依洛尤单抗注射液

第 1 页, 共 27 页核准日期：2018 年 7 月 31 日

依洛尤单抗注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：依洛尤单抗注射液商品名称：瑞百安®英文名称：Evolocumab Injection汉语拼音：Yiluoyoudankang Zhusheye

依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白 G2 (IgG2)，针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9 型(PCSK9)。依洛尤单抗的分子量(MW)大约为 144 kDa， 由转基因哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生。瑞百安是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支 1 mL 一次性使用的预充式 SureClick®自动注射器含 140 mg 依洛尤单抗、醋酸(1.2 mg)、 聚山梨酯80 (0.1 mg)、 脯氨酸(25 mg)， 溶于注射用水中。 可使用氢氧化钠调节pH至 5.0。

瑞百安是一种无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

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用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)治疗(例如他汀类药物、 依折麦布、LDL 分离术)合用， 用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)且需要进一步降低 LDL-C 的患者。

1mL:140mg

皮下给药。使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。对于已确定的心血管疾病成人患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为 140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次，基于患者在给药频率和每次注射剂量方面的喜好选择。当改变剂量方案时，在下一次原给药方案的计划日期进行新方案的首次给药。对于 HoFH 患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为 420 mg 每月 1 次。鉴于对治疗的应答取决于 LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药 4-8 周后检测 HoFH 患者的 LDL-C 水平。当监测接受瑞百安 420mg 每月 1 次的患者的 LDL-C 水平时，请注意一些患者在给药间隔期间 LDL-C 水平会出现变化[参见临床试验]。如果错过一次给药，指导患者在错过给药那天起的 7 天之内给予瑞百安，并继续使用原用药计划。 如果 7 天之内患者没有给予每两周 1 次的用药，指导患者等待至原计划的下一次给药。 如果患者 7 天之内没有给予每月 1 次的用药，则指导患者给予用药并根据此日期开始新的给药计划。

重要给药说明

- 可在 30 分钟内，连续使用一次性预充式自动注射器(140 mg/支)，给予 3 次注射。

第 3 页, 共 27 页 使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的相应培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。 将瑞百安储存在冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少 30 分钟。请勿使用其他方法升温。 或者， 对于患者和护理人员， 瑞百安可在20°C-25°C 的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述条件下，瑞百安必须在 30 天内使用[参见贮藏]。 给药前检查瑞百安的外观， 注意是否存在颗粒物或变色。 瑞百安为澄清至乳白、 无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。 请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。 每次注射时应轮换使用注射部位。

 过敏反应[参见注意事项]。1. 临床研究经验由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应在一项 49 例 HoFH 患者的 12 周双盲、 随机、安慰剂对照研究(TESLA)中，33 例患者接受了瑞百安 420 mg 每月 1 次皮下给药[参见临床试验]。平均年龄为 31 岁(范围：13-57岁)，49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。 在瑞百安治疗的患者中发生至少 2 例(6.1%)，且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应包括： 上呼吸道感染(9.1%和 6.3%) 流感(9.1%和 0%) 胃肠炎(6.1%和 0%) 鼻咽炎(6.1%和 0%)成人原发性高脂血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH)患者中的不良反应下列数据反映了 8 项安慰剂对照研究中，2651 例接受了瑞百安治疗的患者对瑞百安的暴露情况，其中 557 例暴露了 6 个月，515 例暴露了 1 年(中位治疗持续时间为 12 周)。人

第 4 页, 共 27 页群的平均年龄为 57 岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人，8%为亚洲人，2%为其他种族。一项为期 52 周的对照研究中的不良反应在一项为期 52 周的双盲、 随机、 安慰剂对照研究(DESCARTES)中，599 例受试者接受了 420 mg 瑞百安每月 1 次皮下给药。 平均年龄为56 岁(范围：22-75 岁)，23%年龄大于 65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。 瑞百安治疗患者中发生频率≥3%， 且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表1。 不良反应导致2.2%瑞百安治疗患者以及 1%安慰剂治疗患者停止治疗。导致停用瑞百安且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛(瑞百安和安慰剂分别为 0.3%和 0%)。表 1.瑞百安治疗组发生率≥3%，且高于安慰剂治疗组的不良反应(DESCARTES 研究)

安慰剂(N = 302)%瑞百安(N = 599)%鼻咽炎 9.6 10.5上呼吸道感染 6.3 9.3流感 6.3 7.5背痛 5.6 6.2注射部位反应† 5.0 5.7咳嗽 3.6 4.5尿路感染 3.6 4.5鼻窦炎 3.0 4.2头痛 3.6 4.0肌痛 3.0 4.0头晕 2.6 3.7肌肉骨骼疼痛 3.0 3.3高血压 2.3 3.2腹泻 2.6 3.0胃肠炎 2.0 3.0†包括红斑、疼痛、淤青。

7 项 12 周对照研究汇总的不良反应在 7 项为期 12 周的双盲、 随机、 安慰剂对照的研究汇总中，993 例患者接受了瑞百安140 mg 每两周 1 次皮下给药，1059 例患者接受了瑞百安 420 mg 每月 1 次皮下给药。平均年龄为 57 岁(范围：18-80 岁)，29%年龄大于 65 岁，49%为女性，85%为白人，5%为黑人，9%为亚洲人，5%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中发生频率至少为 1%，且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表 2。

第 5 页, 共 27 页表 2. 瑞百安治疗组发生频率>1%，且高于安慰剂治疗组的不良反应(12 周研究汇总)安慰剂(N = 1224)%瑞百安†(N = 2052)%鼻咽炎 3.9 4.0背痛 2.2 2.3上呼吸道感染 2.0 2.1关节痛 1.6 1.8恶心 1.2 1.8乏力 1.0 1.6肌肉痉挛 1.2 1.3尿路感染 1.2 1.3咳嗽 0.7 1.2流感 1.1 1.2挫伤 0.5 1.0†140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次的综合。

8 项对照研究(7 项为期 12 周的研究以及 1 项为期 52 周的研究)汇总的不良反应下列描述的不良反应来源于 1 项为期 52 周的研究(DESCARTES)和 7 项为期 12 周的研究的汇总。在该 8 项研究汇总中，瑞百安的平均和中位暴露持续时间分别为 20 周和 12周。局部注射部位反应分别有 3.2%的瑞百安治疗患者以及 3.0%的安慰剂治疗患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和淤青。在瑞百安治疗患者和安慰剂治疗患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为 0.1%和 0%。过敏反应分别有 5.1%的瑞百安治疗患者以及 4.7%的安慰剂治疗患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹(瑞百安和安慰剂分别为 1.0%和 0.5%)、湿疹(0.4%和 0.2%)、红斑(0.4%和 0.2%)和荨麻疹(0.4%和 0.1%)。在心血管结局研究中的不良反应在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究(FOURIER)中，27,525 例患者接受了至少 1 剂瑞百安或安慰剂治疗。患者的平均年龄为 62.5 岁(范围：40~86 岁)，45%的患者年龄在 65 岁及以上，9%的患者年龄在 75 岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔。患者的瑞百安或安慰剂的中位暴露时间为 24.8 个月；91%患者的暴露时间≥12 个月，54%患者的暴露时间≥24 个月，5%患者的暴露时间≥36 个月。瑞百安在这些患者中的安全性特征，与上述在原发性高脂血症(包括HeFH)患者中开展的12周和52周对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在瑞百安治疗组和安慰剂组的发

第 6 页, 共 27 页生率分别为24.8%和24.7%。瑞百安组和安慰剂组各有4.4%和4.2%发生了导致研究治疗终止的不良事件。 常见不良反应(发生在>5%接受瑞百安治疗的患者中， 且瑞百安治疗患者的发生率高于安慰剂)包括糖尿病(瑞百安组8.8%， 安慰剂组8.2%)， 鼻咽炎(瑞百安组7.8%， 安慰剂组7.4%)和上呼吸道感染(瑞百安组5.1%，安慰剂组4.8%)。在基线时没有糖尿病的 16,676 例患者中， 研究期间新发糖尿病的发生率在瑞百安组为8.1%和安慰剂组为 7.7%。在随机分组并接受至少 1 剂研究药物(瑞百安或安慰剂)的 27,525 例受试者中， 有1021例中国受试者(瑞百安组：509 例；安慰剂组：512 例)。患者的平均年龄为 62.4 岁(范围：40~85 岁)，42.8%患者的年龄在 65 岁以上，20%为女性。对于中国受试者，研究药物的总体平均(SD)暴露时间为 16.3 (2.5)个月；96.3%受试者的研究药物暴露时间≥12 个月，6.9%受试者的研究药物暴露时间≥18 个月。在中国人群中，治疗期间的不良事件的发生率与在全球人群中的发生率相当或更低。总体而言，中国人群的结果与全球人群的结果一致。2. 免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，一种方法 检测到的抗体(包括中和抗体)阳性率可能受到多种因素的影响， 包括检测方法、 样本处理、 样本采集时间、 合并用药和基础疾病。基于上述原因，将以下研究中瑞百安 的抗体发生率与其他 研究或其他药物的 抗体发生率进行比较可能会产生误导。目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估瑞百安的免疫原性。对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患者，体外生物分析已被用于检测中和抗体。在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少 1 剂瑞百安治疗的患者中有0.3% (17,992 名患者中有 48 名)的患者结合抗体的检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。无证据表明抗药结合抗体的存在影响了瑞百安的药代动力学特征、临床应答或安全性，但在存在抗药结合抗体的情况下继续瑞百安治疗的长期后果尚属未知。3. 上市后使用经验上市后使用瑞百安的经验表明过敏反应还包括血管性水肿。因为此反应由患者自愿报告，并且患者人群数量尚不确定，所以尚不能评估其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

禁用于对瑞百安有严重过敏反应史的患者[参见注意事项]。

过敏反应在接受瑞百安治疗的患者中已报道了过敏反应(例如血管性水肿、皮疹、荨麻疹)，包括导致终止治疗的 过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状， 须终止瑞百安治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至症状和体征缓解。

妊娠风险总结尚无瑞百安用于妊娠妇女的数据，来提供药物相关风险信息。在动物生殖研究中，从器官形成期至分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量(420 mg 每月 1次)暴露水平 12 倍剂量的依洛尤单抗， 未观察到对妊娠或幼仔发育的影响。 在另一种 PCSK9抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在暴露于所有剂量的药品后，观察到幼猴的体液免疫受到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单抗血清浓度，与母体血清中的水平相当， 表明依洛尤单抗与其他IgG 抗体一样， 能够通过胎盘屏障。美国 FDA批准的单克隆抗体用于人体的经验表明，在孕前期单克隆抗体不太 可能通过胎盘；但是，在孕中期和孕后期，其通过胎盘的量逐渐增加。在给妊娠妇女处方前，应考虑瑞百安的获益和风险以及对胎儿的可能风险。除非存在临床需要，否则女性不应在孕期使用本品。在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中，发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4%和 15-20%。数据动物数据在食蟹猴中， 从器官形成期至分娩， 皮下给以50 mg/kg 每两周 1 次依洛尤单抗， 基于血浆 AUC，该暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次的 30 倍和 12 倍，未观察到对胚胎–胎仔或产后发育(长达 6 月龄)的影响。未在幼猴中进行依洛尤单抗体液免疫的检测。

第 8 页, 共 27 页哺乳风险总结尚不清楚瑞百安能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。不能排除其对母乳喂养新生儿/婴儿的风险。决定是否终止母乳喂养或终止/避免瑞百安治疗时， 必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对女性的获益。人 IgG 存在于人乳中，但已发表的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴幼儿的血液循环。

基于一项包含 10 例 HoFH 青少年患者(13-17 岁)的、为期 12 周的安慰剂对照研究， 确定了瑞百安联合饮食疗法和其他降 LDL-C 治疗，用于需要进一步降低 LDL-C 的 HoFH 青少年患者的安全性和有效性[参见临床试验]。 在该研究中，7 名青少年接受了瑞百安 420 mg每月 1 次皮下给药，3 例青少年接受了安慰剂。 瑞百安对LDL-C 的影响与成人 HoFH 患者中观察到的基本相似。根据一项开放标签、非对照研究的经验， 共有14 名青少年 HoFH 患者接受了瑞百安治疗，中位暴露持续时间为 9 个月。在这些青少年患者中的瑞百安的安全性特征与成人 HoFH 患者中观察到的相似。尚未确定瑞百安用于年龄低于 13 岁的青少年 HoFH 患者的安全性和有效性。尚未确定瑞百安用于患有原发性高脂血症或 HeFH 的儿童患者的安全性和有效性。

在对照研究中，7656 (41%)例接受瑞百安的患者年龄≥ 65 岁，1500 (8%)例年龄≥ 75 岁。未观察到这些患者与年轻患者间存在安全性和有效性的总体差异，其他已报告的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者间对药物应答的差异，但不能排除部分老年个体对瑞百安的敏感性更高。

肾功能不全的患者无须调整剂量[参见药代动力学]。

轻度至中度肝功能不全(Child-Pugh A 或 B 级)患者无须调整剂量。尚无严重肝功能不

第 9 页, 共 27 页全(Child-Pugh C 级)患者使用的数据[参见药代动力学]。

尚未开展正式的瑞百安药物相互作用研究[参见药代动力学]。在临床试验中对他汀类药物与本品的药代动力学相互作用进行了评价。在合并使用他汀类药物的患者中，观察到本品清除率上升大约 20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高 PCSK9 浓度引起， 这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。 合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

瑞百安过量无特定的治疗方法。如果发生药物过量，应对患者进行对症治疗，并在需要时，给予适当的支持治疗。

心血管事件的预防FOURIER研究是一项在确诊患有心血管疾病的27,564例(瑞百安组：13,784例；安慰剂组：13,780例)成人患者中开展的双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动研究。这些患者尽管使用高强度或中等强度他汀治疗，LDL-C仍 ≥70 mg/dL和/或非-HDL-C仍≥100 mg/dL。 患者被按照1:1比例随机分配接受瑞百安(每次140 mg、每两周1次或每次420 mg、每月1次)或安慰剂(每两周1次或每月1次)皮下注射；86%的患者在研究过程中使用了每两周1次的给药方案。患者平均随访时间为26个月。总的来说，99.2%的患者随访至研究结束或死亡。患者的平均(SD)基线年龄为63 (9)岁，45%的患者年龄在65岁以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔。关于心血管疾病的既往诊断，81%为既往心肌梗死，19%为既往非出血性卒中，13%为症状性外周动脉疾病。 选择的额外的基线危险因素包括高血压(80%)、 糖尿病(1% I型；36% II型)、 每日吸烟(28%)， 纽约心脏协会I级或II级充血性心力衰竭(23%)，以及eGFR< 60 mL/min/1.73 m2(6%)。大多数患者在基线时已经接受高强度(69%)或中等强度(30%)他汀治疗， 还有5%的患者服用了依折麦布。 多数患者正在使用至少一种其他心血管治疗药物，包括抗血小板药物(93%)、β受体阻滞剂(76%)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(56%)或血管紧张素受体阻滞剂(23%)。在稳定的背景降脂治疗

第 10 页, 共 27 页下，基线时中位[Q1, Q3] LDL-C为92 [80, 109] mg/dL；平均(SD)为98 (28) mg/dL。瑞百安可显著降低主要复合终点(至首次发生心血管死亡、 心肌梗死、 卒中、 因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建的时间，p < 0.0001)和关键次要复合终点(至首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中的时间，p < 0.0001)风险。Kaplan-Meier曲线估算的主要复合终点和关键次要复合终点随时间的累积发生率参见下图1和图2。主要有效性终点和次要有效性终点结果可参见下表3。表 3. 瑞百安对确诊患有心血管疾病的患者的心血管事件的影响(FOURIER 研究)安慰剂

瑞百安

瑞百安-安慰剂N = 13780n (%)发生率(/100 患者年)N = 13784n (%)发生率(/100 患者年)风险比(95% CI)主要复合终点包括心血管死亡、 心肌梗死、 卒中、 冠状动脉血运重建、因不稳定性心绞痛住院1563 (11.3) 5.2 1344 (9.8) 4.5 0.85 (0.79, 0.92)关键次要复合终点包括心血管死亡、心肌梗死、卒中 1013 (7.4) 3.4 816 (5.9) 2.7 0.80 (0.73, 0.88)其他次要终点心血管死亡 240 (1.7) 0.8 251 (1.8) 0.8 1.05 (0.88, 1.25)全因死亡 a 426 (3.1) 1.4 444 (3.2) 1.5 1.04 (0.91, 1.19)首次致死性或非致死性心肌梗死 639 (4.6) 2.1 468 (3.4) 1.6 0.73 (0.65, 0.82)首次致死性或非致死性卒中 262 (1.9) 0.9 207 (1.5) 0.7 0.79 (0.66, 0.95)首次冠状动脉血运重建 965 (7.0) 3.2 759 (5.5) 2.5 0.78 (0.71, 0.86)首次因不稳定性心绞痛住院 b 239 (1.7) 0.8 236 (1.7) 0.8 0.99 (0.82, 1.18)a 全因死亡不是主要复合终点和关键次要复合终点的一个部分。b 不是预先确定的终点；为确保提供主要复合终点中的单项组成成份的结果，开展了一项特别分析。

第 11 页, 共 27 页图 1. FOURIER 中主要复合终点估算的三年累积发生率

图 2. FOURIER 中关键次要复合终点估算的三年累积发生率

瑞百安和安慰剂的LDL-C平均百分数变化差异，从基线至12周为-63% (95% CI: -63%,-62%)，从基线至72周为-57% (95% CI: -58%, -56%)。在48周时，中位[Q1, Q3] LDL-C在瑞百安组中是26 [15, 46]mg/dL，其中47%患者达到LDL-C水平<25 mg/dL。在接受瑞百安治疗的患者中，有10401 (76%)例患者达到至少一次LDL-C值<25 mg/dL。尽管不是随机比较，但是瑞百安治疗且基线后LDL-C <25 mg/dL 的患者与瑞百安治疗且较高基线后LDL-C ≥40 mg/dL的患者相比，其安全性特征相似。EBBINGHAUS是一项在入组FOURIER研究中的1974例患者中开展的子研究。根据在19个月的中位随访期间所使用的认知心理功能测试进行的评估，在选择的认知功能域方面

第 12 页, 共 27 页瑞百安非劣于安慰剂。FOURIER研究中中国患者的有效性结果共计1021例中国受试者入组该研究(瑞百安组：509例；安慰剂组：512例；在中国49家研究中心开展)；所有受试者均接受至少1剂研究药物。中国受试者和亚洲受试者的主要有效性终点和次要有效性终点总结见表4。表 4. FOURIER 研究中中国患者的主要有效性终点和次要有效性终点总结(全分析集)中国人 亚洲人

安慰剂(N = 512)n (%)瑞百安(N = 509)n (%)风险比(95% CI)安慰剂(N = 1102)n (%)瑞百安(N = 1113)n (%)风险比(95% CI)主要终点心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、 卒中或冠状动脉血运重建35 (6.84) 35 (6.88) 1.01 (0.63, 1.61) 98 (8.89) 82 (7.37) 0.83 (0.62, 1.11)关键次要终点包括心血管死亡、心肌梗死或卒中 30 (5.86) 21 (4.13) 0.70 (0.40, 1.22) 70 (6.35) 51 (4.58) 0.72(0.50, 1.04)其他次要终点心血管死亡 5 (0.98) 5 (0.98) 1.01 (0.29, 3.47) 17 (1.54) 20 (1.80) 1.17 (0.61, 2.23)全因死亡 6 (1.17) 7 (1.38) 1.17 (0.39, 3.49) 25 (2.27) 33 (2.96) 1.31 (0.78, 2.20)首次致死性或非致死性心肌梗死 15 (2.93) 10 (1.96) 0.67 (0.30, 1.49) 33 (2.99) 26 (2.34) 0.79 (0.47, 1.32)首次致死性或非致死性卒中 13 (2.54) 9 (1.77) 0.69 (0.30, 1.62) 31 (2.81) 15 (1.35) 0.48 (0.26, 0.89)首次冠脉血运重建 14 (2.73) 18 (3.54) 1.31 (0.65, 2.63) 46 (4.17) 39 (3.50) 0.84 (0.55, 1.29)心血管死亡或首次因心力衰竭恶化而住院7 (1.37) 11 (2.16) 1.59 (0.62, 4.11) 30 (2.72) 28 (2.52) 0.93 (0.56, 1.56)缺血性致死性或非致死性卒中或短暂性脑缺血发作14 (2.73) 7 (1.38) 0.50 (0.20, 1.23) 28 (2.54) 8 (0.72) 0.28 (0.13, 0.62)因不稳定性心绞痛住院 4 (0.78) 11 (2.16) 2.78 (0.89, 8.74) 8 (0.73) 18 (1.62) 2.24 (0.98, 5.16)

药理作用依洛尤单抗是一种针对 PCSK9 的人单克隆 IgG2。依洛尤单抗与 PCSK9 结合，抑制循环中的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低 LDL-C 水平。毒理研究

在一项仓鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 每两周1 次皮下注射依洛尤单抗 10、30、100 mg/kg， 在最高给药剂量下未见对生育力(包括发情周期、 精子分析、 交配行为和胚胎发育)的不良影响。以血浆 AUC 计，最高给药剂量对应的系统暴露量分别相当于人体推荐剂量 140mg 每两周 1 次和 420mg 每月 1 次的系统暴露量的 30 倍和 12 倍。此外，在一项 6 个月的重复给药毒性试验中，性成熟的猴每周 1 次皮下注射依洛尤单抗 3、30、300mg/kg， 未见给药相关的对生育力替代指标(生殖器官组织病理学、 月经周期或精子参数)的不良影响。以血浆 AUC 计，最高给药剂量分别相当于人体推荐剂量 140mg 每两周 1 次和 420mg 每月 1 次的系统暴露量的 744 倍和 300 倍。妊娠食蟹猴自器官形成期至分娩时每两周 1 次皮下注射依洛尤单抗 50mg/kg，未观察到对胚胎-胎仔或产后发育(至出生后 6 个月)的影响。以血浆 AUC 计，暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140mg 每两周 1 次和 420mg 每月 1 次的系统暴露量的 30 倍和 12 倍。未在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响。

仓鼠致癌性试验中，仓鼠每两周 1 次给予依洛尤单抗 10、30 和 100mg/kg，在最高给药剂量下未见依洛尤单抗给药相关的肿瘤，以血浆 AUC 计，该剂量下的暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140mg 每两周 1 次和 420mg 每月 1 次的系统暴露量的 38 倍和 15 倍。

第 15 页, 共 27 页在一项为期 3 个月的毒理学试验中， 成年猴每两周1 次给予依洛尤单抗 10 和 100mg/kg，并每天一次联合给予瑞舒伐他汀 5mg/kg，1~2 月后，未见对钥孔血蓝蛋白(KLH)诱导的体液免疫反应的影响。以血浆 AUC 计，最高剂量的暴露水平分别高于人体推荐剂量 140mg每两周 1 次和 420mg 每月 1 次的系统暴露量的 54 倍和 21 倍。 在一项为期6 个月的毒性试验中， 食蟹猴每周1 次给予依洛尤单抗剂量高达 300mg/kg， 亦未见对KLH 诱导(依洛尤单抗给药 3~4 个月后)的体液免疫反应的影响，以血浆 AUC 计，该剂量下暴露水平分别高于人体推荐剂量 140mg 每两周 1 次和 420mg 每月 1 次的系统暴露量的 744 倍和 300 倍。

由于是与 PCSK9 相结合，依洛尤单抗表现出非线性动力学。健康志愿者给药 140 mg后，Cmax 均值(标准差 [SD])为 18.6 (7.3) μg/mL，AUClast 均值(SD)为 188 (98.6) day•μg/mL。健康志愿者给药 420 mg 后，Cmax 均值 (SD)为 59.0 (17.2) μg/mL，AUClast 均值 (SD)为924 (346) day•μg/mL。单次 420 mg 静脉给药后，平均(SD)系统清除率估计为 12 (2) mL/hr。140 mg 每两周 1 次皮下给药或 420 mg 每月 1 次皮下给药后，血清谷浓度发现大约 2-3 倍的蓄积，分别为 Cmin [SD] 7.21 [6.6] 和 Cmin [SD] 11.2 [10.8]；给药 12 周后血清谷浓度接近稳定状态。单次皮下给予中国健康受试者依洛尤单抗 140 mg 或 420 mg 后，依洛尤单抗的药代动力学特征和依洛尤单抗对 PCSK9 和 LDL-C 水平的影响与在全球人群中的研究基本一致。这表明依洛尤单抗的药代动力学和药效学性质没有种族差异。吸收健康成人依洛尤单抗 140 mg 或 420 mg 单次皮下给药 3-4 天后达到中位血清峰浓度，估计绝对生物利用度为 72%。分布420 mg 单次静脉给药后，平均(SD)稳态分布容积估计为 3.3 (0.5) L。代谢与消除观察到瑞百安有 2 个消除相。在低浓度时，消除主要通过与靶点(PCSK9)的可饱和结合，而在高浓度时，瑞百安主要通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。瑞百安消除的有效半衰期为 11-17 天。特殊人群在所有已获批的人群中，依洛尤单抗的药代动力学不受年龄、性别、种族或肌酐清除率的影响[参见老年用药]。

第 16 页, 共 27 页依洛尤单抗的暴露水平随着体重增加而降低。这些差异不具有临床意义。肾功能不全患者由于已知单克隆抗体不会通过肾脏途径清除，肾功能预计不会影响依洛尤单抗的药代动力学。在一项临床研究中有 18 例肾功能正常(估计肾小球滤过率 [eGFR] ≥90 mL/min/1.73 m2，n=6)、严重肾功能不全(估计肾小球滤过率 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m 2，n=6)或接受血液透析的终末期肾病(ESRD，n=6)的患者，经单次皮下给予 140mg 后，依洛尤单抗的暴露在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD 患者中减少。在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD 患者中 PCSK9 水平的降低与肾功能正常的患者相似[参见肾功能不全]。肝功能不全患者与健康患者相比， 轻度或中度肝功能不全患者 140 mg 依洛尤单抗单次皮下给药后， 观察到平均 Cmax 降低 20-30%，平均 AUC 降低 40-50%；但是，这些患者无需调整剂量。妊娠尚未研究妊娠对依洛尤单抗药代动力学的影响[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。药物相互作用研究在合并使用高强度他汀类治疗的患者中， 观察到依洛尤单抗的 Cmax 和 AUC 降低大约20%。这一差异不具有临床意义，不影响给药推荐。

瑞百安是一种无菌、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，适用于皮下注射，装于一次性使用的预充式 SureClick®自动注射器内。每支瑞百安一次性预充式 SureClick®自动注射器用于 1 mL 的 140 mg/mL 溶液的给药。药房以原包装纸盒存放于 2°C -8°C 的冰箱中避光保存。请勿冷冻。请勿振摇。患者/护理人员以原包装纸盒存放于 2°C -8°C 的冰箱中。或者，瑞百安可在室温下(20°C -25°C)储存于原包装纸盒中； 但是， 在该条件下， 瑞百安必须在30 天内使用。 如果未在30 天内使用，应当丢弃瑞百安。请将瑞百安避光保存，请勿暴露于 25°C 以上的温度。

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一次性预充式 SureClick®自动注射器：1 支、2 支、3 支/盒

24 个月

进口注册标准编号：JS20160075

进口药品注册证号：S20180021，S20180022

Amgen Manufacturing LimitedState Road 31, Km 24.6，Juncos, PR 00777, 美国

医学咨询热线400-820-8970

第 18 页/共 27 页使用说明瑞百安®（依洛尤单抗）一次性预充式 SureClick®自动注射器构造分解说明使用前 使用后

灰色开始按钮

有效期

窗口

药品

橙色盖盖上

有效期

黄色窗口（注射完成）

黄色安全阀

橙色盖取下

重要信息：针头在内部

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重要信息在您使用一次性瑞百安 SureClick 自动注射器前，请阅读此重要信息： 除非您已接受了来自您的医护人员的培训， 请务必不要试图自行注射本品或给他人注射本品。 瑞百安 SureClick 自动注射器的橙色盖中包括一个含有干天然橡胶的针头盖（位于盖子内部） ，由乳胶制成。如果您对乳胶过敏，请告诉您的医护人员。

 请将瑞百安 SureClick 自动注射器置于原包装纸盒中避光保存。 请将瑞百安 SureClick 自动注射器储存于 2°C-8°C 的冰箱中。 如果从冰箱中取出，瑞百安 SureClick 自 动 注 射 器 可 在 室 温 下（20°C-25°C）储存于原包装纸盒中，但必须在 30 天内使用。 请勿冷冻瑞百安 SureClick 自动注射器或使用已冷冻的瑞百安 SureClick自动注射器。

 请勿振摇瑞百安 SureClick 自动注射器。 请在您已准备好注射时才移除瑞百安 SureClick 自动注射器的橙色盖。 如果瑞百安 SureClick 自动注射器曾掉落至坚硬表面，请勿使用。即使您看不见破损，瑞百安 SureClick 自动注射器的某一部分也有可能已经损坏。请使用一支新的瑞百安 SureClick 自动注射器。 请勿使用超过有效期的瑞百安 SureClick 自动注射器。已掌握如何使用瑞百安 SureClick 自动注射器的医护人员应能够回答您的问题。请将瑞百安 SureClick 自动注射器置于儿童看不见和接触不到的地方。

第 20 页/共 27 页第一步：准备工作1A 将一支瑞百安 SureClick 自动注射器从包装中取出。小心地从盒子中直立地取出自动注射器。将装有未使用的自动注射器的原包装放回冰箱。在进行注射前，需等待至少 30 分钟，使自动注射器达到室温。注射全部剂量和帮助减少不适是很重要的。如果未达到室温，瑞百安可能需要更长时间进行注射。请勿加热自动注射器。 请使其自行回温。 请勿试图使用热源，例如热水或微波炉加热自动注射器。 请勿让自动注射器暴露于阳光直射下。 请勿振摇自动注射器。 请勿移除自动注射器的橙色盖。1B 检查瑞百安 SureClick 自动注射器。

橙色盖盖上 窗口 药物检查有效期。如果已超过标签上打印的有效期，请勿使用瑞百安 SureClick 自动注射器。确保窗口中的药品澄清且颜色为无色至浅黄色。 如果自动注射器中的药品浑浊、变色或含有颗粒，请勿使用。 如果自动注射器的任何部分有裂纹或破损，请勿使用。 如果自动注射器曾摔落，请勿使用。 如果自动注射器的橙色盖缺失或未盖紧，请勿使用。在以上任何情况下，请使用一支新的注射器。

分钟

第 21 页/共 27 页1C 准备注射所需的所有材料。使用肥皂和水彻底清洗您的双手。在清洁、光照良好的工作台面上，放置： 新的自动注射器 酒精棉 棉球或纱布垫 胶布绷带 锐器处理容器（请参见第 4 步：完成）

1D 准备和清洁您的注射部位。

上臂腹部

大腿

 大腿 腹部，除脐周 5 厘米的区域外 上臂外侧（仅在其他人给您注射时）使用酒精棉清洁您的注射部位，等待皮肤干燥。 请勿在注射前再次触碰这一区域的皮肤。 在您每次自行注射时， 请选择不同的注射部位。 如果您需要使用相同的注射部位，请确保不是您上次使用的注射点。 请勿在皮肤柔嫩、淤青、红肿或变硬的区域注射。