依沃西单抗注射液

第 1 页/共 35 页核准日期：2024年5月21日

依沃西单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：依沃西单抗注射液商品名称：依达方英文名称：Ivonescimab Injection汉语拼音：Yiwoxi Dankang Zhusheye

活性成份：依沃西单抗（ 特异结合人血管内皮生长因子 -A和程序性死亡蛋白受体 -1的人源化双特异性单克隆抗体）辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖、聚山梨酯80（Ⅱ）和注射用水

本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。

非小细胞肺癌本品联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。本品单药用于经国家药品监督管理局批准的检测评估为 PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（ EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。

100mg（10mL）/瓶

本品须在有肿瘤治疗经验的医生或药师指导下用药。

本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为 20 mg/kg ，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。第 2 页/共 35 页本品联合化疗药物给药时，应首先给予 本品，间隔至少30分钟，之后给予化疗药物。另参见化疗药物的处方信息。有可能观察到非典型疗效反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有 疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见 表 1所述。有关不良反应管理的详细指南，请参见

。表 1 本品推荐的治疗调整方案不良反应 严重程度 治疗调整肺炎2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3-4 级，或复发的 2 级 永久停药腹泻/肠炎2-3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级4 级 永久停药AST/ALT升高或胆红素升高2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3 级 暂停或永久停药4 级 永久停药1 型 糖 尿 病(T1DM)或高血糖症新发的 T1DM 或高血糖症 暂停给药，直至 被激素替代治疗控制，或达到代谢稳定肾上腺功能不全/垂体炎2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级，或被激素替代治疗控制3-4 级 暂停或永久停药甲状腺功能亢进 3-4 级 暂停或永久停药甲状腺功能减退 1-4 级 继续用药肾炎和肾功能不全2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3-4 级 永久停药心肌炎*1 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级2 级 暂停或永久停药3-4 级 永久停药皮肤反应3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级4 级，史蒂文斯-约翰逊综合征（ SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）永久停药血小板减少症 2-4 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级出血2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3-4 级 永久停药第 3 页/共 35 页高血压3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~2 级4 级 永久停药蛋白尿2 级（24 小时尿蛋白<2.0g）继续用药2-3 级 （ 24 小 时 尿 蛋 白≥2.0g）暂停用药，直至不良反应恢复至 0~1 级或 24 小时尿蛋白恢复至 <2.0g4 级 永久停药动脉血栓栓塞 1-4 级 永久停药静脉血栓栓塞 4 级 暂停或永久停药充血性心力衰竭2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3-4 级 永久停药胃肠道穿孔 2-4 级 永久停药非胃肠道瘘 1-3 级 暂停或永久停药4 级 永久停药其他免疫相关性不良反应2 级或 3 级首次发生的其他免疫相关性不良反应3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高2 级或 3 级胰腺炎暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级3 级或 4 级脑炎、格林巴利综合征、眼毒性不良反应4 级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎4 级首次发生的其他免疫相关性不良反应永久停药复发或持续的不良反应无法耐受或持续存在的 2级暂停给药，直至不良反应恢复至 0~1 级复发的 3 级或 4 级 永久停药输液反应1 级  降低本品输注速率 50%，并 密 切 监 测 任 何 恶 化 情况。 本品的总输注时间不应超过 120 分钟。2 级  暂停本品输注。 在输液反应已消退或严重程度至少降至 1 级时，以 之 前 输 注 速 率 的 50%重新开始输注，并密切监测任何恶化情况。 如果患者在较慢的输注速率下第二次发生≥ 2 级输液反应，则应停止输注3 级或 4 级 永久停药注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第 5.0 版（NCI-CTCAEv5.0）。*心肌炎经治疗改善到0~1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。第 4 页/共 35 页

本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输注宜在约60 分钟（±10 分钟）完成。本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药。

溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 给药前应目测本品是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种无色至淡黄色澄明液体，如观察到溶液变色或明显可见颗粒，应丢弃该瓶药品。 不允许使用本品原液直接给药，应根据临床推荐剂量抽取本品（20 mg/kg），使用250-500 mL生理盐水（0.9%（w/v）氯化钠注射液）的静脉注射袋配制，制备后的依沃西单抗稀释液终浓度范围须为1.0 - 8.0 mg/mL。将依沃西单抗稀释液轻轻翻转混匀。 本品必须在稀释/混合后立即使用。如果依沃西单抗稀释液不能立即使用而需要存储时，配制完的依沃西单抗稀释液在室温光照条件下的存储时间不应超过4小时，在2-8℃避光条件下的存储时间不应超过6小时。 冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。 输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（过滤器孔径须为0.2或0.22 μm）。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

肝功能不全轻度肝功能不全（ 1.0× ULN<基线总胆红素 ≤1.5×ULN 或者基线总胆红素 ≤ULN并且基线谷草转氨酶>ULN）患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对中度或重度肝功能不全患者的研究数据。肾功能不全轻度（60 mL/min≤CLCr <90 mL/min ）或中度（30 mL/min≤CLCr <60 mL/min）肾功能不全患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据。儿童人群尚无本品在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。老年人群本品目前在老年（＞65 岁）与非老年患者（≤65 岁）中的安全性未显示显著差异；群体药代分析显示，年龄 对依沃西单抗的 药代动力学特征没有显著影响 。老年第 5 页/共 35 页患者无需进行剂量调整。

安全性特征总结单药治疗依沃西单抗单药治疗的安全性数据来自 5项开放性临床试验（AK112-101[N=78]，AK112-102[N=59]，AK112-202[N=108]，AK112-203[N=53]，AK112-207[N=40]）及1项随机双盲试验（ AK112-303试验组 [N=197]），其中接受依沃西单抗≥ 20mg/kg每 3 周 1 次治疗的有 413 例患者。 413 例 患 者 中 ， 肿 瘤 类 型 包 括 非 小 细 胞 肺 癌（N=276），卵巢癌（ N=45），肝细胞癌（ N=42），子宫内膜癌（ N=14），肾细胞癌（N=4），胃癌（N=3），胆囊癌（ N=3），乳腺癌（N=2），间皮瘤（ N=2），胆管癌（N=2），小细胞肺癌（N=2），鼻咽癌（N=2），腹膜癌（N=2），输卵管癌（N=2），其他类型肿瘤（ N=12）。413例患者中评价了依沃西单抗 4个剂量（20mg/kg Q2W， 20 mg/kg Q3W ，30 mg/kg Q2W 和 30 mg/kg Q3W ）单药治疗的安全性。413例患者的中位给药时间为 193.0天（范围： 5.0-827.0天）， 中位给药次数为9.0次（范围：1.0-56.0次）。72.2%的患者接受依沃西单抗治疗 ≥3个月，52.3%的患者接受依沃西单抗治疗 ≥6个月，12.6%的患者接受依沃西单抗治疗 ≥12个月，1.5%的患者接受依沃西单抗治疗≥24个月。接受依沃西单抗（≥ 20 mg/kg 每3周1次）单药治疗 的413例患者中，所有级别的不良反应发生率为 89.1%，包括：蛋白尿（ 33.7%）、血压升高（ 22.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（ 19.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ 15.0%）、高胆固醇血症（ 14.8%） 、 血 胆 红 素 升 高 （14.3% ） 、 贫 血 （14.3% ） 、 甲 状 腺 功 能 减 退 症（13.3%）、皮疹（11.9%）、血葡萄糖升高（10.9%）、淀粉酶升高（10.7%）、血小板降低（ 10.2%）、血尿酸升高（ 9.7%）、瘙痒（ 9.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（9.4%）、低白蛋白血症（ 9.4%）、尿中带血（ 8.7%）、C反应蛋白升高（ 8.2%）、脂肪酶升高（8.0%）、脂蛋白升高（7.5%）、高甘油三酯血症（7.5%）、血肌酐升高（ 7.5% ） 、 食 欲 减 退 （7.5% ） 、 高 脂 血 症 （7.3% ） 、 心 肌 坏 死 标 志 物 增 加（7.3%）、乏力（ 7.3%）、腹泻（ 7.0%）、甲状腺功能亢 进症（ 7.0%）、关节炎（7.0%）、心律失常（6.8%）、输液相关反应（6.8%）、体重降低（6.5%）、肝功能异常（6.1%）、血尿素升高（5.8%）、血乳酸脱氢酶升高（ 5.6%）、室上性心律失常（5.6%）、恶心（5.3%）、骨骼肌肉疼痛（5.3%）、咯血（5.1%）。依沃西单抗单药治疗所报告的不良反应严重程度大多为CTCAE 1级或2级。CTCAE 3级及以上不良反应发生率为 30.8%，包括：血压升高（ 6.1%）、蛋白尿（ 3.1%）、肝功能异常（2.4%）、贫血（2.2%）、血胆红素升高（1.2%）、脂肪酶升高（1.2%）、高甘油三酯血症（1.2%）、输液相关反应（1.0%）、淀粉酶升高（0.7%）、血小板降低（0.7%）、心肌坏死标志物增加（ 0.7%）、乏力（0.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.5%）、血葡萄糖升高（ 0.5%）、γ-谷氨酰转移酶升高（ 0.5%）、食欲减退（0.5% ） 、 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高 （0.2% ） 、 高 胆 固 醇 血 症 （0.2% ）、皮疹（0.2% ） 、 低 白 蛋 白 血 症 （0.2% ）、 C 反应蛋白升高（ 0.2% ） 、 血 肌 酐 升 高（0.2%）、关节炎（0.2%）、室上性心律失常（0.2%）、咯血（0.2%）。联合治疗依沃西单抗联合化疗的安全性信息来自 2项开放性临床试验（AK112-103[N=35]，AK112-201[N=174]）及1项随机双盲试验（ AK112-301试验组[N=161]），其中接受第 6 页/共 35 页依沃西单抗20 mg/kg 每3周1次联合化疗治疗的有316例患者。316例患者中，肿瘤类型包括非小细胞肺癌（N=295），小细胞肺癌（N=21）。316例患者的中位给药时间为201.0天（范围： 21.0-569.0天），中位给药次数为 9.0次（范围： 1.0-27.0次）。85.8%的患者接受依沃西 单抗治疗≥3个月，57.0%的患者接受依沃西单抗治疗≥ 6个月，8.9%的患者接受依沃西单抗治疗≥12个月。接受依沃西单抗（20mg/kg 每3周1次）联合化疗治疗的316例患者中，所有级别的不良反应发生率为 92.7%，包括：贫血（ 34.5%）、白细胞降低（ 30.1%）、中性粒细胞降低（ 29.4% ）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（ 25.0% ）、血小板降低（22.5%）、蛋白尿（19.6%）、皮疹（13.6%）、食欲减退（13.3%）、淀粉酶升高（12.7%）、鼻衄（12.3%）、甲状腺功能减退症（ 12.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（12.0%）、高胆固醇血症（ 10.8%）、乏力（ 10.4%）、高甘油三酯血症（ 9.8%）血 压 升 高 （9.5% ） 、 低 白 蛋 白 血 症 （9.2% ） 、 输 液 相 关 反 应 （8.9% ）、便秘（8.9%）、血尿酸升高（7.6%）、淋巴细胞降低（7.0%）、血葡萄糖升高（7.0%）、心律失常（ 6.6%）、高脂血症（ 6.6%）、心肌坏死标志物增加（ 6.0%）、发热（5.7%）、甲状腺功能亢进症（5.4%）、体重降低（5.1%）、尿路感染（4.7%）、瘙痒（4.7%）、口腔溃疡（4.1%）、间质性肺疾病（3.8%）、牙龈出血（3.8%）、咯血（3.8%）、上呼吸道感染（3.5%）、粘膜炎症（2.8%）、尿中带血（2.8%）、咳嗽（2.5%）、脂蛋白升高（2.2%）、室上性心律失常（1.9%）。CTCAE 3级及以上不良反应发生率为 48.1% ，包括：中性粒细胞降低（ 18.7% ）、白细胞降低（12.0%）、贫血（11.1%）、血小板降低（8.5%）、淋巴细胞降低（4.4%）、血压升高（ 3.2%）、皮疹（ 2.2%）、γ -谷氨酰转移酶升高（ 2.2%）、间质性肺疾病（1.6%）、高甘油三酯血症（1.3%）、输液相关反应（1.3%）、乏力（0.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（ 0.6%）、淀粉酶升高（0.6%）、蛋白尿（0.3%）、鼻衄（0.3%）、甲状腺功能减退症（ 0.3%）、高胆固醇血症（ 0.3%）、血葡萄糖升高（0.3%）、高脂血症（0.3%）、体重降低（0.3%）、尿路感染（0.3%）、口腔溃疡（0.3%）。临床研究经验非小细胞肺癌（NSCLC）既往EGFR-TKI治疗后复发的EGFR基因突变阳性的非鳞状非小细胞肺癌AK112-301研究是一项依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂 对比安慰剂联合培美曲塞和卡铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的随机、双盲、多中心的III期临床研究（详见

）。共322例患者接受了至少一次研究药物治疗，其中161例患者接受了依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗， 161例患者接受了安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗。接受依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者中，依沃西单抗（20mg/kg 每3周1次）中位给药时间为184.0天（范围：21.0-354.0天），中位给药次数为7.0次（范围：1.0-16.0次）。86.3%的患者接受依沃西单抗治疗≥ 3个月，52.2%的患者接受依沃西单抗治疗≥6个月。表 2 总结了AK112-301研究中接受依沃西单抗/安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗患者发生率≥5%的不良反应。

第 7 页/共 35 页表 2 AK112-301研究所有级别发生率≥5%的不良反应*

不良反应*依沃西单抗+培美曲塞+卡铂（N=161）安慰剂+培美曲塞+卡铂（N=161）所有级别‡

（%）≥3级‡

（%）所有级别‡

（%）≥3级‡

（%）血液及淋巴系统疾病贫血a 42.9 12.4 39.8 11.8胃肠系统疾病便秘 10.6 0 6.2 0全身性疾病及给药部位各种反应乏力b 14.3 1.9 9.9 1.2肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿c 17.4 0.6 8.1 0代谢及营养类疾病食欲减退d 16.8 0 11.8 0内分泌系统疾病甲状腺功能减退症e 13.7 0.6 1.2 0甲状腺功能亢进症 7.5 0 0 0皮肤及皮下组织类疾病皮疹f 9.9 2.5 4.3 0.6感染及侵染类疾病尿路感染g 8.1 0.6 5.0 0.6心脏器官疾病心律失常h 7.5 0 5.0 0各类检查白细胞降低i 44.1 18.6 38.5 16.1中性粒细胞降低j 44.1 29.2 35.4 18.0天门冬氨酸氨基转移酶升高 32.9 1.2 23.6 1.9血小板降低k 32.3 16.1 26.7 12.4γ-谷氨酰转移酶升高 16.8 3.1 11.2 0.6高胆固醇血症l 15.5 0.6 5.6 0低白蛋白血症m 12.4 0 6.8 0高甘油三酯血症n 10.6 0.6 8.1 0.6淋巴细胞降低o 10.6 6.8 6.2 3.1血葡萄糖升高p 9.9 0.6 7.5 0心肌坏死标志物增加q 8.7 0 3.1 0血压升高r 8.1 1.9 3.1 1.9体重降低 6.8 0.6 3.1 0高脂血症s 5.6 0 1.2 0*对于CTCAE 1级和CTCAE 2级的不良事件，研究者判断为与研究药物有关、肯定有关、很可能有关、可能有关或无法判断的不良事件，除外研究者判断无关和可能无关的不良事件；对于CTCAE 3级及以上不良事件，研究者判断为与研究药物有关、肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断无关的不良事件或研究者判断可能无关但申办方重新判断为无关的不良事件。第 8 页/共 35 页‡不良反应严重程度依据NCI-CTCAE v5.0。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a.贫血包括贫血、缺铁性贫血、血红蛋白降低。b.乏力包括乏力，难受，疲劳。c.蛋白尿包括蛋白尿，尿蛋白检出，白蛋白尿。d.食欲减退包括食欲减退，摄食量减少。e.甲状腺功能减退症包括甲状腺功能减退症，免疫介导性甲状腺功能减退。f.皮疹包括皮疹，斑丘疹，瘙痒性皮疹，荨麻疹，丘疹样皮疹，斑状皮疹，红斑，湿疹，慢性荨麻疹，水疱，药疹，肛门皮疹，外阴湿疹。g.尿路感染包括尿路感染，尿道炎，无症状性菌尿，尿道疼痛，尿白细胞阳性，白细胞尿症。h.心律失常包括心律失常，窦性心动过缓，窦性心律失常，窦性心动过速，心率升高，心动过速，心悸。i.白细胞降低包括白细胞减少症，白细胞计数降低。j.中性粒细胞降低包括中性粒细胞计数降低，中性粒细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症，中性粒细胞百分比降低。k.血小板降低包括血小板减少症，血小板计数降低。l.高胆固醇血症包括高胆固醇血症，血胆固醇升高。m.低白蛋白血症包括低白蛋白血症，低蛋白血症，血白蛋白降低，总蛋白降低。n.高甘油三酯血症包括高甘油三酯血症，血甘油三酯升高。o.淋巴细胞降低包括淋巴细胞计数降低，淋巴细胞百分比降低，淋巴细胞减少症。p.血葡萄糖升高包括高血糖症，空腹血糖受损，葡萄糖耐量受损，血葡萄糖升高，果糖胺升高。q.心肌坏死标志物增加包括心肌坏死标志物增加，血肌酸磷酸激酶 MB 升高，血肌酸磷酸激酶升高，肌钙蛋白升高，肌钙蛋白 I 升高，肌钙蛋白 T 升高。r.血压升高包括高血压，血压升高。s.高脂血症包括高脂血症，血脂异常。

一线治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌AK112-303研究是一项依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、多中心 Ⅲ期临床研究（详见

）。共396例患者接受了至少一次研究药物治疗，其中 197例患者接受了依沃西单抗单药治疗，199例患者接受了帕博利珠单抗单药治疗。接受依沃西单抗单药治疗的患者中，依沃西单抗（ 20mg/kg 每3周1次）中位给药时间为 210.0天（范围： 19.0-440.0天），中位给药次数为 10.0次（范围： 1.0-21.0次）。80.7%的患者接受依沃西单抗治疗≥ 3个月，59.9%的患者接受依沃西单抗治疗≥6个月。表 3 总结了AK112-303研究中接受依沃西单抗/帕博利珠单抗治疗患者发生率≥5%的不良反应。表 3 AK112-303研究所有级别发生率≥5%的不良反应*

不良反应*依沃西单抗 20mg/kg Q3W(N = 197)帕博利珠单抗 200mg Q3W(N = 199)所有级别‡

（%）≥3级‡

（%）所有级别‡

（%）≥3级‡

（%）肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿a 31.5 3.0 10.6 0.5内分泌系统疾病甲状腺功能减退症 14.2 0 9.5 0甲状腺功能亢进症 8.6 0 9.0 0胃肠系统疾病第 9 页/共 35 页腹泻 5.1 0 2.5 0.5心脏器官疾病心律失常b 10.2 0 10.6 0室上性心律失常c 5.6 0.5 5.5 0皮肤及皮下组织类疾病皮疹d 7.6 0.5 14.1 0血液及淋巴系统疾病贫血 13.2 1.5 14.6 0.5全身性疾病及给药部位各种反应乏力e 4.1 1.0 5.0 0.5代谢及营养类疾病食欲减退 8.1 1.0 6.0 0各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节炎f 6.1 0.5 2.0 0血管与淋巴管类疾病咯血 6.6 0 3.5 0.5各类损伤、中毒及操作并发症输液相关反应g 5.1 1.0 0 0各类检查天门冬氨酸氨基转移酶升高 19.8 0.5 15.6 0高胆固醇血症h 16.2 0 10.1 0血胆红素升高i 15.7 1.0 11.6 0.5血压升高j 15.7 5.1 2.5 0.5丙氨酸氨基转移酶升高 14.7 0.5 12.1 0.5低白蛋白血症k 11.7 0.5 11.1 0淀粉酶升高 11.2 1.5 3.0 0血葡萄糖升高l 11.2 0.5 11.6 1.0血尿酸升高m 10.7 0 8.0 0高甘油三酯血症 10.2 2.0 7.5 1.0体重降低 9.6 0 6.5 0γ-谷氨酰转移酶升高 9.1 1.0 4.0 1.0高脂血症 8.6 0 4.5 0心肌坏死标志物增加n 7.6 0.5 4.0 0尿中带血o 6.1 0 7.0 0血小板降低p 6.1 1.0 5.0 0.5血肌酐升高 5.6 0.5 5.0 0脂肪酶升高 5.6 0 5.5 1.0C 反应蛋白升高 5.1 0.5 3.5 0肝功能异常q 5.1 1.5 4.0 2.0血乳酸脱氢酶升高 3.6 0 5.0 0*对于CTCAE 1级和CTCAE 2级的不良事件，研究者判断为与研究药物有关、肯定有关、很可能有关、可能有关或无法判断的不良事件，除外研究者判断无关和可能无关的不良事件；对于CTCAE 3级及以上不良事件，研究者判断为与研究药物有关、肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断无关的不良事件或研究者判断可能无关但申办方重新判断为无关的不良事件。第 10 页/共 35 页‡不良反应严重程度依据NCI-CTCAE v5.0。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a.蛋白尿包括尿白蛋白阳性，尿蛋白检出，微量白蛋白尿，白蛋白尿，蛋白尿。b.心律失常包括心律失常，窦性心动过缓，窦性心动过速，窦性心律失常。c.室上性心律失常包括室上性心动过速，室上性期外收缩，房颤。d.皮疹包括湿疹，瘙痒性皮疹，皮疹，脓疱疹，药疹。e.乏力包括乏力，疲劳，难受。f.关节炎包括免疫介导性关节炎，关节炎，关节痛。g.输液相关反应包括超敏反应，输液相关反应，速发严重过敏反应。h.高胆固醇血症包括血胆固醇升高，高胆固醇血症。i.血胆红素升高包括结合胆红素升高，血胆红素升高，血非结合胆红素升高，高胆红素血症。j.血压升高包括血压升高，高血压。k.低白蛋白血症包括低白蛋白血症，低蛋白血症。l.血葡萄糖升高包括高血糖症。m.血尿酸升高包括血尿酸升高，高尿酸血症。n.心肌坏死标志物增加包括肌钙蛋白 T 升高，血肌酸磷酸激酶 MB 升高，血肌酸磷酸激酶升高。o.尿中带血包括尿潜血，尿潜血阳性，血尿症。p.血小板降低包括血小板减少症，血小板计数降低。q.肝功能异常包括肝功能异常，转氨酶升高。

特定不良反应描述依沃西单抗单药 治疗的特定不良反应来自于 6项临床试验（ AK112-101/AK112-102/AK112-202/AK112-203/AK112-207/AK112-303）中接受依沃西单抗≥ 20 mg/kg每3周1次治疗的413例患者,与化疗联合的特定不良反应来自于3项临床试验（AK112-103/AK112-201/AK112-301）中接受依沃西单抗 20 mg/kg 每3周1次联合化疗治疗的316例患者。以下信息汇总了与依沃西单抗作用机制相关的不良反应数据。不良反应的管理指南详见

。免疫相关的内分泌毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有64例（15.5%）患者发生免疫相关的内分泌毒性。在所有纳入分析的患者中，共有316例接受了依沃西单抗联合化疗（20 mg/kg 每3周1次）进行治疗，其中有 41例（13.0%）患者发生免疫相关的内分泌毒性。甲状腺功能减退在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有49例（11.9%）患者发生甲状腺功能减退，包括甲状腺功能减退症、血促甲状腺激素升高、游离甲状腺素降低、甲状腺激素降低和游离三碘甲状腺原氨酸降低，均为 CTCAE 1 -2级，其中CTCAE 1 级为20例（4.8%），CTCAE 2 级为29例（7.0%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为3.0个月（范围：0.95-20.90个月）。中位持续时间为 4.8个月（范围：0.36-21.45个月），4例（1.0%）患者因甲状腺功能减退发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。49例患者中，有36例（73.5%）患者使用过激素替代药物治疗，其中 7例已缓解，至缓解的中位时间为1.9个月（范围：0.62-5.72个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有31例（9.8%）患者发生甲状腺功能减退，包括 甲状腺功能减退症和血促甲状腺激素升高，其中 CTCAE 1 级为10例（3.2%），CTCAE 2 级为20例（6.3%），CTCAE 3 级为1例（0.3%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 4.2个月（范围： 2.04-14.88个月）。中位持续时间为 3.7个月（范围：0.66-12.65个月），3例（0.9%）患者因甲状腺功能减退发生过暂停依沃第 11 页/共 35 页西单抗给药，有1例（0.3%）患者发生永久停药。31例患者均未接受过激素替代治疗，其中2例已缓解，至缓解的中位时间为3.2个月（范围：1.97-4.34个月）。甲状腺功能亢进在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，有25例（6.1%）患者发生甲状腺功能亢进，包括：甲状腺功能亢进症、血促甲状腺激素降低、甲状腺素升高、游离甲状腺素升高、游离三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺激素类升高和三碘甲状腺原氨酸升高，均为 CTCAE 1 -2级，其中 CTCAE 1 级为 22例（ 5.3%）， CTCAE 2 级为 3例（0.7%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 1.4个月（范围：0.92-6.87个月），中位持续时间为1.5个月（范围：0.26-10.41个月）。2例（0.5%）患者因甲状腺功能亢进发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。 25例患者中，3例（12.0%）患者接受过抗甲状腺功能药物治疗，其中 21例已缓解，至缓解的中位时间为 1.5个月（范围：0.53-4.67个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有15例（4.7%）患者发生甲状腺功能亢进，包括：甲状腺功能亢进症、血促甲状腺激素降低和游离甲状腺素升高，均为CTCAE 1-2级，其中CTCAE 1级为12例（3.8%），CTCAE 2级为3例（0.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 2.0个月（范围：1.08-8.38个月），中位持续时间为1.7个月（范围： 0.53-5.06个月）。1例（0.3%）患者因甲状腺功能亢进发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。15例患者中1例患者接受过抗甲状腺功能药物治疗，其中 12例已缓解，至缓解的中位时间为 1.6个月（范围：0.53-2.63个月）。其他甲状腺疾病在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有3例（0.7%）患者发生其他甲状腺功能疾病，均为甲状腺炎，其中 CTCAE 1 级为2例（0.5%），CTCAE 2 级为1例（0.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 2.7个月（范围：1.35-2.76个月），中位持续时间为4.0个月（范围：2.20-5.78个月）。3例患者均未因其他甲状腺功能疾病发生过暂停或永久停药治疗。3例患者中，有1例（33.3%）患者接受过激素替代治疗，其中1例已缓解，至缓解的时间为2.2个月。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有1例（0.3%）患者发生其他甲状腺功能疾病，为CTCAE 1 级的自身免疫性甲状腺炎。该免疫不良反应发生的时间为1.3个月，持续时间为1.2个月。该患者未因其他甲状腺功能疾病发生过暂停或永久停药治疗。该患者未接受激素替代治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为1.2个月。高血糖症/1型糖尿病在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有7例（1.7%）患者发生高血糖症/1型糖尿病，包括：高血糖症、血葡萄糖升高和 1型糖尿病，其中 CTCAE 1 级为5例（1.2%），CTCAE 3 级为2例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 3.9个月（范围：0.89-6.37个月），中位持续时间为 2.7个月（范围： 1.02-13.77个月）。2例（0.5%）患者因高血糖症 /1型糖尿病发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。7例患者中，有2例（28.6%）患者使用过激素替代药物治疗，其中 3例已缓解，至缓解的中位时间为1.2个月（范围：1.02-5.52个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有6例（1.9%）患者发生高血糖症/1型糖尿病，包括：高血糖症和血葡萄糖升高，均为CTCAE 1-2级，其中CTCAE 1级为5例（1.6%），CTCAE 2 级为1例（0.3%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为第 12 页/共 35 页1.8个月（范围： 0.49-10.09个月），中位持续时间为 0.9个月（范围： 0.10-9.03个月）。无患者因高血糖症/1型糖尿病发生暂停或永久停用依沃西单抗治疗。 6例患者均未接受皮质类固醇治疗，其中4例患者已缓解，至缓解的中位时间为0.9个月 (范围：0.30-1.54)。肾上腺功能不全在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有2例（0.5%）患者发生肾上腺功能不全，均为CTCAE 1 级的糖皮质激素缺乏。至该免疫不良反应发生的中位时间为5.3个月（范围：2.10-8.41个月），中位持续时间为 1.0个月（范围：0.69-1.28个月），无患者因肾上腺功能不全发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。 2例患者均未使用过激素替代药物治疗，其中1例已缓解，至缓解的时间为0.7个月。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有2例（0.6%）患者发生肾上腺功能不全，分别为CTCAE 1 级的皮质醇降低和CTCAE 1 级的肾上腺功能不全。至该免疫不良反应发生的中位时间为 6.6个月（范围： 2.10-11.04个月），中位持续时间为3.9个月（范围：1.87-6.01个月），无患者因肾上腺功能不全发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。 2例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中 1例患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松等效剂量）。垂体炎在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生垂体炎，为CTCAE 1 级的垂体功能减退症。该免疫不良反应发生的时间为 10.6个月，持续时间为0.9个月。该患者因垂体炎发生过暂停依沃西单抗给药，该患者接受过激素替代治疗。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生垂体炎。免疫相关的皮肤毒性在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，有33例（8.0%）患者发生免疫相关的皮肤毒性，包括：皮疹、瘙痒、湿疹、斑丘疹、药疹、荨麻疹、扁平苔藓、皮炎、白癜风、痤疮样皮炎、免疫介导性皮炎、脓疱疹和瘙痒性皮疹，其中 CTCAE 1 级为12例（2.9%），CTCAE 2 级为19例（4.6%），CTCAE 3 级为2例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 3.7个月（范围： 0.03-19.09个月），中位持续时间为3.4个月（范围：0.03-13.04个月），4例（1.0%）患者因皮肤毒性发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。 33例患者中，有8例（24.2%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中1例（3.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/ 天强的松或同等剂量）。有16例患者已缓解，至缓解的中位时间为 3.0个月（范围：0.03-8.67个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有24例（7.6%）患者发生免疫相关的皮肤毒性，包括：皮疹、瘙痒、药疹、斑丘疹、过敏性皮炎、免疫介导性皮炎、瘙痒性皮疹、丘疹样皮疹和痤疮样皮炎，其中CTCAE 1 级为12例（3.8%），CTCAE2级为5例（1.6%），CTCAE 3 级为7例（2.2%）。至该免疫不 良反应发生的中位时间为1.0个月（范围：0.03-15.74个月），中位持续时间为 1.4个月（范围0.03-12.19个月），8例（2.5%）患者因皮肤毒性发生过暂停依沃西单抗治疗， 1例（0.3%）患者发生永久停药。24例患者中，有8例（33.3%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中6例（25.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松等效剂量）。第 13 页/共 35 页有22例患者已缓解，至缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.03-7.10个月）。免疫相关的肺毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有7例（1.7%）患者发生免疫相关的肺毒性，包括：免疫介导性肺病和肺部炎症，其中 CTCAE 2 级为4例（1.0%），CTCAE ≥3级为3例（0.7%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 3.2个月（范围：0.36-9.66个月），中位持续时间为2.3个月（范围：1.18-5.52个月）。6例（1.5%）患者因肺毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。7例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中 5例（71.4%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40mg/天强的松或同等剂量）。有2例患者已缓解，至缓解的中位时间为2.5个月（范围：2.23-2.79个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例（3.8%）患者发生免疫相关的肺毒性，包括：免疫介导性肺病、间质性肺疾病和肺部炎症，其中CTCAE 2 级为6例（1.9%），CTCAE ≥3级为6例（1.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为5.3个月（范围： 0.53-9.56个月），中位持续时间为 2.4个月（范围： 0.53-13.93个月）。7例（2.2%）患者因肺毒性发生过暂停依沃西单抗治疗， 3例（0.9%）患者发生永久停药。12例患者中，有9例（75.0%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中7例（58.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松等效剂量）。免疫相关的肝毒性在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，有10例（2.4%）患者发生免疫相关的肝毒性，包括：肝功能异常、免疫介导的肝炎、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和高转氨酶血症，其中CTCAE 2级为1例（0.2%），CTCAE 3级为9例（2.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 1.4个月（范围： 0.36-8.97个月），中位持续时间为 3.0个月（范围： 0.23-7.59个月），9例（2.2%）患者因肝毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1例（0.2%）患者发生永久停药。10例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中 9例（90.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40mg/天强的松或同等剂量），其中 7例患者已缓解，至缓解中位时间为 2.3个月（范围：0.23-7.59个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有4例（1.3%）患者发生免疫相关的肝毒性，包括：肝功能异常、γ -谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高，其中 CTCAE 2 级为 1例（ 0.3%）， CTCAE 3 级为 3例（0.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 4.9个月（范围：1.02-8.34个月），中位持续时间为 2.1个月（范围： 1.45-5.32个月）， 3例（0.9%）患者因肝毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。4例患者中，有2例（50.0%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 1例（25.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松等效剂量）。有2例患者已缓解，至缓解的中位时间为1.7个月（范围：1.45-1.91个月）。免疫相关的胃肠毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有2例（0.5%）患者发生免疫相关的胃肠毒性，包括：结肠炎和腹泻，其中CTCAE 2级为1例（0.2%），CTCAE 3级为1例（ 0.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 5.3个月（范围： 2.43-8.18个月），中位持续时间为 2.1个月（范围： 0.66-3.58个月），2例（0.5%）患者因胃肠第 14 页/共 35 页毒性发生过暂停依沃西单抗治疗， 1例（0.2%）患者发生永久停药。 2例患者均接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/ 天强的松或同等剂量），2例患者均已缓解，至缓解的中位时间为0.4个月（范围：0.36-0.43个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有3例（0.9%）患者发生免疫相关的胃肠毒性，包括：结肠炎、腹泻和溃疡性结肠炎，均为 CTCAE ≥3级。至该免疫不良反应发生的中位时间为0.7个月（范围：0.16-1.54个月），中位持续时间为2.5个月（范围：2.40-5.13个月），2例（0.6%）患者因胃肠毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1例（0.3%）患者发生永久停药 。3例患者中，有2例（66.7%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 1例（33.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。有 2例患者已缓解，至缓解的中位时间为 3.8个月（范围：2.40-5.13个月）。免疫相关的肾毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有5例（1.2%）患者发生免疫相关的肾毒性。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有1例（0.3%）患者发生免疫相关的肾毒性。肾炎在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有2例（0.5%）患者发生免疫相关的肾炎，包括：肾小球肾炎和自身免疫肾炎，均为 CTCAE 3 级。至该免疫不良反应发生的中位时间为8.7个月（范围：8.08-9.30个月），中位持续时间为6.5个月（范围1.87-11.07个月），有1例（0.2%）患者因肾炎发生过暂停使用依沃西单抗治疗， 1例（0.2%）患者发生永久停药。 2例患者中，有 1例（50.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/ 天强的松或同等剂量），其中1例患者已缓解，缓解时间为11.1个月。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生免疫相关的肾炎。肾功能不全在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，共1例（0.2%）患者发生免疫相关的肾功能不全，为CTCAE 3 级的血肌酐升高。该免疫不良反应发生的时间为 0.7个月，持续时间为2.4个月，该患者因肾功能不全发生过暂停使用依沃西单抗治疗，接受过系统性类固醇治疗。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有1例（0.3%）患者发生免疫相关的肾功能不全，为CTCAE 2 级的血肌酐升高。该免疫不良反应发生的时间为 3.8个月，持续时间为2.4个月，该患者因肾功能不全发生过暂停使用依沃西单抗治疗。该 患者接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为1.9个月。其他肾毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有2例（0.5%）患者发生其他免疫相关的肾毒性，为CTCAE 3 级的肾病综合征。至该免疫不良反应发生的中位时间为12.3个月（范围： 3.71-20.83个月），中位持续时间为 2.3个月（范围： 1.91-2.73个月），2例患者均因肾病综合征发生过暂停依沃西单抗治疗。其中1例（50.0%）患者接受过系统性类固醇治疗。第 15 页/共 35 页在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生其他免疫相关的肾毒性。免疫相关的胰腺毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有3例（0.7%）患者发生了免疫相关的胰腺毒性，均为淀粉酶升高，其中 CTCAE 2 级为1例（0.2%），CTCAE 3 级为2例（0.5%），至该免疫不良反应发生的中位时间为 2.7个月（范围：0.46-4.07个月）。中位持续时间为 0.4个月（范围： 0.16-2.92个月）， 1例（0.2%）患者因淀粉酶升高发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。3例患者中有1例（33.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/ 天强的松或同等剂量），其中2例患者已缓解，至缓解中位时间为1.5个月（范围：0.16-2.92个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，1例（0.3%）患者发生了免疫相关的胰腺毒性，为CTCAE 3 级的脂肪酶升高。该免疫不良反应发生的时间为 3.4个月，持续时间为7.0个月，该患者未因胰腺毒性发生过暂停或永久停用依沃西单抗治疗。该患者未接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解时间为7.0个月。免疫相关的骨骼肌毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有7例（1.7%）患者发生免疫相关的骨骼肌毒性，包括：关节痛、免疫介导性肌炎和关节炎，其中 CTCAE 1 级为2例（0.5%），CTCAE 2 级为3例（0.7%），CTCAE 3 级为2例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 4.9个月（范围： 1.03-8.38个月），中位持续时间为 2.3个月（范围：0.26-23.10个月），3例（0.7%）患者因骨骼肌毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1例（0.2%）患者发生永久停药。 7例患者中，有6例（85.7%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中 2例（28.6%）患者接受过高剂量皮质 类固醇治疗（至少 40mg/天强的松或同等剂量），其中 2例患者已缓解，至缓解中位时间为 2.0个月（范围：0.26-3.78个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生免疫相关的骨骼肌毒性。免疫相关的心血管毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有5例（1.2%）患者发生免疫相关的心血管毒性。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生免疫相关的心血管毒性。心肌炎在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有4例（1.0%）患者发生免疫相关的心肌炎，包括心肌炎和免疫介导 性心肌炎，其中 CTCAE 1 级为 2例（0.5%），CTCAE ≥3级为2例（0.5%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为 0.9个月（范围：0.49-1.25个月），中位持续时间为3.2个月（范围：0.82-3.94个月），2例（0.5%）患者因心肌炎暂停依沃西单抗给药， 2例（0.5%）患者永久停药。 4例患者中，有 3例（75.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/ 天强的松或同等剂量），其中2例患者已缓解，至缓解中位时间为3.9个月（范围：3.91-3.94个月）。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生免疫相关的心肌炎。其他心血管毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生其他心血第 16 页/共 35 页管毒性，为CTCAE 2 级的心律失常。该免疫不良反应发生的时间为 0.7个月，持续时间为2.3个月，该患者因心律失常发生过暂停使用依沃西单抗治疗，接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或同等剂量）。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生其他免疫相关的心血管毒性。免疫相关的眼毒性在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生免疫相关的眼毒性，为CTCAE 2 级的虹膜睫状体炎。该免疫不良反应发生的时间为 7.6个月，持续时间为0.9个月，该患者因虹膜睫状体炎发生过暂停使用依沃西单抗治疗。该患者未接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解时间为0.9个月。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生免疫相关的眼毒性。蛋白尿在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，有139例（33.7%）患者发生蛋白尿，包括：蛋白尿、尿蛋白检出、白蛋白尿、微量白蛋白尿和尿白蛋白阳性，其中CTCAE 1 级有78例（18.9%），CTCAE 2 级有48例（11.6%），CTCAE 3 级有13例（3.1%）。有 26例（6.3%）患者因蛋白尿发生过暂停使用依沃西单抗治疗， 1例（0.2%）患者发生永久停药，46例患者蛋白尿已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，其中有 62例（19.6%）患者发生蛋白尿，包括：蛋白尿、尿蛋白检出和白蛋白尿，其中CTCAE 1级有34例（10.8%），CTCAE 2 级有 27例（ 8.5%）， CTCAE 3 级有 1例（ 0.3%）。 62例患者中，有 5例（1.6%）患者因蛋白尿发生过暂停使用 依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药， 25例患者蛋白尿已缓解。出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，其中有 66例（16.0%）患者发生出血。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，其中有 63例（19.9%）患者发生出血。鼻衄在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有9例（2.2%）患者发生鼻衄，均为CTCAE 1 -2级，其中CTCAE 1 级有8例（1.9%），CTCAE 2 级有1例（0.2%）。无患者因鼻衄发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，7例患者鼻衄均已缓解。在接受依沃西单抗联合 化疗的316例患者中，有39例（12.3%）患者发生鼻衄，其中CTCAE 1 级有35例（11.1%），CTCAE 2 级有3例（0.9%），CTCAE ≥3级有1例（0.3%）。有1例（0.3%）患者因鼻衄发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，35例患者鼻衄已缓解。咯血在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，有21例（5.1%）患者发生咯血，其中CTCAE 1 级有 12例（ 2.9%）， CTCAE 2 级有 8例（ 1.9%）， CTCAE 3 级有 1例（0.2%）。有2例（0.5%）患者因咯血发生过暂停使用依沃西单抗治疗， 1例（0.2%）患者永久停药。12例患者咯血已缓解。第 17 页/共 35 页在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例（3.8%）患者发生咯血，均为CTCAE 1-2级，其中CTCAE 1级有8例（2.5%），CTCAE 2级有4例（1.3%）。有2例（0.6%）患者因咯血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，所有患者咯血均已缓解。上消化道出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生CTCAE 3级的上消化道出血。该患者未因上消化道出血发生 过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生上消化道出血。下消化道出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生下消化道出血，为CTCAE 1 级的便血。该患者未因下消化道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有3例（0.9%）患者发生下消化道出血，包括：便血、痔疮出血和肛门出血，均为 CTCAE 1 级。无患者因下消化道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，2例患者下消化道出血已缓解。胃肠出血在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，有1例（0.2%）患者发生了CTCAE2级的黑便和胃肠出血。该患者因胃肠出血永久停用依沃西单抗治疗。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生胃肠出血。阴道出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有2例（0.5%）患者发生CTCAE 1级的阴道出血。无患者因阴道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，所有患者阴道出血均已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有1例（0.3%）患者发生CTCAE 1级的阴道出血。该患者未因阴道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。尿中带血在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，有36例（8.7%）患者发生尿中带血，包括：血尿症、尿潜血阳性、尿潜血、尿红细胞阳性和尿中带血，其中 CTCAE 1 级有35例（8.5%），CTCAE 2 级有1例（0.2%）。有1例（0.2%）患者因尿中带血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，25例患者尿中带血已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有9例（2.8%）患者发生尿中带血，包括：血尿症、尿潜血阳性和尿红细胞阳性，均为 CTCAE 1 -2级，其中CTCAE 1 级有8例（2.5%），CTCAE 2 级有1例（0.3%）。无患者因尿中带血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，7例患者尿中带血已缓解。眼出血在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，无患者发生眼出血。第 18 页/共 35 页在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，共2例（0.6%）患者发生眼出血，均为CTCAE 1 级的结膜出血。无患者因眼出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，所有患者眼出血均已缓解。口腔出血在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，无患者发生口腔出血。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有1例（0.3%）患者发生CTCAE 2级的口腔出血。该患者未因口腔出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。牙龈出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有7例（1.7%）患者发生牙龈出血，均为CTCAE 1级。有1例（0.2%）患者因牙龈出血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，4例患者牙龈出血已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例（3.8%）患者发生牙龈出血，均为CTCAE 1 级。无患者因牙龈出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，6例患者牙龈出血已缓解。颅内出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生CTCAE 3级的颅内出血。该患者未因颅内出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生颅内出血。小脑出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生CTCAE 3级的小脑出血。该患者因小脑出血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，未发生永久 停药，转归为已缓解但有后遗症。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生小脑出血。皮下出血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生CTCAE 1级的皮下出血。该患者因皮下出血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，未发生永久停药。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生皮下出血。潜血在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生潜血，为CTCAE 1 级的潜血阳性。该患者未因潜血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生潜血。血压升高在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有92例（22.3%）患者发生血压升第 19 页/共 35 页高，包括：高血压和血压升高，其中 CTCAE 1 级有12例（2.9%），CTCAE 2 级有55例（13.3%），CTCAE 3 级有25例（6.1%）。有10例（2.4%）因血压升高发生过暂停使用依沃西单抗治疗，1例（0.2%）患者发生永久停药，33例患者血压升高已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有30例（9.5%）患者发生血压升高，包括：高血压和血压升高，其中 CTCAE 1 级有4例（1.3%），CTCAE 2 级有16例（5.1%），CTCAE 3 级有10例（3.2%）。有2例（0.6%）因血压升高发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，9例患者血压升高已缓解。充血性心力衰竭在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，无患者发生充血性心力衰竭。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有1例（0.3%）患者发生CTCAE 3级的充血性心力衰竭。该患者因充血性心力衰竭发生永久停药。动脉血栓栓塞在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有4例（1.0%）患者发生动脉血栓栓塞，均为CTCAE 3 级的大脑梗死。所有患者因动脉血栓栓塞发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有1例（0.3%）患者发生动脉血栓栓塞，为CTCAE 2 级的栓塞。该患者因动脉血栓栓塞发生永久停药，转归为已缓解。静脉血栓栓塞在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，其中有 1例（0.2%）患者发生静脉血栓栓塞。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，其中有 3例（0.9%）患者发生静脉血栓栓塞。深静脉血栓形成在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生CTCAE 2级的深静脉血栓形成。该患者未因深静脉血栓形成发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有2例（0.6%）患者发生深静脉血栓形成，均为CTCAE 3 级。所有患者因深静脉血栓形成发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。肺栓塞在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，无患者发生肺栓塞。在接受依沃西单抗联合化疗的 316例患者中，有2例（0.6%）患者发生肺栓塞，均为CTCAE 3级。1例（0.3%）患者因肺栓塞发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。胃肠道穿孔在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生胃肠道穿孔，为CTCAE 3 级的十二指肠穿孔。该患者因胃肠道穿孔发生过暂停使用依沃西单抗治疗，未发生永久停药。第 20 页/共 35 页在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生胃肠道穿孔。瘘（胃肠道瘘除外）在接受依沃西单抗单药治疗的 413例患者中，有1例（0.2%）患者发生胃肠道瘘之外的瘘，为CTCAE 3 级的获得性气管食管瘘。该患者因胃肠道瘘之外的瘘发生永久停药。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，无患者发生胃肠道瘘之外的瘘。其他已上市PD-1/PD-L1抑制剂报道的（≤1%）相关性不良反应：血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎、心包积液；眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndro me）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病、结节病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、腱鞘炎；各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）、 多发性神经病变；皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯 -约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome ，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎、干燥综合征、掌跖红肿综合征；血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（ histiocytic necrotizing lymphadenitis ，又名 Kikuchilymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；消化系统疾病：十二指肠炎、胃肠道溃疡、胰腺炎；其他已上市VEGF抑制剂报道的（≤1%）相关性不良反应：各类神经系统疾病：可逆性后部脑病综合征（PRES）、癫痫。输液相关反应在接受依沃西单抗单药治疗的413例患者中，其中有29例（7.0%）患者发生输液相关反应，包括：输液相关反应、超敏反应和速发严重过敏反应，其中 CTCAE 1 级为6例（1.5%），CTCAE 2级为19例（4.6%），CTCAE≥3级为4例（1.0%）。有6例（1.5%）患者因输液相关反应发生过暂停使用依沃西单抗治疗，有 5例（1.2%）患者发生永久停药。有 19例（4.6%）患者因输液相关反应 接受过系统性类固醇治疗，其中8例（1.9%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/ 天强的松等效剂量），28例患者输液相关反应已缓解。在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，其中有28例（8.9%）患者发生输液相关反应，包括：输液相关反应、超敏反应、潮红、过敏性休克和速发严重过敏反应，其中CTCAE 1 级为6例（1.9%），CTCAE 2 级为18例（5.7%），CTCAE ≥3级第 21 页/共 35 页为4例（1.3%），无患者因输液相关反应发生过暂停使用依沃西单抗治疗，有 5例（1.6%）患者发生永久停药。有 14例（4.4%）患者因输液相关反应 接受过系统性类固醇治疗，其中 11例（3.5%）患者接受过高剂量皮质 类固醇治疗（至少 40 mg/ 天强的松等效剂量），所有输液相关反应均已缓解。免疫原性所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。依沃西单抗在澳洲开展的 1项临床研究（ AK112-101）和在中国开展的 8项临床研究（ AK112-102 、AK112-103 、AK112-201 、AK112-202 、AK112-203 、AK112-207、AK112-301和AK112-303）的共计841例可评价的患者中，治疗期间的治疗产生的ADA阳性发生率为12.2%（103例）。现有数据显示ADA产生对依沃西单抗药代动力学和安全性没有显著影响。

对活性成分或本说明书

项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者禁用。

免疫相关性不良反应接受依沃西单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应。免疫相关性不良反应可能为严重的或危及生命或致死性的，免疫相关性不良反应可能发生在依沃西单抗治疗期间或停药以后，可能累及多个组织器官。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停依沃西单抗治疗、皮质类固醇治疗和 /或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分 CTCAE 2 级以及某些特定的 CTCAE 3 级和CTCAE 4 级的免疫相关性不良反应需暂停给药。对于 CTCAE 4 级及某些特定的CTCAE 3 级的免疫相关性不良反应需永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。对于CTCAE 3 级和CTCAE 4 级及某些特定的CTCAE 2 级的免疫相关不良反应，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（1-2 mg/kg/ 天强的松或等效物），直至改善到CTCAE 0 -1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。依沃西单抗给药后任何复发性 CTCAE 3 级的免疫相关不良反应，末次给药后 12周内CTCAE 2 级或CTCAE 3 级的免疫相关不良反应未改善到 CTCAE 0 -1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后 12周内皮质类固 醇未能降至≤10 mg/ 天强的松等效剂量，应永久停止依沃西单抗治疗。免疫相关的内分泌毒性甲状腺疾病在接受依沃西单抗治疗的患者中有甲状腺疾病的报告，包括甲状腺功能亢进、第 22 页/共 35 页甲状腺功能减退及其他甲状腺疾病（参见

）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征，考虑抗甲状腺自身抗体检查。对于CTCAE 1-4级的甲状腺功能减退（例如：无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等），可继续使用依沃西单抗治疗，监测甲状腺疾病的症状和体征，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于 CTCAE 2 级的甲状腺功能亢进（例如：无法解释的心悸、出汗、进食、体重减少等），可继续使用依沃西单抗治疗，CTCAE 3 -4级的甲状腺功能亢进应根据患者的自身情况，暂停或永久停用依沃西单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停依沃西单抗治疗并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始依沃西单抗治疗（参见

）。高血糖症/1型糖尿病在接受依沃西单抗治疗的患者中有高血糖症 /1型糖尿病的报告（参见

）。治疗开始前，建议检查血糖水平等。在治疗过程中，应密切观察患者的临床症状，定期监测患者的相关实验室检查如血糖水平等，根据临床指征有需要时可行相关的其他检查。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。新发的高血糖症 /1型糖尿病患者均需暂停使用依沃西单抗治疗，并监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见

）。肾上腺功能不全在接受依沃西单抗治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见

）。应密切监测患者是否出现肾上腺功能不全的症状和体征，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能 试验。对于症状性CTCAE 2级的肾上腺功能不全，应暂停依沃西单抗治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于CTCAE 3 级或CTCAE 4 级的肾上腺功能不全，应结合患者自身情况，暂停或永久停止治疗。并根据临床指征、实验室检查结果给予皮质类固醇或其他激素替代疗法。对于暂停给药的患者，直至不良反应恢复至 0-1级水平或得到激素替代治疗控制，考虑恢复给药（参见

）。垂体炎在接受依沃西单抗治疗的患者中有垂体炎的报告（参见

）。应监测垂体炎患者的体征和症状，并排除其他病因。发生 CTCAE 2 级垂体炎时应暂停依沃西单抗治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生 CTCAE 3 -4级垂体炎应根据患者的自身情况，暂停或永久停止依沃西单抗治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法。对于暂停给药的患者，直至不良反应恢复至 0-1级水平或得到激素替代治疗控制，考虑恢复给药（参见

）。免疫相关的皮肤毒性接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的皮肤毒性的报告（参见

）。应监测患者的强烈或广泛性的皮肤 不良反应，及时记录病变的类型特征和程度变化，并排除其他病因。对 CTCAE 1 -2级的皮疹，可在医生指导下继续依沃西单抗治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 CTCAE 3 级的皮疹时应暂停依沃西单抗治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 CTCAE 4 级皮疹、第 23 页/共 35 页确诊Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（ TEN）时应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。免疫相关的肺毒性在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的肺毒性的报告（参见

）。应监测患者是否有 肺毒性的临床症状和体征，如咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难、缺氧表现等，以及影像学异常改变（例如：局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。既往存在肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺病、非特异性间质性肺炎、肺纤维化等）的患者，不定期行肺功能检查。疑似免疫相关性肺炎病例应采用影像学随诊、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染（例如，痰/血/尿培养及药敏等检查）、疾病相关等其他病因。发生 CTCAE 2 级的免疫相关性肺炎应暂停依沃西单抗治疗，发生 CTCAE 3 -4级或复发性CTCAE 2 级的免疫相关性肺炎应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。免疫相关的肝毒性在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的肝毒性的报告（参见

）。在依沃西单抗治疗前患者应接受肝功能检查及评估。治疗期间应定期监测患者肝功能的变化，及观察是否出现肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于 CTCAE 2级的 AST/ALT升高或胆红素升高，应暂停依沃西单抗治疗。对于 CTCAE 3 级的AST/ALT升高或胆红素升高，应结合患者自身情况，暂停或永久停止治疗。 CTCAE4级的AST/ALT升高或胆红素升高，则应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。免疫相关的胃肠毒性在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的胃肠毒性的报告（参见

）。应监测患者是否有胃肠毒性（如腹泻和其他肠炎）相关症状和体征，如腹痛、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。对于CTCAE 2 -3级的免疫相关性腹泻/肠炎，应暂停依沃西单抗治疗。对于CTCAE 4 级的免疫相关性腹泻/肠炎应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。免疫相关的骨骼肌毒性在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的骨骼肌毒性报告（参见

）。应监测患者是否出现骨骼肌毒性的临床症状和体征，充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行肌电图、肌钙蛋白、乳酸脱氢酶等相关检查。发生骨骼肌毒性时，应暂停依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗直至恢复至 CTCAE 0 -1级后可重新开始依沃西单抗治疗。同时伴有 CTCAE 3 -4级的心肌炎时，应永久停止依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心电图、心肌酶谱、心功能等。免疫相关的肾毒性接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的肾毒性的报告（参见

）。应定期监测患者是否出现肾功能的变化，及监测是否有肾毒性相关的症状和体征。多数无症状患者出现血肌酐升高。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能第 24 页/共 35 页检测频率。应排除肾功能损伤的其他病因。对于 CTCAE 2 级的肾炎和肾功能不全，应暂停依沃西单抗治疗。对于 CTCAE 3 -4级的肾炎和肾功能不全，应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。免疫相关的心血管毒性接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的心血管毒性的报告（参见

）。应密切监测患者 是否出现免疫相关的心肌炎的临床症状和体征。对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱标志物等相关检查。发生 CTCAE 1 级的心肌炎时，应暂停依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗。发生 CTCAE 2 级的心肌炎时，应根据患者的自身情况，暂停或永久停止治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至 CTCAE 0 -1级后能否重新开始依沃西单抗治疗的安全性尚不明确。发生 CTCAE 3 -4级的心肌炎的患者应永久停止依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见

）。免疫相关的胰腺毒性接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的胰腺毒性的报告（参见

）。应密切监测患者是否出现免疫相关的胰腺毒性的临床症状和体征；在治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时进行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像学检查。发生 CTCAE 3 级或 CTCAE 4 级的血淀粉酶升高或脂肪酶升高、CTCAE 2 级或CTCAE 3 级的胰腺炎时，应暂停依沃西单抗治疗。发生CTCAE 4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。免疫相关的眼毒性接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的眼毒性的报告（参见

）。应警惕患者初次出现的视力模糊、飞蚊症、闪光、色觉改变、红眼症、畏光火光敏感、视物扭曲、视野改亦 ,盲点、眼球柔软或动眼疼痛、眼睑水肿或突出或复视等免疫相关的眼毒性的临床症状和体征。在临床评估具有指征时进行眼科会诊和眼部检查。发生CTCAE 2 级葡萄膜炎或巩膜炎时，应暂停依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗，恢复至 CTCAE 0 -1级后可继续使用依沃西单抗治疗。发生CTCAE 3-4级葡萄膜炎或巩膜时，应永久停止依沃西单抗治疗。免疫相关性血小板减少症应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征（如牙龈出血、瘀斑、血尿等），并排除其他病因及合并用药因素。发生 CTCAE 2 -4级血小板减少时，应暂停依沃西单抗治疗，给予对症支持治疗，直至改善至 CTCAE 0 -1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始依沃西单抗治疗（参见

）。其他免疫相关性不良反应对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生无法耐受或持续存在的 CTCAE 2 级免疫相关性不良反应，应 暂停依沃西单抗治疗，需要时给予皮质类固醇。直至不良反应恢复至CTCAE 0 -1级，可在医生指导下皮质类固醇减量后重新开始依沃西单抗治疗。第 25 页/共 35 页对于CTCAE 3 级免疫相关性不良反应（除外格林巴利综合征、脑炎、眼毒性等需永久停药的不良反应），可考虑暂停依沃西单抗治疗，需要时给予皮质类固醇。对于任何CTCAE 4 级和复发的CTCAE 3 级的免疫相关性不良反应，必须永久停止依沃西单抗治疗，并根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见

）。异基因干细胞移植的并发症在抗 PD-1 抗 体 产 品 中 ， 在 治 疗 开 始 前 或 终 止 后 进 行异 体 造 血 干 细 胞 移 植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性 GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用依沃西单抗治疗的获益与风险。蛋白尿在接受依沃西单抗治疗的患者中有蛋白尿的报告（参见

）。应密切关注患者的尿常规、 24小时尿蛋白等情况。每次给予依沃西单抗之前进行尿常规检查。若尿蛋白＞1+，应完善24小时尿蛋白定量。对于24h尿蛋白＜2g的患者，可继续使用依沃西单抗；如果 24h尿蛋白≥ 2g，应暂停依沃西单抗治疗，直到尿蛋白＜2g/24h方可恢复治疗。一旦患者出现肾病综合征，则必须永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。出血在接受依沃西单抗治疗的患者中有出血的报告（参见

）。以下患者应慎用依沃西单抗：①肿瘤紧邻或侵犯大血管、肿瘤存在明显坏死空洞且判断具有较高出血风险的患者；②近期（ 3个月内）有咯血史（≥ 1茶匙红色血液，约5.0mL）的患者；③在过去6-12个月内发生严重出血事件的患者；④出血体质或后天凝血功能障碍的患者。治疗期间应密切监测凝血指标和出血的情况。治疗期间应密切监测凝血指标和出血的情况。发生CTCAE 1 级出血事件，无需停药；发生CTCAE2级出血事件，应暂停依沃西单抗治疗；发生CTCAE 3 -4级出血事件，应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。血压升高在接受依沃西单抗治疗的患者中有血压升高的报告（参见

）。依沃西单抗不宜应用于未控制的高血压患者，用药前需监测基线血压。对于既往有高血压病史者，开始治疗前血压应控制在 160mmHg/100mmHg以下，对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等）可能需更严格的控制。用药期间应密切监测血压，对于治疗期间发生血压升高或原有高血压加剧的患者，应在治疗停止后仍规律性地监测血压。目前尚无证据表明对VEGF抑制剂引起的高血压，某一类的降压药物疗效更好，因此对血压升高的患者采取常规降压药物进行治疗即可。若患者发生中度以上（ CTCAE 3 级 ） 的 高 血 压 （ 收 缩 压 高 于160mmHg 或 舒 张 压 高 于100mmHg），应暂停使用依沃西单抗并给予降压治疗，直至血压恢复到治疗前水平或低于160mmHg/100mmHg方可恢复使用 依沃西单抗。发生 CTCAE 4 级（如高血压经治疗1个月仍未控制或发生高血压危象）的高血压，应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。

第 26 页/共 35 页充血性心力衰竭在接受依沃西单抗治疗的患者中有充血性心力衰竭的报告（参见

）。目前尚无监测已知心功能不全患者和发生VEGF抑制剂诱导的左心室功能障碍患者的标准化建议。左室射血分数（ LVEF）＜50%、给药前12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤）的患者应慎用依沃西单抗。对 CTCAE 3 -4级充血性心力衰竭患者，应永久停止依沃西单抗治疗，并进行相应的抗心力衰竭治疗（参见

）。动脉血栓栓塞在接受依沃西单抗治疗的患者中有动脉血栓栓塞的报告（参见

）。有糖尿病史、动脉血栓史、易发生心血管病（如心脏支架置入史）的患者应慎用依沃西单抗。年龄≥ 65岁的老年患者应用依沃西单抗时应注意血栓栓塞事件的监测。近期发生过动脉血栓栓塞的患者，至少在动脉血栓栓塞发生后6个月内不能使用依沃西单抗。一旦发生动脉血栓栓塞，应永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。静脉血栓栓塞在接受依沃西单抗治疗的患者中有静脉血栓栓塞的报告（参见

）。有糖尿病史、静脉血栓史的患者应慎用依沃西单抗。年龄≥ 65岁的老年患者应用依沃西单抗时应注意血栓栓塞事件的监测。如果患者发生了威胁生命（ 4级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用依沃西单抗。对于栓塞事件≤3级的患者需要进行密切的监测（参见

）。胃肠道穿孔在接受依沃西单抗治疗的患者中有胃肠道穿孔的报告（参见

）。给药前6个月内存在消化道严重溃疡、胃肠穿孔、腹瘘、胃肠梗阻 /穿孔、腹腔内脓肿病史和高龄的患者应慎用依沃西单抗 。在整个治疗期间应加强监测，如果患者出现腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。一旦出现胃肠道穿孔，立即给予相应治疗并永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。瘘（胃肠道瘘除外）在接受依沃西单抗治疗的患者中有非胃肠道瘘的报告（参见

）。使用依沃西单抗前应注意询问病史，并完善食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查，在治疗期间应注意监测非胃肠道瘘的发生。发生 CTCAE 1 -3级的非胃肠道瘘时，应根据患者的自身情况，暂停或永久停止依沃西单抗治疗。发生 CTCAE 4 级的气管食管（TE）瘘或任何一种瘘以及任意级别的内脏器官瘘，应该永久停止依沃西单抗治疗（参见

）。伤口愈合并发症对发生需要治疗的伤口愈合综合症的患者，应暂停依沃西单抗。预计进行择期手术时也应暂停依沃西单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合 /伤口开裂的风险，在依沃西单抗治疗停止后至进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。手术前应至少停药 28天，手术后至少 28天以及伤口完全恢复之前不能使用依沃西单抗。若在接受治疗期间发生坏死性筋膜炎，应永久停用依沃西单抗并开始适当的治疗。第 27 页/共 35 页血栓性微血管病（TMA）TMA可仅表现为少量蛋白尿、镜下血尿和（或）肾功能不全。 TMA生物学标志（如血小板减少、红细胞碎片等）阳性率低，如果不行肾活检很易漏诊。因此，使用依沃西单抗过程中出现蛋白尿时，应适当扩大肾活检的指征以明确诊断。发生TMA时，部分患者停药后即可好转，但如果重复用药，多数患者可能复发，且病变较初次发作更严重。因此，使用依沃西单抗后发生 TMA的患者如果需要再次用药，需要全面评估，仔细权衡利弊。可逆性后部脑病综合征（PRES）PRES是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴 有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了 PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时永久停用依沃西单抗。如使用依沃西单抗后出现难以控制的高血压，也需警惕是否存在PRES。虽然某些患者可能会遗留神经系统的后遗症，但PRES症状通常在几天内消失或缓解。卵巢衰竭基于VEGF同靶点的研究报道，使用 VEGF抑制剂可能损害女性生育力造成卵巢衰竭（评估卵巢衰竭的标准为持续 3个月或以上的闭经， FSH水平≥30mIU/mL，以及β-HCG妊娠检测阴性）（参见

）。在使用依沃西单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法，并在使用依沃西单抗治疗时采取适当的避孕措施。输液相关反应在接受依沃西单抗治疗的患者中有输液相关反应的报告（参见

）。输液期间需密切观察临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速；也可能发生罕见的危及生命的反应。对于发生CTCAE 1 级输液相关反应时，在密切监测下降低依沃西单抗的输注速率50%，且总输注时间不应超过120分钟；发生CTCAE 2级输液相关反应时，应暂停依沃西单抗的输注，可考虑使用解热镇痛类药和抗组胺药，在输液反应已消退或严重程度至少降至 CTCAE 1 级时，以之前输注速率的 50%重新开始输注，并密切监测任何恶化情况。如果患者在较慢的输注速率下第二次发生 CTCAE≥2级输液相关反应，则应停止输注；发生 CTCAE 3 -4级输液相关反应时，必须停止输液并永久停药，并给予适当的药物治疗（参见

）。对驾驶和操作机器能力的影响尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。依沃西单抗有乏力的不良反应，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用 依沃西单抗，直至确定依沃西单抗不会对其产生不良影响。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下，依沃西单抗不得与其他医药产品混合。依沃西单抗不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。第 28 页/共 35 页

妊娠期尚无妊娠女性使用依沃西单抗的数据。基于依沃西单抗的作用机制及药理毒理（参见说明书

），建议育龄妇女在接受依沃西单抗用药期间避免怀孕。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚依沃西单抗是否会经人乳分泌，以及依沃西单抗对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于许多抗体可在人乳汁中分泌， 依沃西单抗对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受依沃西单抗治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。避孕育龄女性在接受依沃西单抗治疗期间，以及最后一次用药后 至少3个月内采取有效避孕措施。生殖力尚未进行依沃西单抗对两性生育力的研究，故依沃西单抗对生育力的影响不详。

尚未确立依沃西单抗在18岁以下患者中的安全性与疗效。

在接受依沃西单抗 单药治疗的患者中≥ 65岁的老年患者占所有患者数的 43.6%（180/413），在接受依沃西单抗联合化疗治疗的患者中≥ 65岁的老年患者占所有患者数的32.0%（101/316），未在老年患者中观察到明显安全性差异。临床试验中没有对老年患者进行特殊剂量调整，群体药代分析显示，年龄对依沃西单抗的 PK特征没有显著影响。建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整 。

依沃西单抗是一种人源化免疫球蛋白 G1双特异性抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响依沃西单抗的药代动力学。考虑全身性皮质类固醇、其他免疫抑制剂以及血管生成抑制剂干扰依沃西单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗相关不良反应，可在开始依沃西单抗治疗后使用全身性皮质类固醇、其他免疫抑制剂以及血管生成抑制剂（参见

）。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

作用机制第 29 页/共 35 页参见

相关内容。药效学依沃西单抗 20mg/kg Q3W 联合化疗多次给药后，NSCLC受试者（n=6）外周血T 细 胞 上 的PD-1 受 体 占 有 率 （RO ） 均 值 可 以 维 持 在80% 以 上 ； 在 依 沃 西 单 抗20mg/kg联合化疗首次给药后24小时内, 血清游离VEGF较基线平均下降87.4%; 多次给药后仍可维持对血清游离VEGF同等程度的抑制。C-QTc分析显示，在0.3mg/kg ~30mg/kg 剂量范围，模拟首次给药后的Cmax峰值浓度与QTcF、QTcB的关系呈平坦的线性特征， ΔQTcF/ΔQTcB并未随着暴露水平的升高而明显的升高。药代动力学依沃西单抗的药代动力学数据来自于 9项临床研究，受试者接受剂量为 0.3、1、3、5、10、20、30 mg/kg Q2W 或者3、10、20、30mg/kg Q3W 的依沃西单抗；其中876例受试者纳入群体药代分析。吸收依沃西单抗采用静脉输注方式给药，药物直接进入血液循环。分布基于群体药代分析，依沃西单抗单次给药后平均分布容积（Vz）为4.79 L。消除基于群体药代分析，依沃西单抗的清除率随时间降低，基线清除率为 0.471L/day，稳态清除率为 0.355 L/day ，稳态清除率相比基线清除率平均降低 23.6%。稳态时消除半衰期（t1/2）为9.77天。单次静脉输注依沃西单抗后，在 3.0 mg/kg 至 30.0 mg/kg 剂量范围内，暴露量基本随剂量成比例增加。多次静脉输注依沃西单抗（20mg/kg，每3周 1 次）后，于第15周基本达到稳态，稳态下的平均峰浓度（ Cmax,ss）为486 μg/mL ，平均血药浓度（Cavg,ss）为181 μg/mL，平均谷浓度（Cmin,ss）为73.4 μg/mL，平均蓄积比为1.29。特殊人群药代动力学尚未开展特殊人群的药代动力学临床研究。基于群体药代分析，基线体重（31.0 ~ 155kg ）、年龄（24 ~ 85 岁）以及性别对依沃西单抗的药代动力学特征均没有临床显著性影响。肾功能不全基 于 群 体 药 代 分 析 ， 轻 度 （60 mL/min≤CLCr <90 mL/min ） 或 中 度 （30mL/min≤CLCr <60 mL/min ）肾功能不全未对药代动力学产生显著影响。尚无重度肾功能不全的受试者数据。肝功能不全基于群体药代分析，轻度肝功能不全（ 1.0× ULN<基线总胆红素≤1.5×ULN 或者基线总胆红素≤ULN并且基线谷草转氨酶>ULN）未对药代动力学产生显著影响。尚无中度或重度肝功能不全的受试者数据。第 30 页/共 35 页遗传药理学未进行遗传药理学研究。

AK112-301：经EGFR-TKI治疗后进展的 EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的随机对照试验AK112-301是一项随机、双盲、多中心的 III期临床研究，目的是评估依沃西单抗或安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的有效性和安全性。本研究纳入患有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性放化疗的局部晚期（ IIIB/IIIC期）、转移性（ IV期）非鳞状非小细胞肺癌 的患者 ，患者在 入组前证实存在 EGFR激活突变阳性且既往接受过EGFR-TKI治疗后进展，患者必须至少有一个根据 RECIST v1.1 定义的可测量病灶；研究主要排除了鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌、 ECOG评分≥2分、存在有症状的中枢神经系统转移、存在活动性自身免疫性疾病、间质性肺炎、严重的心脑血管疾病以及有活动性感染的患者。以患者既往接受第 3代EGFR-TKI治疗情况（接受 vs 未接受）和患者基线脑转移情况（存在 vs 不存在）为分层因子，按1:1的比例随机分配到2个治疗组： 试验组：依沃西单抗（20 mg/kg，Q3W）+培美曲塞（500 mg/m2，Q3W）+卡铂（AUC 5，Q3W），共4个周期（每3周为1个给药周期），之后依沃西单抗（20 mg/kg，Q3W）+培美曲塞（500 mg/m2，Q3W）维持治疗。 对照组：安慰剂（Q3W）+培美曲塞（500 mg/m2，Q3W）+卡铂（AUC 5，Q3W），共4个周期（每3周为1个给药周期），之后安慰剂（Q3W）+培美曲塞（500 mg/m2，Q3W）维持治疗。患者在随机入组后的前 54周内，以每6周（± 7天）进行一次肿瘤评估， 54周以后每12周（± 7天）进行一次肿瘤评估。直至出现无法耐受的毒性、研究者判断不再有临床获益（根据RECIST v1.1 影像评估和临床状况等综合判断）、或满足方案中其它终止治疗的标准，以先发生者为准。本研究共计有322例患者成功随机。患者中位年龄为 59.5 岁，男性患者占比为48.4%，临床IV期患者占比为 97.5%，从未吸烟的患者占比为 70.5%，基线存在脑转移的患者占比为22.4%，ECOG为1分的患者占比为82.0%。所有患者入组前均接受过EGFR-TKI治疗，其中接受过 3代EGFR-TKI的患者占比为 85.7%（仅用过 3代的占比为33.2%，用过1/2代和3代的占比为 52.5%），仅用过 1/2代EGFR-TKI的患者占比为14.3%。本研究的主要疗效终点为独立影像评估委员会（ IRRC）基于 意向治疗分析（ITT）集根据RECIST v1.1 评估的PFS。次要疗效终点包括客观缓解率（ ORR）疾病控制率 （ DCR）、 缓解持续 时间 （DoR ）、至缓 解时间（ TTR ）和总生 存期（OS）。截止 2023年03月10日，中位随访时间为7.9月（95% CI ：7.5~24.0月），关键有效性结果总结见表 4，IRRC评估PFS的Kaplan-Meier曲线见图 1。

第 31 页/共 35 页表 4 AK112-301研究有效性结果（ITT集，IRRC评估）

依沃西单抗+培美曲塞+卡铂(N = 161)安慰剂+培美曲塞+卡铂(N = 161)无进展生存期（PFS）*事件数（%） 71 (44.1) 108 (67.1)风险比（95% CI） 0.46 (0.34, 0.62)Log-Rank检验p值 <0.001中位时间 (95% CI)，月 7.1 (5.9, 8.7) 4.8 (4.2, 5.6)

依沃西单抗+培美曲塞+卡铂(N = 160)安慰剂+培美曲塞+卡铂(N = 161)客观缓解率（ORR），%ORR（95% CI） 50.6 (42.6, 58.6) 35.4 (28.0, 43.3)完全缓解率 1.3 1.2部分缓解率 49.4 34.2缓解持续时间（DoR），月中位时间（95% CI） 6.6 (4.3, 7.6) 4.2 (3.0, 4.7)缩略语：CI=置信区间；ITT集=意向治疗分析集；IRRC=独立中心影像评估。* PFS采用Kaplan-Meier法进行计算 ；风险比基于分层的 Cox 模型估计 ；p值采用 分层Log-Rank检验；

图 1 AK112-301研究PFS的 Kaplan-Meier 曲线图（ITT集，IRRC评估）缩略语：AK112=依沃西单抗。

第 32 页/共 35 页与对照组相比 ，试验组降低死亡风险 20%（HR=0.8，该数据基于 167例OS事件，占患者总数的52%）。OS的Kaplan-Meier曲线见图 2。

图 2 AK112-301研究OS的 Kaplan-Meier 曲线图（ITT集）缩略语：AK112=依沃西单抗。

AK112-303：未经治疗的、 PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机对照试验AK112-303是一项随机、对照、双盲、多中心的 III期临床研究，目的是评价依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。本研究纳入患有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性放化疗的局部晚期（ IIIB/IIIC期）、转移性（ IV期）非小细胞肺癌的患者。患者既往未接受过针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌的系统性抗肿瘤治疗，必须至少有一个根据RECIST v1.1 定义的可测量病灶。患者必须提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本 。研究主要排除了小细胞肺癌、EGFR敏感突变或 ALK阳性、ECOG评分≥2分、有症状的中枢神经系统转移、 有严重出血倾向、 存在活动性自身免疫性疾病、未得到控制的合并疾病、严重的心脑血管疾病以及有活动性感染的患者。以患者疾病分期（ IIIB/IIIC 期 vs IV 期）、病理类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、PD-L1 TPS（≥50% vs 1-49%）为分层因子，按1:1的比例随机分配到2个治疗组： 试验组：依沃西单抗（20 mg/kg，Q3W）。 对照组：帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）。患者在首次用药后的前 48周内，每6周（± 7天）进行一次肿瘤评估， 48周以后

第 33 页/共 35 页每12周（± 7天）进行一次肿瘤评估（如果患者因疾病进展或死亡之外的其他原因停止研究治疗，继续按固定的时间表开展肿瘤评估），直至影像学进展或终止研究治疗（以后发生者为准）、失访、死亡、撤回知情同意或研究关闭，以先发生者为准。本研究共计有 398例患者完成随机。患者中位年龄为 66岁，男性患者占比为83.7%，临床IV期患者占比为 92.2%，基线存在脑转移的患者占比为 18.1%，基线存在肝转移 的患者 占比 为 13.3%，ECOG为1 分的患者 占比为 87.2%，PD-L1高表达（TPS：≥50%）的患者占比为42.2%，病理类型为鳞癌的患者占比为45.5%。本研究的主要疗效终点为独立影像评估委员会（ IRRC）基于全分析集（FAS）集根据 RECIST v1.1 评估的 无进展生存期 （PFS），关键次要疗效终点为总生存期（OS），其他次要疗效终点包括客观缓解率（ ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和至缓解时间（TTR）。关键有效性结果总结见表 5，IRRC评估PFS的Kaplan-Meier曲线见图 3。表 5 AK112-303研究有效性结果（FAS，IRRC评估）

药理作用依沃西单抗是一种靶向结合 PD-1和VEGF-A的IgG1亚型人源化双特异性抗体。依沃西单抗可同时与 PD-1、VEGF-A结合。依沃西单抗可竞争性阻断 PD-1与其配体PD-L1的相互作用，解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制。体外药效 试验中，依沃西单抗 可 促 进PBMC 分泌 IL-2 和 IFN-γ 。 依 沃 西 单 抗 可 竞 争 性 阻 断VEGF-A 与其受体VEGFR2的结 合， 抑 制下游 信号 的激 活。 体外药 效 试 验中，依 沃西单 抗可 抑制VEGF-A诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞增殖。毒理研究遗传毒性依沃西单抗尚未开展遗传毒性试验。生殖毒性依沃西单抗尚未开展生殖与发育毒性试验。食蟹猴4周和13周重复给药毒性试验中，依沃西单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。文献资料显示， PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。已有 的动物模型显示，血管生成、VEGF和VEGFR-2与雌性生殖、胚胎 -胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。妊娠兔给予VEGF单抗（贝伐珠单抗）可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加；胎仔可见剂量相关性的骨骼致畸作用。雌性食蟹猴给予VEGF单抗（贝伐珠单抗），可见卵泡发育受阻或黄体缺 失，以及与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少和月经周期次数减少 。基于依沃西单抗 与PD-1、VEGF-A结合的作

第 35 页/共 35 页用机制，胎仔暴露于依沃西单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加母体和胎仔体重减轻、吸收胎数量增加以及胎仔骨骼畸形的风险， 也可能对生育力产生不良影响。致癌性依沃西单抗尚未开展致癌性研究。其它毒性文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。 PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

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