以下患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

强效和中效 CYP3A 诱导剂佩米替尼与强效或中效 CYP3A 诱导剂合并使用可降低佩米替尼血浆浓度（参见

）， 可能会降低佩米替尼的疗效。 请避免合并使用佩米替尼与强效或中效 CYP3A 诱导剂。强效和中效 CYP3A 抑制剂佩米替尼与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并使用可增加佩米替尼血浆浓度（参见

）， 可能会增加不良反应的发生率和严重程度。请避免合并使用佩米替尼与强效或中效 CYP3A 抑制剂。如果无法避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并使用，则降低佩米替尼剂量（参见

）。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。 若出现药物过量， 应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

胆管癌国外临床研究（INCB 54828-202）研究INCB 54828-202是一项多中心、 开放性、单臂试验， 旨在评价佩米替尼在既往经治的局部晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中的疗效和安全性。疗效人群包括108例（105例肝内疾病患者）既往接受过至少1次治疗且治疗后发生疾病进展，并经中心实验室检测确定存在FGFR2 融合或重排的患者。患者每日口服一次佩米替尼 13.5 mg ，连续14天，随后停药7天，每21天为一

11 / 17个治疗周期。 持续服用Pemazyre， 直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 主要疗效结果指标为独立 影像评估委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 确定的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。患者中位年龄为56岁（范围：26~77岁），60.7%为女性，73.8%为高加索人。大多数（95.4%）的患者基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态 0（42.1%）或1（53.3%） 。 所有患者既往均接受过至少1种系统性治疗方案，27.1%的患者既往接受过2种治疗方案，12.1%的患者既往接受过3种或3种以上治疗方案。96%的患者既往接受过含铂药物治疗，其中76%的患者既往接受过吉西他滨/顺铂治疗。疗效结果总结见表 6。中位至缓解时间为2.7 个月（范围0.7~6.9 个月）。表 6. INCB 54828-202 研究中的疗效结果队列 A（FGFR2 融合或重排）疗效可评价人群（N = 108）ORR（95% CI） 37.0% (27.94, 46.86)完全缓解（CR）（N） 3.7% (4)部分缓解（PR）（N） 33.3% (36)中位缓解持续时间（月）（95% CI）a 8.08 (5.65, 13.14)缓解持续时间的Kaplan-Meier 估计值（95% CI）3 个月 100.0 (100.0, 100.0)6 个月 66.0 (48.0, 79.1)9 个月 47.6 (30.2, 63.1)12 个月 37.5 (21.3, 53.7)ORR - CR + PRCI = 置信区间注：数据来自 IRC（根据 RECIST v1.1） ，且完全缓解和部分缓解已确认。a 使用 Brookmeyer-Crowley 法计算 95% CI。

国内临床研究（CIBI375A201）研究 CIBI375A201 是一项多中心、开放性、单臂试验（INCB 54828-202 国内桥接试验），在 30 例疗效可评价的既往经过至少一线系统治疗失败的、伴 FGFR2重排的、 手术不可切除的局部晚期、 复发性或转移性胆管癌患者中评价了佩米替尼的疗效。FGFR2 基因融合或重排由中心实验室采用临床试验分析方法（CTA）检

12 / 17测确定。符合要求的同框融合及其他重排的断点应位于 FGFR2 基因的内含子 17/外显子 18 内，保证 FGFR2 激酶结构域完整。患者每日口服一次 13.5 mg， 按给药2 周和停药 1 周的治疗方案， 每21 天为一个治疗周期。 持续服用佩米替尼直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 疗效结果指标为独立影像评估委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 确定的总缓解率（ORR）。96.8%的患者为肝内胆管癌。FGFR2 融合或重排的伴侣基因具有高度变异性，本研究确定了 26 种独特的 FGFR2 融合或重排。所有受试者接受过至少 1 种针对复发或转移阶段的既往系统性治疗方案，48.4%的受试者接受过 2 种或以上的复发或转移的既往系统性治疗方案。96.8%的患者既往接受过嘧啶类似物治疗，其中分别有 83.9%和 12.9%的患者既往接受过吉西他滨和盐酸吉西他滨治疗。疗效结果总结于表 5。中位至缓解时间为 1.4 个月（范围 1.2-2.8 个月） 。表 5. CIBI375A201 研究中的疗效结果疗效参数 佩米替尼（FGFR2 融合或重排）疗效可评价人群(N =30)客观缓解率（ORR）（95% CI）a 50% (31.3, 68.7)完全缓解（CR） 0部分缓解（PR） 50%中位缓解持续时间（DOR） （月） （95% CI）b NR (3.4, NR)a 95% 置信区间（CI）使用精确二项分布法计算而得。b95% 置信区间（CI）使用 Brookmeyer-Crowley 计算而得。注：资料来自 IRC 依 RECIST 1.1 版判定；完全缓解和部分缓解为确认的完全缓解和部分缓解。本品为基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

药理作用佩米替尼是靶向成纤维细胞生长因子受体 （FGFR）1、2、3 的小分子激酶抑制剂，IC50 值低于 2 nM。 在体外佩米替尼也可抑制FGFR4， 但抑制浓度约高于对FGFR1、2、3 抑制浓度的 100 倍。佩米替尼可抑制 FGFR1-3 磷酸化和信号通路，降低携带

13 / 17有可致 FGFR 信号通路组成性活化的 FGFR 扩增与融合改变的肿瘤细胞株活性。FGFR 信号通路的组成性活化可支持恶性细胞的增殖和存活。 在携带可致FGFR 组成性活化的 FGFR1、FGFR2 或 FGFR3 变异的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植模型中， 佩米替尼可见抗肿瘤活性， 包括来自胆管癌患者的表达致癌性FGFR2- TRA2b（FGFR2- Transformer-2 beta homolog）融合蛋白的肿瘤细胞异种移植瘤模型。毒理研究遗传毒性： 佩米替尼Ames 试验、 体外染色体畸变试验、 大鼠体内微核试验结果均为阴性。

尚未开展佩米替尼生育力试验、 围产期毒性试验。 大鼠、 非人灵长类动物经口给予佩米替尼，未见可能导致雌雄生育力损害的剂量相关性毒性。妊娠大鼠于器官发生期每日经口给予佩米替尼， 给药剂量≥0.3 mg/kg/天 （按AUC计，约为临床剂量 13.5mg 暴露量的 0.6 倍）时，可见因着床后丢失导致的胚胎/胎仔全部死亡；给药剂量为 0.1 mg/kg/天（按 AUC 计，约为临床剂量 13.5mg 暴露量的 0.2 倍）时，未见影响胎仔存活，但是可致平均胎仔重量降低，胎仔骨骼和内脏异常、大血管变异增加，胎仔骨化降低。致癌性：尚未开展佩米替尼致癌性研究。其他毒性：在大鼠和非人灵长类动物的 4 周或 13 周重复给药毒性试验中，当低于临床剂量 13.5mg 暴露量时，可见动物骨骼和牙齿毒性。两种动物种属的多处骨骼可见骨骺和软骨发育不良， 大鼠可见牙齿 （门牙） 异常 （成釉细胞完全缺失且有继发性变化） 。 停药6 周后， 以上毒性未完全恢复， 且在13 周试验中还可见其他牙齿相关异常（门齿不齐整、白化、断裂和消减/变薄）

血清磷酸盐佩米替尼因抑制 FGFR 导致血清磷酸盐浓度升高。接受佩米替尼治疗的患者中可观察到血清磷酸盐浓度升高，在每日一次 1~20 mg（推荐剂量的 0.07~1.5 倍）的剂量范围内，患者接受佩米替尼治疗后的实测血清磷酸盐浓度 升高具有暴露量依赖性，佩米替尼的暴露量越高，发生高磷酸血症的风险越高。心脏电生理学

14 / 17在 1.5 倍最大推荐剂量下，佩米替尼不会导致 QTc 间期大幅平均延长（即>20ms）。

佩米替尼 13.5 mg 每日一次口服给药后，其AUC0-24h 的稳态几何平均值为 2620nM·h（变异系数：54%），Cmax 为 236 nM（变异系数：56%） 。在1~20 mg 的范围内（推荐剂量的 0.07~1.5 倍） ，佩米替尼稳态浓度随剂量增加而成比例上升。每日一次重复给药可于 4 天内达到稳态。每日一次重复给药，佩米替尼在体内蓄积，中位蓄积比为 1.63（范围 0.63 ~3.28）。吸收佩米替尼血浆浓度中位达峰时间（Tmax）为 1.13（0.50~6.00）小时。食物影响佩米替尼伴随高脂和高热量饮食（约 1000 卡路里，其中 150 卡路里来自蛋白质、250 卡路里来自碳水化合物、500~600 卡路里来自脂肪）给药对佩米替尼药代动力学无具有临床意义的影响。分布口服 13.5 mg 剂量后，表观分布容积为 235L（60.8%）。体外试验中，佩米替尼的血浆蛋白结合率为 90.6%，与浓度无关。消除佩米替尼消除半衰期（t1/2）几何均值为 15.4 h（变异系数：51.6%） ， 表观清除率（CL/F）的几何均值为 10.6 L/h（变异系数：54%）。代谢体外研究表明，佩米替尼主要通过 CYP3A4 代谢。血浆中的主要药物相关成分为佩米替尼原型。排泄单次口服 11 mg 放射性标记的佩米替尼后，82.4%的剂量由粪便排出（1.4%为原型药物），12.6%的剂量由尿液排出（1%为原型药物）。特殊人群

15 / 17未发现年龄 （21~79 岁） 、 性别、 人种/种族 （68.2%白人、16%亚裔、6.3%黑人、6%西班牙裔、3.5%其他）或体重（39.8-156 kg ）对佩米替尼的全身暴露量具有临床意义的影响。佩米替尼在中国晚期恶性肿瘤患者的稳态暴露参数（Cmax,ss，AUCss,0-24）与西方受试者未见明显差异。肾功能不全患者在轻度至中度肾功能不全（eGFR 30~89 mL/min，MDRD）或接受间歇性血液透析的终末期肾病（eGFR＜15 mL/min/1.73m2）患者中， 未观察到佩米替尼全身暴露量存在有临床意义的差异。与肾功能正常患者相比，重度肾功能不全（ eGFR15~29 mL/min/1.73 m2）患者的佩米替尼AUC0–inf几何均值增加59%。肝功能不全患者在轻度（总胆红素 ＞ ULN至1.5× ULN或AST＞ULN）至中度（总胆红素 ＞1.5~3× ULN，伴任何AST） 肝功能不全患者中， 未观察到佩米替尼全身暴露量存在有临床意义的差异。与肝功能正常的患 者相比，重度肝 功能不全 （总胆红素 ＞3× ULN，伴任何AST）患者的佩米替尼AUC0-inf几何均值增加136%。药物相互作用试验临床试验和基于模型的方法CYP3A 抑制剂：单次口服 4.5 mg 佩米替尼后，联用强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑，佩米替尼 Cmax 增加 17%，AUC 增加 88%（参见

）。联用中效 CYP3A 抑制剂， 预测佩米替尼暴露量增加约50%~80%（参见

） 。CYP3A 诱导剂：单次口服 13.5 mg 佩米替尼后，联用利福平 （一种强效CYP3A诱导剂），佩米替尼 Cmax 减少 62%，AUC 减少 85%（参见

）。联用中效 CYP3A 诱导剂，预测佩米替尼的暴露量降低超过 50%（参见

）。其他药物：佩米替尼与艾司奥美拉唑 （质子泵抑制剂） 或雷尼替丁 （组胺-2 拮抗剂） 联合给药时，佩米替尼暴露量无临床显著差异。二甲双胍 （OCT2/MA TE1底物）与佩米替尼联合给药时，未观察到血糖有临床意义的差异。体外试验CYP 酶：佩米替尼既不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4 的抑制剂， 也不是CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4 的诱导剂。转运蛋白系统：佩米替尼是 P-gp 和 BCRP 的底物。P-gp 或 BCRP 抑制剂在临

16 / 17床相关浓度下，预期不会影响 佩米替尼 的暴露量。 佩米替尼 是 P-gp、OCT2 和MA TE1的抑制剂。佩米替尼可能通过减少肾小管分泌肌酐，进而增加血清肌酐浓度；这可能由于抑制肾转运蛋白 OCT2 和 MA TE1所致，可能不影响肾小球功能（参见

）。

密封，不超过 25℃保存。

聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和纸/铝药用复合膜包装，14 片/板，1 板/盒。

36 个月。

暂无。

暂无。附条件批准上市。

企业名称：Incyte Biosciences Distribution B.V .注册地址：Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Netherlands

生产厂：Xcelience LLC生产地址：4910 Savarese Circle, Tampa, Florida, 33634, USA初级包装厂：Xcelience LLC包装地址：4910 Savarese Circle, Tampa, Florida, 33634, USA次级包装厂：Tjoapack Netherlands B.V .

17 / 17包装地址：Nieuwe Donk 9, 4879 AC Etten-Leur, Netherlands

名称：信达生物制药（苏州）有限公司地址：苏州工业园区东平街 168 号联系电话：0512-69566088传真号码：0512-69566088-8348热线电话：4006505018