佩索利单抗注射液

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佩索利单抗注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：佩索利单抗注射液商品名称：圣利卓® Spevigo®英文名称：spesolimab injection汉语拼音：Peisuolidankang Zhusheye

活性成份：佩索利单抗佩索利单抗为 IgG1 亚类（G1m3 同种异型）的 Fc 工程人源化单克隆抗体，含 κ 轻链，是一种抗人 IL-36 受体抗体。辅料：三水醋酸钠、冰醋酸、蔗糖、盐酸精氨酸、聚山梨酯 20。

无色至浅黄棕色溶液。

用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病(GPP)发作。

450 mg（7.5 mL）/瓶

剂量本品剂量为900 mg 单次静脉输注给药，持续90 分钟。如GPP 发作症状持续，可在首次给药后 1 周再次给予一次 900 mg 静脉输注给药（持续90 分钟） 。

给药方法2

本品必须稀释后使用。在溶液及容器允许的情况下， 应在给药前目视胃肠外给药制剂有无颗粒物和变色。本品是一种无色至浅黄棕色、澄清至淡乳白色溶液。如果溶液呈云雾状、变色或含有大颗粒或变色颗粒，应弃用。使用前， 本品未开封的药瓶可在原药盒中于室温 （10℃至30℃） 条件下避光存储最长24 小时。

制备● 采取无菌操作技术制备注射液。● 从含有 100 mL 无菌 0.9%氯化钠注射液的容器内抽取 15 mL 并丢弃。● 缓慢替换注入 15 mL 本品 （两瓶450 mg/7.5 mL 规格药瓶中的全部内容物） 。● 使用前轻轻混匀。● 立即使用稀释后的溶液。给药● 请勿将本品与其他药品混合。● 本品需使用配有无菌、无热原、低蛋白结合率的内置滤器（孔径 0.2 μm）的静脉输液管路持续静脉输注给药，输液时间为 90 分钟。● 如果发生输注减慢或暂停输注的情形， 总输注时间 （包括暂停时间） 不应超过 180 分钟，参见

。● 可通过既有的静脉管路给予本品。输注前和输注结束时，应使用无菌 0.9%氯化钠溶液冲洗输液管。禁止通过同一静脉通道并行给予其他药物。● 本品与聚氯乙烯（PVC） 、聚乙烯（PE） 、聚丙烯（PP） 、聚丁二烯和聚氨酯（PUR）材质的输液器以及聚砜（PES，中性或带正电）和带正电荷的聚酰胺（PA）材质的管内滤膜相容。

稀释溶液的存储如果没有立即给药， 将稀释溶液在2°C 至 8°C 下冷藏存储， 但不应超过4 小时。避光保存。

治疗开始前的检查和程序3

评估患者的结核感染情况。 不建议活动性结核感染患者使用本品治疗。 对于潜伏性结核， 应在启用本品治疗前考虑开始潜伏性结核治疗。 参见

。

在说明书的其他章节对以下不良反应进行了更为详细的讨论：● 感染, 参见

临床试验经验由于各项临床试验是在不同条件下进行的， 因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中观察到的发生率进行直接比较，并且可能无法体现临床实践中观察到的发生率。在 Effisayil-1 研究中对圣利卓进行了研究， 该研究是一项比较圣利卓 900 mg单次静脉给药 （n=35） 与安慰剂 （n=18） 用于泛发性脓疱型银屑病发作受试者的随机、 双盲、 安慰剂对照试验。 任何治疗组中， 第1 周时仍存在发作症状的受试者可接受 900 mg 圣利卓单次静脉给药开放性治疗 （圣利卓组和安慰剂组受试者分别为第 2 次给药和首次给药） 。第1 周时，圣利卓组和安慰剂组分别有 12 例（34%） 受试者和15 例（83%） 受试者接受了圣利卓开放性治疗。 第1 周后至第12 周，任何治疗组中，实现临床应答后再次出现 GPP 发作的受试者可接受 900mg 圣利卓单次开放性静脉给药补救治疗，整个研究期间圣利卓最多给药 3 次。6 例受试者接受了圣利卓单次开放性补救治疗。 整个研究期间，36 例受试者接受了 1 次圣利卓给药，13 例受试者接受了 2 次圣利卓给药，2 例受试者接受了 3 次圣利卓给药，参见

。受试者的年龄范围为 21~69 岁（平均年龄：43 岁） ；45%为白人，55%为亚洲人；68%为女性。表 1 总结了直至第 1 周圣利卓组中发生率至少为 1%且高于安慰剂组的选定不良反应。表 1 直至第 1 周圣利卓组中发生率至少为 1%且高于安慰剂组的选定不良反应（Effisayil-1 研究）不良反应 圣利卓N = 35安慰剂N = 184

n (%) n (%)乏力和疲劳 3 (9) 0恶心和呕吐 3 (9) 1 (6)头痛 3 (9) 1 (6)瘙痒和痒疹 2 (6) 0输液部位血肿和瘀伤 2 (6) 0尿路感染 2 (6) 0菌血症 1 (3) 0菌尿症 1 (3) 0蜂窝织炎 1 (3) 0疱疹性皮炎和口腔疱疹 1 (3) 0上呼吸道感染 1 (3) 0呼吸困难 1 (3) 0眼睛水肿 1 (3) 0荨麻疹 1 (3) 0

特定不良反应感染接受本品治疗的受试者中最常见的不良反应为感染。在 Effisayil-1 研究的 1周安慰剂对照期间，14%的接受圣利卓治疗的受试者和 6%的接受安慰剂治疗的受试者报告了感染。圣利卓组 1 例受试者（3%）报告了严重感染（尿路感染） ，安慰剂组无受试者报告。在 Effisayil-1 研究中，直至第 1 周时，在接受圣利卓治疗的受试者中，观察到的感染为轻度（29%）至中度（71%）。药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）在 Effisayil-1 研究中， 接受佩索利单抗治疗的 GPP 受试者报告了 2 例 DRESS病例。应用 RegiSCAR DRESS 验证评分（包括以下类别：“无”、“可能”、“很可能”或“明确”DRESS） 评估了报告的病例。 报告的病例被评估为“无 DRESS”和“可能的 DRESS”。直至第 12 周和第 17 周的安全性在 Effisayil-1 研究中，接受随机化圣利卓单次给药的受试者直至第 12 周时发生的其他不良反应为轻度至中度感染： 装置相关感染 （3%） 、 皮下脓肿 （3%）、疖（3%）和流行性感冒（3%）。第 1 周时接受圣利卓单次给药开放性治疗的受试者 （圣利卓组和安慰剂组受试者分别为第 2 次给药和首次给药）直至第 17 周时发生的其他不良反应为轻度5

至中度感染： 外耳炎 （7%） 、 外阴阴道念珠菌病 （4%） 、 外阴阴道真菌感染 （4%）、潜伏性结核（4%） 、腹泻（11%）和胃炎（4%） 。自第1 周至第 12 周期间接受圣利卓单次开放性给药补救治疗的受试者 （总给药次数：1-3 次） 在长达16 周内未发现新的不良反应。临床开发格林-巴利综合征在临床开发期间暴露于佩索利单抗的约 750 例受试者中， 有3 例受试者在未获批适应症的临床试验中 （通过不同给药方法接受不同剂量的佩索利单抗） 报告为格林-巴利综合征（GBS）。注射部位各种反应在临床开发期间，接受佩索利单抗治疗的受试者发生了注射部位各种反应（包括注射部位红斑、 注射部位肿胀、 注射部位痛、 注射部位硬结和注射部位发热） 。

1.本品禁用于对 佩索利单抗 或本品中的任何辅料有重度或危及生命超敏反应的患者。 反应包括药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状 （DRESS） 参见

和

。2. 临床重要的活动性感染（例如，活动性结核病，详见

）

感染本品可能增加感染风险。 在Effisayil-1 试验的第 1 周安慰剂对照期，圣利卓组14%的受试者和安慰剂组6%的受试者报告了感染参见

。对于存在慢性感染的患者或有复发性感染史的患者， 处方开具本品前， 应考虑治疗的潜在风险和预期的临床获益。 对于存在任何临床上重要的活动性感染的患者，在感染痊愈或得到充分治疗前，不建议开始本品治疗。应指导患者， 如果在本品治疗后出现临床上的重要感染体征或症状， 及时就医。

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结核病风险在开始本品治疗前评估患者的结核感染情况。 活动性结核感染患者不应使用本品。对于潜伏性结核患者或有结核病史的患者， 如果无法确定其是否接受足够疗程的治疗， 应在开始使用本品治疗前考虑抗结核治疗。 在给予本品治疗期间和治疗后，应监测患者是否有活动性结核病的体征和症状。

恶性肿瘤风险临床试验中有恶性肿瘤的个例报告。 与本品的关系尚未完全阐明， 应密切监测患者恶性肿瘤的发生。

超敏反应和输液相关反应本品相关超敏反应可能包括速发反应 （如速发严重过敏反应） 和迟发反应 （如药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS））。佩索利单抗在GPP 受试者中的临床试验中，报告了药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）参见

。如果患者出现速发严重过敏反应或其他严重超敏反应的体征， 应立即停用本品，并开始适当治疗参见

。如果患者发生轻度或中度输液相关反应， 则停止本品输注， 并考虑给予适当的药物治疗 （例如， 全身性抗组胺药和/或皮质类固醇） 。 在反应消退后， 可以较慢的速率重新开始输注给药，并逐渐提高速率以完成输注。

免疫接种接受本品治疗的患者应避免接种活疫苗。 未在近期接种活病毒或活菌疫苗的使用本品治疗的患者中开展专项研究。

辅料本品每900 mg 剂量含钠量少于1 mmol（23 mg） ，即基本上“不含钠” 。

对驾驶和操作机器能力的影响7

本品对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略不计。

未对佩索利单抗进行正式的药物相互作用研究。活疫苗和本品不应同时使用（参见

） 。

妊娠风险概述妊娠女性使用本品的数据有限， 不足以获知药物相关的不良妊娠相关结局风险。已知人 IgG 可穿过胎盘屏障；因此，本品可能从母体传递至发育中的胎儿。在一项动物生殖毒性研究中，小鼠在器官形成期间静脉注射抗 IL36R 替代抗体未引起任何生殖毒性，参见

。所有妊娠均具有发生出生缺陷、 流产或其他不良结局的背景风险。 适应症人群的重大出生缺陷和流产的估计背景风险不详。

哺乳风险概述尚无有关佩索利单抗是否会在人乳汁中分泌以及佩索利单抗对母乳喂养婴儿的影响或佩索利单抗对乳汁分泌的影响的数据。 佩索利单抗是一种单克隆抗体，预计可分泌至人乳中。 应权衡哺乳对婴儿的发育和健康获益和母亲对本品的临床需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良作用。

尚未在儿童患者中确立本品的安全性和效果。

在 Effisayil-1 研究中，2 例（6%）接受圣利卓治疗的受试者的年龄为 65-74 岁，无受试者年龄≥75 岁。圣利卓临床研究未纳入足够数量的≥ 65 岁的受试者，因此无法确定其治疗反应是否与年轻成人受试者不同。8

尚无本品药物过量的临床经验。在临床试验中，佩索利单抗的最高给药剂量为1200 mg。单次或重复给予最高达1200 mg 剂量的受试者中观察到的不良事件与本品的已知安全性特征一致。如发生药物过量， 建议监测患者是否存在任何不良反应的体征或症状， 并酌情给予适当对症治疗。

药效学本品治疗GPP 患者的药效学尚未得到充分表征。

药代动力学基于从健康受试者、GPP 患者和其他疾病患者中收集的数据，开发了群体药代动力学模型。本品900 mg 单次静脉给药后，在典型抗药抗体（ADA）阴性GPP患者中， 群体PK 模型估算的 AUC0-∞（95% CI）和Cmax（95% CI） 分别为4750（4510，4970）μg·天/mL 和238（218，256）μg/mL。在0.3 至20 mg/kg 剂量范围内，佩索利单抗的 AUC 增加与剂量成比例，CL和终末半衰期与剂量无关。

分布基于群体药代动力学分析，稳态时的典型分布容积为 6.4 L。

消除代谢尚未表征佩索利单抗的代谢途径。佩索利单抗作为人源化 IgG1 单克隆抗体，预计体内代谢类似于内源性 IgG， 通过分解代谢途径降解为小分子多肽和氨基酸。排泄基于群体 PK 模型，在线性剂量范围（0.3~20 mg/kg ）内，典型 ADA 阴性GPP 患者 （体重为70 kg）的佩索利单抗清除率 （95% CI）为0.184（0.175, 0.194）9

L/天。终末半衰期为 25.5（24.4，26.3）天。

特殊人群药代动力学年龄、性别和人种基于群体药代动力学分析， 年龄、 性别和人种对佩索利单抗的药代动力学无影响。肝功能损害和肾功能损害作为单克隆抗体， 预计佩索利单抗不经肝脏或肾脏消除。 未进行正式研究评估肝功能或肾功能损害对佩索利单抗药代动力学的影响。体重体重较重的受试者的佩索利单抗血浆浓度较低。 体重对佩索利单抗血浆浓度的临床影响尚不清楚。

免疫原性观察到的抗药抗体发生率高度依赖于检测的灵敏度和特异性。 检测方法的差异导致无法对下述研究中抗药抗体的发生率与其他研究 （包括佩索利单抗或其他佩索利单抗产品）中抗药抗体的发生率进行有意义的比较。在Effisayil-1 中接受圣利卓治疗的GPP 受试者中， 产生ADA 的中位时间为2.3 周。900 mg 圣利卓静脉给药后，24%（12/50）的受试者的最大ADA 滴度大于4000， 且在试验结束时 （第12-17 周） 中和抗体呈阳性。 女性的免疫原性应答程度似乎高于男性； 女性和男性中ADA 滴度>4000 的受试者比例分别为30%和12%。抗药抗体对药代动力学的影响在ADA 滴度低于4000 的受试者中， 佩索利单抗的药代动力学未见明显影响。在大多数 ADA 滴度值大于 4000 的受试者中，达到该 ADA 滴度后，佩索利单抗的血浆浓度显著降低。由于大多数受试者在开放性扩展试验中未出现后续新的发作，ADA 对再次治疗的安全性和有效性影响的数据有限。

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本品已完成了一项随机、 双盲、 安慰剂对照研究 （Effisayil-1 研究） ， 以评价圣利卓在成人泛发性脓疱型银屑病 （GPP） 发作受试者中的临床有效性和安全性。对出现中重度 GPP 发作的受试者进行随机分组，定义如下：● 泛发性脓疱型银屑病医师总体评估（GPPGA）总评分至少为 3（中度）[GPPGA 总评分范围为 0（清除）至 4（重度）]，● 存在新脓疱（新发脓疱或脓疱加重） ，和● GPPGA 脓疱单项评分至少为 2（中度） ，以及● ≥5%的体表面积被红斑覆盖，并且存在脓疱受试者在接受研究药物前需停止 GPP 全身性或局部治疗。在研究的双盲部分，共 53 例受试者被随机分配（2:1）接受 900 mg 圣利卓（N=35）或安慰剂（N=18）单次静脉给药（持续 90 分钟） 。研究人群包括 32%的男性和 68%的女性。平均年龄为 43 岁（范围：21-69岁） ；55%的受试者为亚洲人，45%为白人。 该研究入选的大多数受试者的GPPGA脓疱单项评分为 3（43%）或4（36%），GPPGA 总评分为 3（81%）或4（19%）。在本研究中，25%的受试者既往使用过生物制剂治疗 GPP。在基线急性发作时，接受白细胞计数（WBC）评估的受试者中，圣利卓组和安慰剂组分别有 45%和31%的受试者白细胞计数>12 × 109/L。圣利卓组和安慰剂组分别有 17%和 11%的受试者体温>38℃。在接受 WBC 评估的受试者中，圣利卓组和安慰剂组分别有12%和 6%的受试者，WBC>12 × 109/L 且体温>38℃，参见

。该研究的主要终点为治疗后第 1 周 GPPGA 脓疱单项评分为 0（表示无肉眼可见脓疱）的受试者比例。主要终点结果参见表 2。在Effisayil-1 研究中， 第1 周时任何治疗组中仍存在发作症状的受试者可接受900 mg 圣利卓单次开放性静脉给药（圣利卓组和安慰剂组受试者分别为第2 次给药和首次给药） 。第1 周时，圣利卓组和安慰剂组分别有 12 例（34%）受试者和15 例（83%） 受试者接受了圣利卓开放性治疗。 在随机分配至圣利卓组并在第1 周时接受圣利卓开放性给药的受试者中，5 例（42%） 受试者第2 周 （第2次圣利卓给药后一周）的GPPGA 脓疱单项评分为 0。Effisayil-1 研究中纳入了 11 例中国受试者。中国亚群的主要终点的结果见表2。表 2 Effisayil-1 研究中第 1 周的 GPPGA 脓疱单项评分11

整体研究人群 中国亚群圣利卓(N=35)安慰剂(N=18)圣利卓(N=5)安慰剂(N=6)实现GPPGA脓疱单项评分为0的受试者，n（%）19 (54) 1 (6) 3 (60) 1 (17)与安慰剂之间的风险差， %（95%CI）49 (21, 67) 43 (-23, 86)*GPPGA =泛发性脓疱型银屑病医师总体评估*基于小样本计算所得本研究纳入的受试者人数不足以确定根据生物学性别、年龄、人种、基线GPPGA 脓疱单项评分和基线GPPGA 总评分是否存在应答差异。

药理作用佩索利单抗是一种人源化拮抗性单克隆 IgG1 抗体， 可通过特异性地结合IL-36R 而抑制 IL-36R 信号传导。佩索利单抗与 IL-36R 结合后可阻止后续同源配体（IL-36α、β 和 γ）活化 IL-36R，并阻止下游促炎症和促纤维化通路的活化。其减少 IL-36R 活化及治疗泛发性脓疱型银屑病发作的确切机制尚不明确。毒理研究生殖毒性采用小鼠 IL-36R 抗体作为本品替代抗体进行的小鼠生殖毒性试验显示，雄性和雌性小鼠每周 2 次静脉给予最高剂量达 50mg/kg 的替代抗体，未见对生育力的不良影响。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠雌性小鼠在器官发生期每周2次静脉给予最高剂量达 50mg/kg 的替代抗体，未见与给药相关的胚胎-胎仔致死性或胎仔畸形。在围产期毒性试验中，妊娠雌性小鼠自妊娠第 6 天至哺乳第 18天每周 2 次静脉给予最高剂量达 50mg/kg 的替代抗体， 未见母体毒性， 子代出生后发育、神经行为学或生殖性能未见与给药相关的影响。

于 2 - 8°C 下避光保存和运输。请勿冷冻。

本品采用的包装系统为中硼硅玻璃管制注射剂瓶和注射制剂用覆聚乙烯 -四12

氟乙烯膜丁基橡胶塞。2 瓶/盒。

36 个月

名称：Boehringer Ingelheim International GmbH注册地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany

企业名称：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG生产地址：Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach an der Riss, Germany

名称：勃林格殷格翰（中国）投资有限公司地址：中国（上海）自由贸易试验区李时珍路 257 号 1 号楼邮政编码：201203联系方式：800-820-5907, 400-820-5907传真：(021) 5080 1530网址：www.boehringer-ingelheim.cn