依伏卡塞片

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依伏卡塞片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：依伏卡塞片商品名称：盖优平®，ORKEDIA®英文名称：Evocalcet Tablets汉语拼音：Yifukasai Pian

活性成份：依伏卡塞化学名称：{4-[(3S)-3-{[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}-1 吡咯烷基]苯基}醋酸

分子式：C24H26N2O2分子量：374.48辅料：巴西棕榈蜡、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、羟丙纤维素、甘露醇、碳酸钙、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、薄膜包衣预混剂、无苯喷墨油墨。

本品为黄白色薄膜衣片（1 mg 片）和淡黄色薄膜衣片（2 mg 片） ，除去包衣后显白色或类白色。

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本品用于治疗维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。

（1）1 mg （2）2 mg

本品应口服，通常起始剂量为成人 1 mg，每日一次。根据患者的病情（见

1.3） ，起始剂量可为2 mg，每日一次。此后，剂量应在 1~8 mg 每日一次的范围内进行调整，并仔细监测患者的甲状旁腺激素（ PTH）和血清钙浓度。如果患者对治疗的反应不充分，应当调整剂量，可调整至 12 mg 每日一次。

*由于可能发生以下不良反应，应仔细监测患者。如果出现任何异常，应采取包括停止治疗在内的适当措施。1. 临床显著不良反应1.1 低钙血症（16.2%）如果出现了低钙血症引起的症状（QT 间期延长、麻木、肌肉痉挛、不适、心律失常、血压降 低、抽搐等） ，医师必须检查血清钙浓度，并酌情使用钙制剂和/或维生素 D 制剂（见

1.4、2.1、3.1.1，

1.2 和

2.）。1.2 QT 间期延长（0.6%）（见

1.1）2 其他不良反应≥ 1% 0.5%至<1% < 0.5%腹部/胃肠道恶 心 、呕 吐、 腹部不 适 、腹 泻、 食欲减退肠胃炎、腹痛、便秘、反流性食管炎、口腔黏膜炎、牙龈炎、腹胀胃肠道溃疡、消化不良、肠炎、大便潜血心血管心律失常 期 外 收 缩 、 心 绞痛、心肌缺血、高血压、心悸神经精神 眩晕、触觉减退 头部不适、震颤第 3 页/共 15 页肌肉骨骼 肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛

肝脏肝 功 能 障 碍（AST、ALT 和γ-GTP 水平升高）

眼睛 干眼症、视觉损害皮肤 瘙痒 皮疹内分泌 PTH 降低血液 贫血代谢 CK 升高，痛风呼吸、胸廓和纵隔疾病胸痛、胸部不适 呼吸困难其他 分流阻塞 Al-P 升高，水肿注*：不良反应数据来源于日本开展的临床试验。

以下患者禁用本品。1. 对本品成分有过敏史的患者。2. 怀孕或可能怀孕的女性（见

1.）。

1. 用量与用法有关的注意事项1.1 由于依伏卡塞具有降低血钙水平的作用，因此治疗医师必须在开始给药前确认患者无血清钙浓度降低（通常为 8.4 mg/dL 及以上） 。1.2 如需增加剂量，应以 1 mg 为增量，每次增加剂量至少间隔 2 周。1.3 如果患者具有较高的 PTH 水平（iPTH 水平≥500 pg/mL，作为指导）且血清钙浓度≥9.0 mg/dL，治疗医师应考虑依伏卡塞起始剂量为 2 mg 每日一次 （见

2.和 3.）。1.4 在治疗开始和调整剂量时至少每周测定一次血清钙浓度，在维持期间至少每2 周测定一次血清钙浓度。血清钙浓度降至 8.4 mg/dL 以下时（见

2.1、3.1.1 和

1.1） ，需采取如下表所示的措施。

血清钙值措施本品给药调整方式 处理措施 检查 增加剂量/重新给药< 8.4mg/dL原 则 上 不 增 量 考虑给予钙制剂 每周至少测定一次血清增量时，需确第 4 页/共 15 页（ 可 根 据 情 况 减量）和/或维生素 D 制剂。钙，建议实施心电图检查。定血清钙恢复至 8.4 mg/dL及以上才可增加剂量。≤7.5 mg/dL 立即停药 重新开始给药时，需确定血清钙恢复至 8.4mg/dL 及以上，并从停药前剂量或更低剂量开始给药。

为了正确判断本品的有效性及安全性，建议在服药前检查血清钙浓度。当存在低白蛋白血症（即血清白蛋白值低于 4.0 g/dL ）时，推荐使用校正钙浓度注作为指标。注）校正钙浓度的计算方法：校正钙浓度（ mg/dL）=血清钙（mg/dL）-血清白蛋白（g/dL）+4.01.5 为了将 PTH 水平维持在目标范围内，需定期测定 PTH 水平。在治疗开始时和调整剂量时（治疗开始后约 3 个月作为参考时间） ，每月测定两次PTH 水平。在确认 PTH 水平几乎稳定后，建议每月测定 1 次。为了正确判断本品的有效性和安全性，建议在服药前测定 PTH 水平。2. 重要注意事项2.1 在使用本品治疗期间应定期测定血清钙浓度，并注意防止低钙血症的发生。当发生或可能发生低钙血症时，应在考虑减少本品的剂量的同时，酌情使用钙制剂和/或维生素 D 制剂。当患者在本品治疗期间停止使用钙制剂或维生素 D制剂时，应注意低钙血症的发生（见

1.4、3.1.1 和

1.1）。2.2 在本品治疗给药初期和剂量调整阶段，应密切观察患者的病情，注意药物不良反应的发生。3. 特定背景患者相关的注意事项3.1 有并发症或疾病史等的患者3.1.1 低钙血症患者本品可能会加重低钙血症（见

1.4、2.1 和

1.1）。3.2 肝功能损伤患者第 5 页/共 15 页依伏卡塞的血药浓度可能会增加（见

6.1）。4. 使用注意事项4.1 配药注意事项指导患者在服用片剂之前，从 PTP 板中取出本品的片剂后服用。据报告，在意外吞咽 PTP 铝箔后，PTP 铝箔的锋利硬边会刺破并穿透食管粘膜，导致纵隔炎等严重的并发症。5. 其他注意事项5.1 基于临床使用的信息5.1.1 在日本以外的国家，有报告称由于钙受体激动剂诱发的 PTH 过度下降，患者出现了无力性骨病。5.1.2 在日本以外的国家，有报告称由于钙受体激动剂给药后 PTH 快速下降，患者出现了伴有低钙血症和低磷血症的骨饥饿综合征。

1. 妊娠期妇女妊娠期妇女或可能怀孕的女性不能服用本品。如果在治疗期间发现患者怀孕，患者必须立即停止本品治疗。在动物研究（大鼠）中，观察到胎盘 转运、高死产指数、低活产指数和后代体重低等结果（见

2.）。2. 哺乳期女性哺乳期女性在使用本品时，不建议母乳喂养幼儿。在动物研究（大鼠）中，发现依伏卡塞被转运到母乳中，并观察到后代生长迟缓等。

尚未在儿科受试者中进行有效性和安全性的临床研究。

通常而言，老年患者的生理机能有所下降。如果老年患者出现任何不良反应，医师必须采取适当的措施，例如减少剂量。第 6 页/共 15 页

联合用药的注意事项（本品与下列药物联用时应慎用。 ）药物 症状与治疗 机制和危险因素地舒单抗（Denosumab）双膦酸盐阿仑膦酸钠水合物利塞膦酸钠水合物米诺膦酸水合物伊班膦酸钠水合物唑来膦酸水合物等降钙素皮质类固醇泼尼松龙地塞米松等血清钙浓度可能会降低。 这些药物可能会增强本品的降血钙作用。茶碱（见

7.1） 本品可能会增强茶碱的药理作用。 虽然机制未知，但茶碱的血药浓度可能会增加。在与本品联合用药期间，茶碱的AUC0-t 和 Cmax 增加。洋地黄毒苷、地西泮等（见

3.1）这些药物可能会影响本品的血药浓度。这是由于较高的血 浆 蛋 白 结 合率。

1. 症状本品药物过量时可导致低钙血症。2. 措施观察低钙血症的症状和体征。如果已经发生或可能发生低钙血症，应考虑是否需要通过静脉滴注等方式给予钙制剂。本品不能通过血液透析消除（见

1.1）。

1. 血药浓度1.1 单次给药1.1.1 健康成人受试者日本健康成人受试者在空腹状态下单次口服 1、3、6、12 和 20 mg注依伏卡塞。第 7 页/共 15 页血浆浓度 -时间曲线和药代动力学参数如下所示。血浆中依伏卡塞的 Cmax 和AUC0-∞随剂量成比例增加。注）对于接受维持性透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者，本品获准的最大剂量为 12 mg/剂。血浆中依伏卡塞浓度

时间日本健康成人受试者单次给药后的血药浓度-时间曲线（平均值+标准差）

日本健康成人受试者单次给药后的药代动力学参数剂量 Cmax（ng/mL）tmaxa）(h)AUC0-∞（ng∙h/mL）t1/2(h)1 mg (n=6) 58.8 ± 13.2 1.501.00 - 3.00 601.6 ± 170.3 19.77 ± 13.823 mg (n=6) 217 ± 24 1.501.00 - 3.00 2239.7 ± 269.5 17.32 ± 6.746 mg (n=6) 376 ± 54 1.501.00 - 2.00 4038.5 ±1154.7 14.76 ± 2.7412 mg (n=6) 867±109 2.001.00 - 3.00 8855.8 ± 991.2 12.98 ± 4.9120 mg (n=6) 1400 ± 240 2.001.00 - 3.00 15307.4 ±4442.1 18.89 ± 8.95平均值± 标准差a）中位数；最小值至最大值1.1.2 继发性甲状旁腺功能亢进的患者日本接受血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者单次口服 1、4 和 12 mg 依伏卡塞，接受腹膜透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者单次口服 1 mg 依伏卡塞。血浆浓度-时间曲线和药代动力学参数如下所示。在接受血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者中，单次给药后血浆中依伏卡塞的 Cmax 和 AUC0-∞随剂量成比例增加。第 8 页/共 15 页血浆中依伏卡塞浓度

时间日本继发性甲状旁腺功能亢进患者单次给药后的血药浓度 -时间曲线（平均值+标准差）HD：接受血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者PD：接受腹膜透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者日本继发性甲状旁腺功能亢进患者单次给药后的药代动力学参数剂量 透析类型 Cmax（ng/mL）tmaxa）(h)AUC0-∞（ng∙h/mL）t1/2(h)1 mg (n=29) 血液透析 61.9 ± 21.6 4.001.95 - 11.88 1288.5 ± 954.9 20.86 ± 13.074 mg (n=28) 血液透析 210 ± 98 4.082.02 - 12.07 5267.8 ± 5818.7 22.42 ± 16.8912 mg(n=26) 血液透析 706 ± 208 4.000.88 - 11.92 14680.4 ± 8473.0 22.52 ± 12.241 mg (n=9) 腹膜透析 104 ± 49 4.030.93 - 24.07 2040.5 ± 938.5b）33.58 ±11.62b）

平均值± 标准差a） 中位数；最小值至最大值b) n=71.2 多次给药1.2.1 健康成人受试者日本健康成人受试者每天饭后多次口服 6 或 12 mg 依伏卡塞的药代动力学参数如下所示。无论何种剂量，在开始重复给药后，血浆依伏卡塞浓度立即达到稳态，并且未观察到血浆依伏卡塞的显著蓄积。日本健康成人受试者每日一次重复给药期间的药代动力学参数剂量 日 Cmax（ng/mL）tmaxa）(h)AUC0-24（ng∙h/mL）t1/2(h)6 mg (n=6) 1 393±118 4.003.00 - 4.00 3447.1 ± 721.3 -6 mg (n=6) 8 394 ± 97 4.002.00 - 4.00 3860.6 ± 643.3 18.50 ± 3.7612 mg (n=5) 1 898± 182 4.00 8517.8 ± 2599.6 -第 9 页/共 15 页2.00 - 4.0012 mg (n=5) 8 1050 ± 250 3.002.00 - 8.00 10836.3 ± 4690.7 16.30 ± 5.24平均值± 标准差a）中位数；最小值至最大值2. 吸收2.1 生物利用度健康成人受试者（非日本人）单次口服 1 mg 依伏卡塞和静脉注射 4 μg 14C-依伏卡塞后，依伏卡塞的绝对生物利用度为 62.7%。2.2 食物影响日本健康成人受试者饭后单次口服 2 mg 依伏卡塞时，依伏卡塞的 Cmax 比空腹状态下给药后的 Cmax 低约 20%，而食物对依伏卡塞的 AUC0-t 没有影响。3. 分布3.1 分布到血细胞和血浆蛋白结合根据体外试验，依伏卡塞在人血细胞中的分布率为 5.2%至 9.2%，依伏卡塞的人血浆蛋白结合率为 97.8%至 98.4%。血浆中与依伏卡塞结合的主要蛋白质是白蛋白和 α-1 酸性糖蛋白。健康成人受试者和肝损伤患者的血浆蛋白结合率相似 ，范围为 97.9%至 98.2%（见

） 。3.2 组织分布雄性大鼠（白化大鼠和有色大鼠）单次经口给药 14C-依伏卡塞后，放射性物质分布在全身的大部分部位。在白化大鼠中，在哈氏腺和肝脏中检测到高浓度的放射性。有色大鼠的眼球放射性浓度高于白化大鼠。此外，有色大鼠的眼球、有色皮肤和葡萄膜的放射性消除速度要比白化大鼠慢，这表明源于 14C-依伏卡塞的给药放射性可与黑色素结合。4. 代谢4.1 在一项使用 14C-依伏卡塞的体外研究中，认为有助于依伏卡塞代谢的 UGT 和CYP 同工酶是 UGT1A1、UGT1A3、CYP2D6 和 CYP3A4。然而，在人肝微粒体中产生的代谢物数量极少，仅占样本中放射性的 4%以下。4.2 健康成人受试者（非日本人）单次口服 1 mg 14C-依伏卡塞时，血浆中原形化合物的量大于任何其他代谢物的量，且原形化合物相对于总放射性的 Cmax 和AUC0-72 比率分别为 95.5%和 80.0%。活性代谢物，即牛磺酸结合物和甘氨酸结合物被检测为血浆中的主要代谢物，这些代谢物相对于总放射性的比率，就第 10 页/共 15 页Cmax 而言，分别为 7.5%和 3.1%，就 AUC0-72 而言，分别为 11.2%和 8.5%。5. 排泄健康成人受试者（非日本人）单次口服 1 mg 14C-依伏卡塞时，分别有 32.7%和61.2%的放射性给药剂量在给药后 264 h 从粪便和尿液中排出。虽然 8.6%的给药剂量在粪便中以原形排出，但在尿液中未检测到原形化合物。6. 特殊人群6.1 肝功能损伤患者轻度和中度（Child-Pugh A 级和 B 级）肝损伤患者单次口服本品 1 mg 时，AUC0-∞值分别是健康成人受试者 AUC0-∞值的 2.18 倍和 1.28 倍。Cmax 值分别是健康受试者 Cmax 值的 1.10 倍和 0.91 倍，无显著差异（见

3.2）。6.2 接受透析的患者接受血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者口服 1 或 4 mg 依伏卡塞后，同时从透析器的动脉侧和静脉侧采集血液，并测定两个样本中的血浆依伏卡塞浓度。结果发现，依伏卡塞并未通过透析消除。接受腹膜透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者也口服了 1 mg 依伏卡塞。根据透析废水中依伏卡塞的浓度计算，依伏卡塞的透析排泄率为≤2.33%，依伏卡塞在透析废水中几乎没有排泄。6.3 体重、性别、人种和年龄群体药代动力学分析显示，体重和区域（中国、日本和韩国）对本品体内暴露量的影响具有统计学意义，但对临床应用的影响十分有限。性别和年龄对本品的药代动力学没有值得临床关注的显著影响。7. 药物相互作用7.1 茶碱健康成人受试者从第 4 天至第 20 天重复口服依伏卡塞 6 mg，每日一次，同时在第 1 天和第 18 天口服茶碱 100 mg 。与依伏卡塞重复给药后，茶碱的 Cmax 和AUC0-t值分别是单独给药茶碱后 Cmax和 AUC0-t值的 1.15 倍（90%置信区间[CI]：1.10 至 1.20）和 1.26 倍（90% CI：1.19 至 1.33） ，并且AUC0-t 的 90% CI 上限超过了 1.25 的阈值（见

） 。

第 11 页/共 15 页1. 日本 III 期比较研究（血液透析）在这项研究中，接受血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者每日口服一次依伏卡塞或阳性对照药物（盐酸西那卡塞） ，持续30 周。依伏卡塞的剂量调整在 1至 8 mg 范围内（起始剂量为 1 mg；但是对于 iPTH 水平≥500 pg/mL 的患者为 2mg） ，而盐酸西那卡塞的剂量调整在12.5 至 100 mg 范围内（起始剂量为 25 mg）。在治疗第 28 周和第 30 周之间达到目标平均 iPTH 水平 60-240 pg/mL 之间的受试者比例，在依伏卡塞组中为 72.7%（253 例受试者中有 184 例） ，在盐酸西那卡塞组中为 76.7%（266 例受试者中有 204 例） 。目标达成率的差异（依伏卡塞减去盐酸西那卡塞） （差异的双侧95% CI ）为-4.0%（-11.4%至 3.5%） ，并且依伏卡塞被证明不劣于盐酸西那卡塞（非劣效性界值：-15%）。2. 日本 III 期长期治疗研究（血液透析）在这项研究中，总共有 137 例接受血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者每日口服一次依伏卡塞 ，持续 52 周。起始剂量为 1 mg （对于 iPTH 水平≥500pg/mL 且校正血清钙浓度≥9.0 mg/dL 的患者为 2 mg），将依伏卡塞的剂量调整在1 至 12 mg 范围内。在治疗第 52 周达到目标 iPTH 水平 60-240 pg/mL 之间的受试者比例为 72.3%。 （见

1.3）。3. 日本 III 期综合研究（腹膜透析）在这项研究中，39 例接受腹膜透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者每天口服一次依伏卡塞，持续 52 周。起始剂量为 1 mg（对于 iPTH 水平≥500 pg/mL 且校正血清钙浓度≥9.0 mg/dL 的患者为 2 mg），将依伏卡塞的剂量调整在 1 至 12 mg 范围内。在治疗第 30 周和第 32 周之间达到目标平均 iPTH 水平 60-240 pg/mL 之间的受试者比例为 71.8%。 （见

1.3）。4. 亚洲 III 期对照临床研究（血液透析）本研究是在亚洲人群中（非日本人） ，采用随机、双盲、受试者剂量调整、平行组设计，以盐酸西那卡塞作为活性对照药物，评价接受血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）受试者接受依伏卡塞每日一次给药共 52 周的有效性和安 全 性。 共 320 例 受 试者 （79.4%）完 成研究 ： 依伏 卡塞 组 163 例受 试 者（80.3%）和西那卡塞组 157 例受试者（78.5%）。本研究的主要终点，即评价期间依伏卡塞组和西那卡塞组的全段 PTH 水平相对于基线的平均变化百分比，分别为 -34.7%和-30.2%。此外，两组（依伏卡塞组 -第 12 页/共 15 页西那卡塞组）之间的差异（差异的 95% CI ）为-4.4%（-13.1，4.3%） 。差异的双侧 95% CI 上限为 4.3%，低于非劣效界值 15%，因此，当评价期间全段 PTH 水平相对于基线的平均变化百分比被用作有效性指标时，可证明依伏卡塞非劣效于西那卡塞。在评价期间，依伏卡塞组和西那卡塞组中平均全段 PTH 水平相对于基线下降百分比≥30%（变化百分比≤-30%）的受试者百分比 （95% CI ）分别为 67.3%（60.2，74.5%）和 58.7%（51.2，66.2%） 。在评价期间，依伏卡塞组和西那卡塞组中达到平均全段 PTH 水平≥150 pg/mL 且≤300 pg/mL 的受试者百分比（95% CI）分别为 33.8%（26.8，40.8）和 34.1%（26.9，41.2%）。

药理作用依伏卡塞作用于甲状旁腺细胞表面的钙受体，主要抑制 PTH 分泌，从而降低血液中PTH 浓度。

毒理研究遗传毒性依伏卡塞 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验研究结果均为阴性。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 2 周至交配期经口给予依伏卡塞0.3、1.5、6mg/kg/日，雌性大鼠于交配前2 周至妊娠第7 天经口给予依伏卡塞 0.1、0.6、3mg/kg/日，6mg/kg/日组雄性大鼠、3mg/kg/日组雌性大鼠可见体重、摄食量降低，雌性大鼠发情次数减少、发情周期延长，黄体数、着床数、存活胚胎数减少。对亲代动物的 NOAEL 为雄性：1.5mg/kg/日（以 AUC计，约为人用剂量 12mg 的 2.1 倍） ，雌性：0.6mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量 12mg 的 5.1 倍） 。对生育力与早期胚胎发育的NOAEL 为雄性：6mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量 12mg 的 14 倍） ，雌性：0.6mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量12mg 的5.1 倍） 。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠、妊娠兔分别于器官发生期经口给予依伏卡塞0.3、1、3mg/kg/日和0.1、0.25、0.6mg/kg/日，均未见致畸性。大鼠1、3mg/kg/日组可见母体动物体重降低、体重增长抑制和摄食量降低，胎仔体重降第 13 页/共 15 页低。兔 0.6mg/kg/日组可见母体动物体重增长抑制、摄食量降低。对母体动物的NOAEL 为大鼠：0.3mg/kg/日（以AUC 计，约为人用剂量12mg 的1.3 倍） ，兔：0.25mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量 12mg 的 0.49 倍） ，对胚胎-胎仔发育的NOAEL 为大鼠：0.3mg/kg/日（以AUC 计，约为人用剂量12mg 的1.3 倍） ，兔：0.6mg/kg/日（以AUC 计，约为人用剂量12mg 的1.4 倍） 。围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至离乳第 20 天经口给予依伏卡塞 0.3、1、3mg/kg/日，1、3mg/kg/日组可见母体动物体重、摄食量降低，0.3mg/kg/日以上剂量组可见胎仔体重降低、晶状体浑浊、行为发育检查异常， 1、3mg/kg/日组胎仔可见死胎率升高、出生后 4 日的存活率降低、感觉反射检查异常。离乳后幼仔 1、3mg/kg 组可见眼球混浊，雄性及 1、3mg/kg 组的雌性可见体重降低，雄性可见阴茎龟头包皮腺裂开延迟，3mg/kg 组雌性可见阴道开口延迟，各剂量组可见玻璃体皮质前部与玻璃体核部混浊， 1、3mg/kg 组可见虹膜的瞳孔残膜。对母体动物的 NOAEL 为 0.3mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量 12mg 的1.3 倍） ，对胎仔的NOAEL＜0.3mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量 12mg 的＜1.3 倍） 。依伏卡塞可被转运到哺乳大鼠的乳汁中。致癌性SD 大鼠 2 年致癌性试验中，雄性大鼠经口给予依伏卡塞 0.3、1.5、6mg/kg（以AUC 计，约为人用剂量 12mg 的 0.3 倍、0.8 倍、3.6 倍） ，雌性大鼠经口给予依伏卡塞0.1、0.6、3/2mg/kg（以AUC 计，约为人用剂量12mg 的0.8 倍、4.4 倍、19.8 倍） ，溶媒组、给药组大鼠主要死因为垂体瘤，3/2mg/kg 组雌鼠子宫内膜间质肉瘤、乳腺癌的发生率显著增加，子宫内膜间质肉瘤的发生率较低，溶媒组、给药组间乳腺肿瘤以及增生的发生率相同，肿瘤发生率未见给药相关。RasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，雄性小鼠经口给予依伏卡塞 3、10、30mg/kg（以 AUC 计，约为人用剂量 12mg 的 5.4 倍、21.4 倍、66.5 倍） ，雌性小鼠经口给予依伏卡塞 2、6、20mg/kg（以 AUC 计，约为人用剂量 12mg 的 4.6倍、14.8 倍、59.6 倍） ，肿瘤发生率未见给药相关。其它毒性大鼠重复给药毒性试验中可见晶状体皮质前部浑浊。静脉内持续注射葡萄糖酸钙注射液，可抑制大鼠重复给予依伏卡塞时引起的血 Ca 浓度降低，并抑制晶状第 14 页/共 15 页体皮质前部浑浊发生。

遮光，密封，不超过 25℃保存。

聚丙烯固体药用硬片和药用铝箔，带干燥剂的外包铝袋。1mg 片剂：10 片/盒（10 片×1 板） ，100 片/盒（10 片×10 板）2mg 片剂：10 片/盒（10 片×1 板） ，100 片/盒（10 片×10 板）

36 个月

JX20240049

名 称：Kyowa Kirin Co., Ltd.注册地址：1-9-2 Otemachi, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan

企业名称：Kyowa Kirin Co., Ltd. Ube Plant生产地址：2547-3 Oaza Fujimagari, Ube-shi, Yamaguchi, Japan

名称：协和麒麟（中国）制药有限公司地址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道 970 号联系方式：021-50800909

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