依维莫司片

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核准日期：2013 年 01 月 22 日修改日期：2013 年 04 月 15 日 2014 年 02 月 13 日 2014 年 08 月 11 日2015 年 02 月 13 日 2015 年 06 月 23 日 2015 年 11 月 13 日2016 年 11 月 29 日 2017 年 02 月 24 日 2017 年 05 月 23 日2017 年 05 月 26 日 2017 年 06 月 27 日 2017 年 09 月 12 日2018 年 08 月 30 日 2018 年 10 月 17 日 2020 年 04 月 17 日2020 年 06 月 16 日 2021 年 02 月 22 日 2021 年 09 月 18 日

依维莫司片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：依维莫司片商品名称：飞尼妥®，AFINITOR®英文名称：Everolimus Tablets汉语拼音：Yiweimosi Pian

本品主要成份为依维莫司。化学名称：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]-三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮

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分子式：C53H83NO14分子量：958.2

本品为白色或微黄色片。

 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。 不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。 无法手术切除的、局部晚期或转移性的、 分化良好的、 进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤（NET）成人患者。 需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症 （TSC） 相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解 （即SEGA 肿瘤体积的缩小） 来证明。 尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的 患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。 用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）成人患者。 联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后 的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2 阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。

（1）2.5mg；（2）5mg；（3）10mg

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。晚期肾细胞癌、晚期神经内分泌瘤、结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤和用于治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌

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推荐剂量本品的推荐剂量为10mg，每日一次。本品每日一次口服给药， 在每天同一时间服用， 可与食物同服或不与食物同时服用（参见

）。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中 （约30ml） 轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。 用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用， 以确保服用了完整剂量。只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。剂量调整不良反应的处理处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。 如需要减少剂量， 推荐剂量大约为之前给药剂量的一半 （参见

） 。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时， 应考虑每隔一日给药一次。表 1 总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。表 1：本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议药物不良反应 严重程度 a 本品剂量调整 b 和处理建议非感染性肺炎1 级无症状，只是临床或诊断上的观察发现；无需干预治疗无需调整剂量。进行适当的监测。2 级有症状，需要药物干预治疗；工具性 ADLc 受限考虑中断治疗， 排除感染并考虑皮质类固醇治疗直至症状缓解至≤1 级。以低剂量重新开始治疗。如果 4 周内没有恢复则终止治疗。3 级有严重症状；自我护理 ADLc受限；需要吸氧中断治疗直至症状缓解至≤1 级。排除感染并考虑给予皮质类固醇治疗。考虑以低剂量重新开始治疗。4

如果再次治疗后又出现3 级毒性， 考虑终止治疗。4 级出现危及生命的呼吸功能受损；需要紧急干预治疗（如气管切开术或插管）终止治疗， 排除感染并考虑给予皮质类固醇治疗。口腔炎1 级无症状或轻微症状，无需干预治疗无需调整剂量。用不含酒精的水或盐水 （0.9%） 漱口， 一天数次。2 级中度疼痛；不影响吞咽；需要进食改良后的食物暂时中断治疗直至恢复至≤1 级。以相同剂量重新开始治疗。如果再次出现2 级口腔炎， 中断治疗直至恢复至≤1 级。以低剂量重新开始治疗。采用局部止痛口腔治疗 （如苯佐卡因、 氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑或苯酚），酌情合用局部皮质类固醇 （如曲安西龙口腔贴剂）。d3 级重度疼痛；吞咽受影响暂时中断治疗直至恢复至≤1 级。以低剂量重新开始治疗。采用局部止痛口腔治疗 （如苯佐卡因、 氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑或苯酚），酌情合用局部皮质类固醇 （如曲安西龙口腔贴剂）。d4 级有危及生命的后果；需要紧急干预治疗终止治疗，采用适当的医学治疗。其它非血液学毒性（代谢类事件除外）1 级 如果毒性可以耐受， 无需调整剂量。 采用适当的医学治疗并进行监测。2 级 如果毒性可以耐受， 无需调整剂量。 采用适当的医学治疗并进行监测。如果毒性无法耐受， 需暂时中断治疗直至恢复至≤1 级。以相同剂量重新开始治疗。如果再次发生2 级事件， 中断治疗直至恢复至≤1 级。以低剂量重新开始治疗。3 级 暂时中断治疗直至恢复至≤1 级。采用适当的医学治疗并进行监测。考虑以低剂量重新开始治疗。 如果再次发生 3 级事件，考虑终止治疗。4 级 终止治疗，采用适当的医学治疗。代谢类事件（如高血糖1 级 无需调整剂量。 采用适当的医学治疗并进行监测。5

症、血脂异常）2 级 无需调整剂量。 采用适当的医学治疗并进行监测。3 级 暂时中断治疗。以低剂量重新开始治疗。采用适当的医学治疗并监测。4 级 终止治疗，采用适当的医学治疗。血小板减少（血小板计数下降）1 级（<LLNe - 75,000/mm3;<LLNe - 75.0 x 109/L）无需调整剂量。2 级（<75,000 - 50,000/mm3;<75.0 - 50.0 x 109/L）暂时中断给药，直至缓解至≤1级。以相同剂量重新开始治疗。3 级（<50,000 - 25,000/mm3; <50.0- 25.0 x 109/L）或4 级（<25,000/mm3; <25.0 x109/L）暂时中断给药，直至缓解至≤1级。以低剂量重新开始治疗。中性粒细胞减少（中性粒细胞计数下降）1 级（<LLNe – 1,500/mm3;<LLNe – 1.5 x 109/L）或2 级（<1,500 – 1,000/mm3; <1.5 –1.0 x 109/L）无需调整剂量。3 级（<1,000 - 500/mm3; <1.0 -0.5 x 109/L）暂时中断给药，直至缓解至≤2级。以相同剂量重新开始治疗。4 级（<500/ mm3; <0.5 x 109/L）暂时中断给药，直至缓解至≤2级。以低剂量重新开始治疗。发热性中性粒细胞减少3 级ANCf <1,000/mm3 ，单次测量体温>38.3º C (101º F) 或体温长时间≥38ºC (100.4ºF) 超过 1 小时暂时中断给药，直至缓解至≤2级。以低剂量重新开始治疗。4 级有危及生命的后果；需要紧急干预治疗终止治疗。6

a 严重程度分级：1 级=轻微症状；2 级=中度症状；3 级=重度症状；4 级=危及生命的症状。分级基于美国国家癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）v.4.03b 如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大约50%。c 日常生活（ADL）。d 在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢、 碘、 百里香衍生物的产品， 因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化。e 正常范围下限（LLN）。f 绝对中性粒细胞计数（ANC）。

肾功能受损在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究。 预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见

）。肝功能受损肝功能受损会使依维莫司暴露量增加 （参见

） 。按如下方式进

 轻度肝功能受损（Child-Pugh A 级）：推荐剂量为7.5mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至5mg/日。 中度肝功能受损 （Child-Pugh B 级） ： 推荐剂量是5mg/日； 如果不能很好地耐受，可将剂量降至2.5mg/日。 重度肝功能受损（Child-Pugh C 级）：如果预期的获益高于风险，可以采用 2.5mg/日一次，但不得超过这一剂量。治疗过程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh 分级）状态发生变化，应调整剂量。CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂避免应用CYP3A4强效抑制剂 （如酮康唑、 伊曲康唑、 克拉霉素、 阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见

和

）。当与CYP3A4和/或PgP中效抑制剂（如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓、环孢素）合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂，可将本品剂量降至2.5mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积（AUC）调整到不用抑制剂时的AUC范围7

内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从2.5mg增至5mg。如果停用中效抑制剂，在本品剂量增加前应该允许有约2~3天的洗脱期。如果停用中效抑制剂，本品剂量应该恢复到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平。在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的西柚、 西柚汁和其它食物。CYP3A4强效诱导剂避免合并使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥）。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂，应考虑将本品以5mg剂量递增，从10mg每日一次增至20mg每日一次。根据药代动力学数据， 预期增量后的本品剂量可以使AUC调整到未用诱导剂时的AUC范围内。 然而，尚没有在使用强效CYP3A4诱导剂患者中调整给药剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂，本品剂量应恢复至服用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量（参见

和

）。圣约翰草（金丝桃）可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤推荐剂量推荐起始剂量为4.5mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。剂量按体表面积（BSA，m2）个体化， 体表面积的计算采用Dubois公式， 其中体重（W）的单位是千克（kg），身高（H）的单位是厘米（cm）：BSA=（W0.425 × H0.725）× 0.007184对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的患者， 推荐起始剂量为2.5mg/m2每日一次 （参见

“剂量调整”） 。 对于需要同时使用强效CPY3A4诱导剂的患者， 推荐起始剂量为9mg/m2每日一次（参见

“剂量调整”）。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量（参见

“治疗药物监测”） 。 必要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5~15ng/ml（参见

“剂量调整”和“治疗药物监测”）。8

持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 尚不清楚治疗的最佳持续时间。为了获得最佳临床疗效，按增幅1~4mg来调整个体化剂量以达到目标谷浓度。在计划进行剂量调整时，应考虑到疗效、安全性、合并药物及当时的谷浓度。个体化剂量调整可以基于简单的比例计算：新的依维莫司剂量 = 当前剂量 ×（目标浓度/当前浓度）例如，患者当前基于BSA的剂量是4 mg，稳态浓度是4 ng/mL。为了达到超过Cmin限值5 ng/mL的目标浓度， 如8 ng/mL， 新的依维莫司剂量可以调整到8 mg（在当前日剂量的基础上增加了4 mg） 。 之后应该在这一剂量调整后1~2周评估谷浓度。治疗药物监测对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药物监测中应使用相同的分析方法和实验室。应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或抑制剂后、或肝功能改变后的大约1~2周，评估谷浓度。达到稳定剂量后， 在治疗期间， 对于体表面积改变的患者应每3~6个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每6~12个月监测一次谷浓度。调整剂量以使谷浓度达到5~15ng/ml。 如果谷浓度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日剂量。 如果谷浓度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日剂量。 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量， 则应每隔一日给药一次。剂量调整不良反应的处理如果发生严重和/或不可耐受的不良反应，需要减少剂量和 /或暂停本品治疗 （参见

） 。 将本品剂量降低大约50%。 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次（参见表1）。肾功能受损在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究。 预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见

）。9

肝功能受损 对于重度肝功能受损 （Child-Pugh C 级） 的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%（参见

“推荐剂量”）。对于轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。 应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约 2 周，评估依维莫司谷浓度（参见

“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂使用本品的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑） （参见

“药物相互作用”和

“可升高依维莫司血药浓度的药物”）。对于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂（例如，氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓、环孢素）的患者： 将本品剂量降低大约50%。 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次（参见

“推荐剂量”）。 应在降低剂量后的大约1-2 周， 评估依维莫司谷浓度 （参见

“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。 在停用中效抑制剂 2~3 天后，本品剂量应恢复到开始使用中效CYP3A4 和/或 PgP 抑制剂之前的剂量水平，并在大约 2 周后再次评估依维莫司谷浓度（参见

“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的食物或营养补充剂（如西柚、西柚汁）。CYP3A4强效诱导剂如果有替代治疗可用，应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、 利福平、 利福布丁、 利福喷汀、 苯巴比妥） （参见

“药物相互作用”及

“可降低依维莫司血药浓度的药物”）。对于需要使

 同时使用强 CYP3A4 诱导剂（如，酶诱导性抗癫痫药卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）的 SEGA 患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度 5~15 ng/mL。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2 周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅 1~4 mg 进一步调整剂量以维持谷浓度。10

 对于在开始依维莫司治疗时没有同时接受强诱导剂的 SEGA 或癫痫患者，加用一种强诱导剂可能需要提高本品剂量。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约 2 周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅 1~4mg 进一步调整剂量以维持谷浓度。 同时加用另一种强效 CYP3A4 诱导剂可能无需额外调整剂量。在启用额外的诱导剂大约 2 周后评估依维莫司谷浓度。 必要时按增幅1~4 mg 进一步调整剂量以维持谷浓度。 如果停用多种强效 CYP3A4 诱导剂中的某一种，可能无需额外调整剂量，但需在终止这一诱导剂大约 2 周后评估依维莫司谷浓度。如果停用所有强诱导剂，本品剂量在恢复至开始使用强 CYP3A4 诱导剂之前的剂量之前应该考虑至少 3~5 天的洗脱期（这是去除重要的酶诱导作用的合理时间），并且在约 2 周后评估依维莫司谷浓度 （参见

“治疗药物监测”、

“药物相互作用”及

）。避免食用已知会诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充剂（如圣约翰草[金丝桃]）。遗漏剂量本品在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量， 超过6小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。

肿瘤学-安全性特征总结药物不良反应（ADR，即研究者怀疑与治疗相关的）信息基于在随机、双盲、安慰剂或活性药物对照、与已批准的肿瘤适应症有关的 III 期和 II 期临床研究中接受本品治疗的患者（N=2672）的安全性合并数据。在安全性合并数据中，最常见的药物不良反应（发生率≥1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关）分别为（按降序排列）：口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳嗽和头痛。最常见的3-4级药物不良反应（发生率≥1/100且<1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关） 为口腔炎， 贫血， 高血糖， 疲劳， 感染， 非感染性肺炎， 腹泻，11

虚弱， 血小板减少， 中性粒细胞减少， 呼吸困难， 淋巴细胞减少， 蛋白尿， 出血，低磷血症， 皮疹， 高血压， 谷草转氨酶 （AST） 升高， 谷丙转氨酶 （ALT） 升高，感染性肺炎和糖尿病。肿瘤学临床试验中发生的药物不良反应的列表总结表2列出了合并数据的安全性分析中得出的药物不良反应发生频率分类。药物不良反应按 MedDRA 系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，药物不良反应按照发生频率的降序排列。在每个频率组中，药物不良反应再按发生频率的降序排列。此外，每个不良反应相应的频率分类按如下规定（CIOMSIII） ： 十分常见 （≥1/10） ； 常见 （≥1/100 且<1/10） ； 偶见 （≥1/1,000 且<1/100）；罕见（≥1/10,000 且 <1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）。表 2：肿瘤学试验中的药物不良反应感染和传染十分常见 感染 a血液和淋巴系统疾病十分常见 贫血常见 血小板减少，中性粒细胞减少，白细胞减少，淋巴细胞减少偶见罕见全血细胞减少纯红细胞再生障碍性贫血免疫系统疾病偶见 过敏代谢与营养疾病十分常见 食欲下降，高血糖，高胆固醇血症常见 高甘油三酯血症，低磷血症，糖尿病，高脂血症，低钾血症，脱水精神疾病常见 失眠神经系统疾病十分常见 味觉障碍，头痛偶见 味觉丧失心脏疾病12

偶见 充血性心衰血管疾病常见 出血 b，高血压、淋巴水肿 g偶见 深静脉血栓呼吸、胸廓和纵膈疾病十分常见常见非感染性肺炎 c，鼻衄，咳嗽呼吸困难偶见罕见咯血，肺栓塞急性呼吸窘迫综合征胃肠道疾病十分常见 口腔炎 d，腹泻，恶心常见 呕吐，口干，腹痛，口痛，消化不良，吞咽困难皮肤和皮下组织疾病十分常见 皮疹，瘙痒常见罕见皮肤干燥，指甲疾病，痤疮，红斑，手足综合征 e血管性水肿肌肉骨骼和结缔组织疾病常见 关节痛肾和泌尿系统疾病常见 蛋白尿，肾功能衰竭偶见 日间排尿增多，急性肾衰生殖系统和乳腺疾病常见偶见月经不规则 f闭经 f全身疾病与给药部位异常十分常见 疲劳，虚弱，周围水肿常见 发热，粘膜炎症偶见 非心源性胸痛，创口愈合受影响检查异常十分常见 体重下降常见 谷丙转氨酶升高，谷草转氨酶升高，血肌酐升高13

a 包括系统器官分类“感染与传染”中的所有反应，包括：常见：感染性肺炎，尿路感染；偶见：支气管炎，带状疱疹， 脓毒症，脓肿以及独立病例的机会性感染（如曲霉病， 念珠菌症感染和乙肝）；罕见：病毒性心肌炎。b 包括不同部位的不同出血事件，不逐个列出。c 包括常见：非感染性肺炎，间质性肺病，肺浸润；罕见：肺泡炎，肺泡出血和肺毒性。d 包括十分常见：口腔炎；常见：口疮性口炎，口舌溃疡；偶见：舌炎，舌痛。e 报告为掌跖红斑感觉异常综合征。f 发生频率基于在安全性合并数据中年龄10 至55 岁的女性人数。g ADR 是根据上市后报告确定的。频率根据肿瘤试验安全性合并数据确定。有临床意义的实验室异常在双盲、III期试验的安全性合并数据库中，以下为新发生的或加重的、有临床意义的实验室检查异常且发生率≥1/10 （十分常见，按发生频率降序排

 血液学：血红蛋白减少，淋巴细胞减少，白细胞减少，血小板计数下降和中性粒细胞减少（或统称为全血细胞减少）。 临床生化：空腹血糖升高，胆固醇升高，甘油三酯升高，AST 升高，血磷降低，ALT 升高，肌酐升高，血钾降低和白蛋白降低。观察到的大多数异常（≥1/100）为轻度（1级）或中度（2级）。3或4级血液

 血液学：淋巴细胞减少，血红蛋白减少（十分常见）；中性粒细胞减少，血小板减少，白细胞减少（均为常见）。 临床生化：血糖（空腹）升高（十分常见）；血磷降低，血钾降低，AST 升高，ALT 升高， 肌酐升高， 总胆固醇升高， 甘油三酯升高， 白蛋白降低 （均为常见）。尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤患者接受本品治疗的安全性数据。

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TSC-安全性特征总结药物不良反应（ADR）信息基于3项随机、双盲、安慰剂对照、III期研究（包括盲态治疗期和开放治疗期）和一项非随机、开放、单臂、II期研究中接受本品治疗的TSC患者（N= 612，包括409名18岁以下患者）的合并数据，见表3。表 3：本品的 TSC 研究的安全性合并数据研究名称 CRAD001C2485a EXIST-1(M2301)EXIST-2(M2302)EXIST-3(M2304)适应症 TSC-SEGA TSC-SEGA TSC-肾血管平滑肌脂肪瘤TSC-癫痫接受依维莫司的患者总数28 111 112b 361c中位暴露持续时间(月)(范围)67.8 (4.7~83.2) 47.1(1.9~58.3) 46.9(0.5~63.9)30.4(0.5~48.8)c暴露(患者-年) 146 391 391 833a 开放的单臂试验，无参比组或对照组。b 在双盲期和开放延长期内接受依维莫司的患者总数，包括从安慰剂组改换到依维莫司治疗的患者。c 在核心和扩展阶段接受依维莫司的患者总数，包括从安慰剂组转至依维莫司治疗组的患者。在合并的安全性数据库中，最常见的药物不良反应（发生率≥1/10）分别为（按降序排列）口腔炎，发热，鼻咽炎，腹泻，上呼吸道感染，呕吐，咳嗽，皮疹，头痛，闭经，痤疮，感染性肺炎，尿路感染，鼻窦炎，月经不规则，咽炎，食欲下降，疲劳，高胆固醇血症和高血压。最常见的3-4级药物不良反应（发生率≥1/100且<1/10）为感染性肺炎，口腔炎，闭经，中性粒细胞减少，发热，月经不规则，低磷血症，腹泻和蜂窝组织炎。TSC临床试验中发生的药物不良反应的列表总结表 4 列出了基于依维莫司 TSC 研究（包括双盲和开放研究以及扩展研究）的合并数据得出的药物不良反应发生率，覆盖的中位暴露持续时间为15

）。在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起急性肾衰 （包括死亡结局的病例）和蛋白尿。建议对肾功能进行监测（参见

）。在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起闭经（包括继发性闭经）。在临床试验和上市后自发报告中， 在依维莫司治疗中曾报告耶氏肺孢子虫肺炎，部分病例为死亡结局（参见

）。在临床试验和上市后自发报告中， 在同时使用或没有同时使用ACE抑制剂的患者中都曾报告血管性水肿（参见

）。在激素受体阳性、HER-2阴性的绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的一项上市后单臂研究（N=92）中发现，在启用依维莫司（10 mg/日）联合依西美坦（2518

mg/日）治疗时给予局部地塞米松0.5 mg/5 mL 、不含酒精的口腔溶液（用10 mL漱口2分钟，之后吐掉，每天重复4次，连续8周）作为漱口水可以降低口腔炎的发生率及严重程度。在用地塞米松口腔溶液漱口并吐掉之后至少1小时内不得进食或饮水。8周时≥2级的口腔炎的发生率（n=2/85名可评估患者）低于在这一患者群中进行的另一项3期研究 （BOLERO-2） 的历史报告数据 （n=132/482）。1级口腔炎的发生率为18.8%（n=16/85），没有报告3或4级口腔炎。除了该研究中口腔念珠菌病的发生率 （2.2%，n=2/92） 高于BOLERO-2的数据 （0.2%，n=1/482）之外， 该研究的总体安全性特征与依维莫司用于肿瘤及TSC适应症的已建立数据相一致。

特殊人群儿科患者（18岁以下）对于无需立即手术的TSC相关的SEGA儿科患者，建议使用依维莫司。依维莫司用于儿科癌症患者的安全性和有效性尚未建立。以下两项临床试验证明了本品用于TSC相关的SEGA儿科患者的安全性。所有年龄组的药物不良反应的整体类型， 发生频率和严重程度均相似，只有感染例外， 它的发生频率和严重程度在6岁以下患者中更高。137名患者中有总共49名（36%）6岁以下患者发生3或4级感染，相比之下，6至18岁以下患者中的发生频率为53/272（19%），在18岁及以上患者中的发生频率为27/203（13%）。在18岁以下接受依维莫司治疗的409名患者中报告了2例感染引起死亡的病例。临床试验的结果未见依维莫司对生长和青春期发育产生影响。在TSC相关的SEGA的更年轻患者中观察到剂量标准化 （按mg/m2）Cmin更低的趋势。在更年轻的患者组中，按mg/m2标准化后的中位Cmin更低，表明依维莫司清除率（按体表面积标准化）在更年轻的患者中更高。老年患者（≥65岁）在合并的肿瘤学安全性数据库中，37%采用依维莫司治疗的患者≥65岁。发生导致终止本品治疗的药物不良反应的肿瘤患者比例在≥65岁患者组中更高（20% vs. 13%）。导致终止本品治疗的最常见药物不良反应（≥1/100）为非感染性肺炎（包括间质性肺病）、口腔炎、疲劳、呼吸困难。

19

对本品有效成份、 其它雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。 在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

非感染性肺炎非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括本品）的类效应。在临床试验中，本品治疗患者中有 19%的患者报告有非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准（CTC）3级和4级的非感染性肺炎发生率分别为4.0%和0.2%（参见

）。曾观察到个例死亡。有非特异性呼吸系统体征和症状（如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难）的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状。在非感染性肺炎的鉴别诊断中，应排除机会性感染，如耶氏肺孢子虫肺炎（PJP）。放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少（或没有）症状时，可继续本品治疗无需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见

）。对于4级非感染性肺炎病例， 停止本品治疗。 可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。 对于3级非感染性肺炎， 应中断本品治疗直至缓解至≤1级。 根据个体患者的临床状况，可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见

）。如果再次发生3级事件，应考虑终止本品治疗。对于需要使用皮质类固醇以治疗非感染性肺炎的患者，可以考虑进行耶氏肺孢子虫肺炎（PJP）的预防治疗。即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。感染20

本品具有免疫抑制性， 因此患者易于感染细菌、 真菌、 病毒或原虫， 包括机会致病菌导致的感染（参见

）。 曾在使用本品治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染 （包括肺炎、 分枝杆菌感染） 、 其它细菌感染和侵入性真菌感染 （如曲霉菌病或念珠菌病、 或耶氏肺孢子虫肺炎） 、 病毒感染 （包括乙型肝炎病毒再激活）。少数为重度（例如导致脓毒症[包括脓毒性休克]，呼吸衰竭或肝衰竭） ， 在成人及儿科患者中偶尔发生致命性感染（参见

）。医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。 在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 服用本品时应警惕感染的症状和体征； 如果诊断为感染， 应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。 如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。在依维莫司的治疗患者中， 曾报告耶氏肺孢子虫肺炎的病例， 部分病例为死亡结局。耶氏肺孢子虫肺炎可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关。如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂， 应考虑给予耶氏肺孢子虫肺炎的预防治疗。同时使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的治疗中发生的血管性水肿同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿（如气道或舌肿胀，伴有或不伴有呼吸道损害）的风险升高。口腔炎口腔炎包括口腔溃疡和口腔粘膜炎。 在临床试验中， 发生率大约为44%~86%。4%~9%的患者报告了 3 级或 4 级口腔炎（参见

）。口腔炎大部分在治疗的前 8 周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免使用（参见

）。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药（参见

）。在一项包括 92 名绝经后乳腺癌患者的单臂研究中，在依维莫司联合依西美坦治疗的前 8 周内使用局部的、 不含酒精的皮质类固醇口腔溶液作为漱口水。在该研究中观察到口腔炎的发生率及严重程度均出现有临床意义的下降（参见

）。肾功能衰竭事件21

在本品治疗的患者中观察到肾衰病例（包括急性肾衰），有些可导致死亡。对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能（参见“实验室检查和监测”）。实验室检查和监测肾功能本品治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告 （参见

）。建议在开始本品治疗前监测肾功能， 包括检测血尿素氮 （BUN） 、 尿蛋白和血肌酐，并定期复查。血糖本品治疗患者中已有高血糖症的报告 （参见

） 。 建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血糖。 如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用， 建议进行更频繁的检查。如果可能， 应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。血脂本品治疗患者中曾有血脂异常 （包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症） 的报告。 建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯， 之后定期检查， 并建议采用适当的医学治疗进行处理。血液学参数本品治疗患者中有血红蛋白、 淋巴细胞、 中性粒细胞和血小板减少的报告 （参见

）。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。药物相互作用强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量，应避免合并使用（参见

和

）。当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时，建议减少本品剂量 （参见

和

）。与强效CYP3A4诱导剂合用时， 建议增加本品剂量 （参见

和

）。肝功能受损在肝功能受损患者中，依维莫司暴露量增加（参见

）。22

对于重度肝功能受损 （Child-Pugh C级） 的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤以及结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级） 肝功能受损患者， 建议降低剂量 （参见

和

） 。对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%，并基于治疗药物监测来调整后续给药（参见

“治疗药物监测”和“剂量调整”）。接种疫苗在本品治疗期间应避免接种活疫苗， 避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例： 鼻内流感、 麻疹、 腮腺炎、 风疹、 口服脊髓灰质炎、卡介苗、 黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 儿童患者，在开始治疗之前应根据相应的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。 适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。胚胎-胎儿毒性参见

。影响伤口愈合影响伤口愈合是雷帕霉素衍生物包括依维莫司在内的一个类作用，依维莫司使伤口愈合延迟， 并增加了发生伤口相关并发症的风险， 如伤口裂开、 伤口感染、 切口疝、 淋巴囊肿和血肿。 这些伤口相关并发症可能需要外科介入治疗。 围手术期应慎用本品。放射疗法并发症当在放疗期间或放疗后不久使用依维莫司时， 报告发生了重度放射反应 （包括放射性食管炎、 放射性肺炎和皮肤放射损伤） 。 所以， 对于依维莫司用药和放疗时间间隔相近的患者，应谨慎。此外， 在既往接受过放疗的依维莫司治疗患者中报告了放射治疗回忆反应。

妊娠用药23

在孕妇中没有足够的使用本品治疗的信息。尚不清楚对人类的潜在风险。动物实验显示依维莫司有生殖毒性，包括胚胎毒性和胎儿毒性。除非依维莫司治疗的潜在获益大于对胎儿的潜在风险，否则本品不应用于孕妇。动物数据雌性大鼠接受依维莫司经口给药剂量≥0.1 mg/kg （AUC0-24h 大约为接受 10mg/日的患者的 4%）出现着床前丢失的发生率上升。依维莫司可以穿过胎盘屏障， 对胎仔产生毒性。 在大鼠中发现， 依维莫司在低于治疗水平的全身暴露水平下引起胚胎-胎仔毒性，表现为死亡及胎仔体重下降。在 0.3 和 0.9 mg/kg 剂量下， 骨骼变异和畸形 （如胸骨分裂） 的发生率上升。 在兔中， 胚胎毒性明显， 表现为在 0.8 mg/kg（9.6 mg/m2， 基于体表面积计算， 该剂量相当于患者 10 mg/日的 1.6 倍或中位剂量） 经口给药剂量下出现晚期吸收上升。 在雄性大鼠中， 缺乏证据表明依维莫司治疗带来的胎儿不良反应。（参见

）。人体数据曾有妊娠期间使用依维莫司的报告 ，部分是由于通过母亲暴露，部分是通过父亲暴露 （即接受依维莫司治疗的男性患者的女性配偶怀孕） 。 未见先天性异常的报告。在部分病例中，妊娠进展顺利并分娩了健康、正常的婴儿。哺乳尚不知依维莫司是否会分泌至人乳中。未见人类在哺乳期间使用依维莫司的报告。 但是， 在动物研究中发现， 在浓度为母体血清浓度的3.5 倍时， 依维莫司及其代谢物会排泄到正在哺乳的大鼠的乳汁中。服用依维莫司的女性在治疗期间以及最后一次剂量后 2 周内不应进行母乳喂养。生育能力避孕应告知有生育潜能的女性，已进行的动物研究显示依维莫司对腹中胎儿有害。有生育潜能的性活跃女性在依维莫司治疗期间以及结束治疗后 8 周内应采取有效的避孕措施 （即在正确使用的情况下年失败率低于1%） 。 正在使用依维莫司的男性患者不得尝试生育（参见

）。生育力动物数据24

在动物生殖研究中发现， 雌性动物的生育力不受影响。 但是， 观察到胚胎着床前丢失。在雄性大鼠中，在剂量≥0.5 mg/kg 时，睾丸形态受影响；在剂量 5mg/kg 时， 精子活动力、 精子头计数和血浆睾酮水平下降， 上述剂量均处于治疗暴露范围内（分别为 52 ng· hr/mL和 414 ng· hr/mL，而人体在 10 mg/日时的暴露量为 560 ng· hr/mL），均导致男性生育力下降。有证据表明可逆。 （参见

）。人体数据依维莫司对女性或男性的生育力可能都有影响（参见

）。在接受依维莫司治疗的女性患者中曾观察到月经不规则、继发性闭经和相关的黄体生成素（LH）/促卵泡激素（FSH）失衡。在接受依维莫司治疗的男性患者中曾观察到血液 FSH 和 LH 水平上升、血液睾酮水平下降和无精症。

对于晚期肾细胞癌和晚期神经内分泌瘤，本品暂无儿童用药数据。本品建议用于需要治疗干预但无法通过根治性手术切除的≥1 岁的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者。 需要在有经验的专科医生指导下使用。在两项临床研究中观察到的持久的客观缓解 （通过室管膜下巨细胞星形细胞瘤肿瘤体积的缩小来判断） 证明了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者的有效性 （参见

） 。 尚未证明室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。本品对生长和青春期发育的长期作用尚不清楚。研究 1 是一项在儿童和成人患者中进行的随机、 双盲、 多中心研究， 以对比本品 （n=78） 与安慰剂 （n=39） 。 患者的中位年龄为9.5 岁 （范围0.8~26 岁） 。在随机时，共有20 名患者为<3 岁，54 名患者为 3 至<12 岁，27 名患者为 12 至<18 岁，16 名患者为≥18 岁。除了<3 岁年龄组的严重不良事件——感染的人均发生率更高以外，所有年龄组的其它药物不良反应的整体性质、类型和发生频率相似。 在<3 岁年龄组中，13 名采用本品治疗患者中共有 6 名（46%） 发生至少一次因感染导致的严重不良事件， 而7 名安慰剂治疗患者中有 2 名（29%）。25

任何年龄组中均未见因感染而终止本品的治疗（参见

）。亚组分析显示，在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中， 室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。研究 2 是一项在≥3 岁患者中进行的开放、单臂、单中心的研究（N=28）；患者的中位年龄为11 岁 （范围3~34 岁） 。 共有16 名患者为 3 至<12 岁，6 名患者为 12 至<18 岁，6 名患者为≥18 岁。 不良反应的发生频率在各年龄组之间基本相似（参见

）。亚组分析显示， 在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。根据体表面积标准化后的依维莫司清除率，对比结果为 室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科患者高于成人患者 （参见

） 。 无论是室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人或儿科患者，都要求按推荐的起始剂量给药，并且之后进行治疗药物监测以达到和维持谷浓度在 5~15ng/ml（参见

“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。

在两项随机研究 （晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤） 中发现， 老年患者与相对年轻患者之间的疗效总体上并无差异。 在晚期肾细胞癌随机研究中，本品治疗患者 41%为≥65 岁，其中 7%为≥75 岁。在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研究中，本品治疗患者 30%为≥65 岁，其中 7%为≥75 岁。其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异， 但不能排除某些老年个体有较高的敏感性（参见

）。在老年患者中不需进行剂量调整， 但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整（参见

）。

依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。可升高依维莫司血药浓度的药物CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂26

在健康受试者中，与单独使用本品相比较，本品与下列药物合并使用时依

 酮康唑（强效 CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂），Cmax 和 AUC 分别增加 3.9 倍和 15.0 倍。 红霉素（中效 CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂），Cmax 和 AUC 分别增加 2.0 倍和 4.4 倍。 维拉帕米（中效 CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂），Cmax 和 AUC 分别增加 2.3 倍和 3.5 倍。 环孢素（CYP3A4 底物和 PgP 抑制剂），Cmax 和 AUC 分别增加 1.8倍和 2.7 倍）。不应与 CYP3A4 强效抑制剂合并用药 （参见

和

） 。本品应谨慎与中效 CYP3A4 和/或 PgP 抑制剂合用。如不能选择治疗，应降低本品剂量（参见

和

）。可降低依维莫司血药浓度的药物CYP3A4 诱导剂在健康受试者中， 与单独使用依维莫司相比较， 本品与利福平 （CYP3A4 强效诱导剂）合并使用时，依维莫司 AUC 和 Cmax 分别降低 63%和 58%。本品与CYP3A4 或 PgP 强效诱导剂合并使用时，如不能选择治疗，应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量， 应避免使用（参见

） 。可被依维莫司改变血药浓度的药物健康受试者研究显示，在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂阿托伐他汀 （CYP3A4 底物） 、 普伐他汀 （非CYP3A4 底物） 之间没有具临床意义的药代动力学相互作用， 群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀（CYP3A4 底物）影响本品清除率的情况。在健康受试者中进行的研究结果显示： 同时口服咪达唑仑 （敏感的CYP3A4底物）和依维莫司导致咪达唑仑Cmax 上升 25%，咪达唑仑 AUC0-inf 上升 30%。依维莫司使抗癫痫药（AED）卡马西平、氯巴占和氯巴占的代谢物 N-去甲基氯巴占的给药前浓度升高了大约 10%。 这些AED 的给药前浓度升高在临床上不太可能有重大意义， 对于治疗指数狭窄的AED（如， 卡马西平） ，可能需要考虑调整剂量。依维莫司不会影响属于 CYP3A4 底物的 AED（氯巴占，安定，非尔氨酯和唑尼沙胺）的给药前浓度。依维莫司对其它 AED27

（包括丙戊酸、 托吡酯、 奥卡西平、苯巴比妥、 苯妥英和扑米酮） 的给药前浓度也没有影响。依维莫司和依西美坦合并给药使依西美坦的 Cmin 和 C2h 分别升高了 45%和 71%。但是，两组之间相应的稳态（4 周时）雌二醇水平未见差异。在接受两药合用的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，与依西美坦有关的不良事件未见升高。依西美坦水平的升高不太可能对疗效或安全性产生影响。依维莫司与长效奥曲肽合用时，奥曲肽Cmin上升约50%。这个升高对晚期神经内分泌瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。

在动物实验中， 依维莫司发生急性毒性的可能性低。在单次口服 2000mg/kg剂量水平的小鼠和大鼠中均没有观察到致死性或严重毒性（有限试验）。报告的人体药物过量经验非常有限。单次用药剂量曾高达70mg，其急性耐受性可接受。在 70mg 剂量水平所观察到的急性毒性特点与 10mg 剂量水平一致。在药物过量情况下，均应使用全身支持疗法。

晚期肾细胞癌国外临床研究结果一项国际多中心、 随机、 双盲试验， 在既往使用舒尼替尼、 索拉非尼或序贯使用这两种药物治疗并出现疾病进展的转移性肾细胞癌患者中，比较本品 10mg每日一次加最佳支持治疗和安慰剂加最佳支持治疗。也允许既往使用贝伐单抗、白细胞介素 2 或 α 干扰素治疗。按照预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层。按照实体瘤疗效评价标准 （RECIST 1.0版） ， 由盲态、 独立中心放射学审核评估无进展生存期（PFS）。在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可进行患者揭盲：随机到安慰剂的患者可开放性使用本品 10mg 每日一次治疗。总计 416 名患者按照 2:1 比例， 随机使用本品（n=277） 或安慰剂 （n=139）。两个治疗组之间人口统计学平衡良好 （中位年龄61 岁；77%为男性；88%为高加索人；74%既往使用舒尼替尼或索拉非尼，26%序贯使用这两种药物）。28

使用本品组的 PFS 优于安慰剂组 （参见表6 和图 1） 。 在预后评分和既往使用索拉非尼和/或舒尼替尼的分层之间，治疗效果相似。最终总生存期（OS）结果得出的风险比为0.90（95%CI：0.71~1.14）， 两个治疗组之间未见统计学显著差异。这是由于根据方案因疾病进展而从安慰剂组转至开放的本品组的患者占79.9%（111/139），这可能影响了OS 获益的评估。表 6：独立中心放射学评估的有效性结果

依维莫司片N=277安慰剂N=139风险比（95% CI）p值a中位无进展生存期 4.9个月 1.9个月 0.33 <0.0001（95% CI） （4.0-5.5） （1.8-1.9） （0.25-0.43）客观缓解率 2% 0% n/ab n/aba按照预后评分分层，进行对数轶检验。b不适用

图 1：Kaplan-Meier 无进展生存曲线

中国临床研究结果

29

本品在中国进行的一项多中心、开放性、无对照的临床试验中，入选64 名曾应用血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗（舒尼替尼、 索拉非尼或两者都使用过） 后进展的转移性肾细胞癌患者， 受试者中位年龄51.5 岁（范围为 19 岁至 75 岁）。在本次研究中每日一次应用本品10mg。允许之前使用过贝伐单抗和 α 干扰素的患者入选。总体缓解率和疾病控制率分别为4.7%和 65.6%。中位无进展生存期为 6.93 个月，12 个月的总生存率为 55.6%。晚期神经内分泌瘤局部晚期或转移性胰腺神经内分泌瘤在局部晚期或发生转移的进展期胰腺神经内分泌瘤且之前12个月内疾病进展的患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，比较本品联合最佳支持疗法（BSC）与安慰剂联合最佳支持疗法。按照既往细胞毒性化疗（是/否）及WHO体力状态（0对比1和2）对患者进行分层。允许生长抑素类似物作为最佳支持疗法的一部分。 试验的主要终点是按实体瘤疗效评价标准 （RECIST 1.0版） 评价的无进展生存（PFS）。在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可揭盲受试者；那些随机至安慰剂组的患者随后可开放性使用本品。 其它终点包括安全性、 客观有效率（ORR（完全缓解（CR）或部分缓解（PR））、疗效持续时间和总体生存。患者按照1:1随机服用依维莫司10mg/日（n=207）或安慰剂（n=203）。人口统计学特征平衡良好 （中位年龄58岁，55%为男性，79%为高加索人） 。73%（148/203）患者从安慰剂组交叉至开放服用本品治疗。该试验证明PFS改善具有显著性统计学意义 （中位数11.0个月对比4.6个月） ，在研究者判定的PFS方面， 风险可降低65%（HR0.35；95%CI：0.27~0.45；p<0.001）（参见表7和图2）。所有患者亚组均观察到PFS改善，无论之前是否使用生长抑素类似物。研究者放射学评估PFS结果、独立中心放射学评估PFS结果以及裁定的放射学评估PFS结果参见表7。表 7：无进展生存结果依维莫司片N=207安慰剂N=203风险比（95%CI）p 值中位无进展生存（月）（95% CI）

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研究者放射学评估 11.0（8.4-13.9）4.6（3.1-5.4）0.35（0.27-0.45）<0.001独立中心放射学评估 13.7（11.2-18.8）5.7（5.4-8.3）0.38（0.28-0.51）<0.001裁定的放射学评估 a 11.4（10.8-14.8）5.4（4.3-5.6）0.34（0.26-0.44）<0.001a 包括研究者放射学读片和中心放射学读片之间评价差异的裁定

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图 2：研究者确定的无进展生存 Kaplan-Meier 曲线

研究者确定的依维莫司组缓解率低（4.8%），且无完全缓解。总体生存结果尚未完成，在OS方面无具有统计学显著性意义的治疗相关性差异（HR=1.05（95% CI：0.71~1.55））。局部晚期或转移性胃肠道或肺源性神经内分泌瘤在病灶无法切除的胃肠道 （不包括胰腺） 或肺源、 局部晚期或发生转移、 分化良好的非功能性神经内分泌瘤 （NET） 患者中进行了一项随机、 双盲、 多中心试验， 对比依维莫司﹢最佳支持治疗 （BSC） 和安慰剂﹢最佳支持治疗组别。 试验要求患者的组织学检查结果为分化良好 （低或中级） ， 既往或当前无类癌症状，并有证据表明在随机分组之前6个月内出现疾病进展。患者随机（2:1）接受依维莫司 10mg／日或安慰剂，并按照既往是否使用过生长抑素类似物（SSA）、肿瘤起源及WHO体力状态评分进行分层。主要疗效结局测量是根据RECIST标准、独立放射学评估的无进展生存期（PFS），其它额外的疗效结局测量是总生存期和总缓解率。

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总共302名患者进行随机，205位进入依维莫司组，97位进入安慰剂组 。中位年龄为63岁（范围22至86岁）；47%是男性；76%是白人；74%的WHO体状态（PS） 评分为0，26%的PS为1。 最常见的肿瘤原发位置是肺 （30%） 、 回肠 （24%）和直肠（13%）。该试验证明： 根据独立放射学评估，PFS出现统计学显著的改善 （参见表8和图3）。在计划的期中分析中，总生存期没有统计学差异。表 8：疗效结果分析 依维莫司 安慰剂N = 205 N = 97无进展生存期事件数量 113（55%） 65（67%）疾病进展 104（51%） 60（62%）死亡 9（4%） 5（5%）中位 PFS（月）（95%CI ） 11.0（9.2，13.3） 3.9（3.6，7.4）风险比（95%CI）1 0.48（0.35，0.67）p 值2 <0.001总缓解率 2%1%1 风险比来自于分层的Cox 比例风险模型。2 P 值来自于分层的Log-rank 检验。图 3：无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线

药理作用依维莫司为 mTOR 的选择性抑制剂。mTOR 是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白 FKBP12 结合形成抑制性的复合体 mTORC1， 该复合体可抑制mTOR 的活性。mTOR 信号通路的抑制可导致转录调节因子 S6 核糖体蛋白激酶 （S6K1） 和真核生物延伸因子4E-结合蛋白 （4E-BP） 的活性降低， 从而干扰细胞周期、 血管新生、 糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。 依维莫司可使血管内皮生长因子 （VEGF） 的表达减少。 依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。毒理研究一般毒性：在小鼠、 大鼠、 小型猪、 猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。 主要的靶器官及毒性表现为： 部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩； 大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加； 猴和小型猪的胰腺分泌细胞脱颗粒和空泡化， 猴胰岛细胞的退化；

-单侧 p 值得自于按对既往激素治疗是否敏感和是否出现脏器转移进行分层（通过IXRS 软件）的 Log-rank 检验。41

大鼠眼睛晶状体前缝混浊。 大鼠中观察到小管上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤加重的轻微肾脏改变。使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重， 如大鼠慢性心肌炎、 猴血浆和心脏柯萨齐病毒感染、 小型猪胃肠道球虫感染、 小鼠和猴的皮肤病变， 这些反应通常可在全身暴露水平处于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。 仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治疗学暴露量时即可发生。幼鼠毒性试验结果显示， 在剂量低至0.15mg/kg/日时， 可观察到发育标志剂量相关的延迟，包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。遗传毒性：依维莫司 Ames 试验、L5178Y 小鼠淋巴细胞瘤突变试验、V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。 在小鼠体内骨髓微核试验中， 每日给药 2 次，给药剂量最高达500mg/kg/日（1500mg/m2/日）按照体表面积计算，约为人体剂量 10mg/日的 255 倍、SEGA 患者最大给药剂量的103 倍），结果阴性。生殖毒性： 一项 13 周大鼠雄性生育力试验结果显示，依维莫司在剂量≥0.5mg/kg 时可见睾丸形态改变；剂量为 5mg/kg 时可见精子活动力、精子计数和血浆睾酮水平降低。上述剂量下动物体内暴露量低于人体给药10mg/kg 剂量的治疗暴露量（分别为52 ng· hr/mL和 414 ng· hr/mL，而人体给药 10mg/日时暴露量为 560 ng· hr/mL），造成大鼠不育的剂量为 5mg/kg。对雄性大鼠生育力影响发生在低于治疗暴露量时（约为临床剂量10 mg/日时暴露量的 10%~81%）。停药 10~13 周后，生育指数从 0（不育）增至 60%（12/20 的交配雌性怀孕）。雌性大鼠经口给予依维莫司，剂量≥0.1 mg/kg（约为临床剂量 10mg/日时暴露量的 4%）可见胚胎着床前丢失的发生率增加。雌性大鼠于交配前和器官形成期间经口给予依维莫司，可产生胚胎-胎仔毒性，包括胚胎吸收、着床前和着床后丢失增加，活胎数减少、畸形（例如胸骨裂）和骨骼发育迟缓。这些作用均不伴随母体毒性。大鼠的胚胎-胎仔毒性出现于依维莫司剂量≥0.1mg/kg（0.6mg/m2）时，约为临床剂量10mg/日时暴露量的4%。兔在依维莫司剂量为0.8mg/kg（9.6mg/m2）时，可见胚胎吸收增加，具有明显的胚胎毒性。按体表面积剂量计算，约为临床剂量10mg/日时暴露量的1.6倍。兔中的胚胎毒性伴随母体毒性。42

大鼠围产期发育毒性试验中，从着床至离乳持续给药，剂量为0.1mg/kg（0.6mg/m2）时，对分娩和哺乳未见不良影响，未见母体毒性；子代可见体重减轻（与对照组相比减轻9%）和存活率降低（~5%死亡或流产） 。子代发育指标（形态发育、运动活动、学习或生育力评估）未见药物相关性影响。致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2 年， 剂量分别相当于临床估算暴露量的 3.9 倍和 0.2 倍时，未见致癌性。

吸收晚期实体瘤患者中，口服本品 5mg 至 70mg 后 1~2 小时达到浓度峰值。单次给药后，5mg 和 10mg 之间的 Cmax 与剂量呈比例。剂量为 20mg 及更高时，Cmax 增加小于剂量升高比例，但AUC 在 5mg~70mg 范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 患者中的剂量比例：在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2 至 14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin 大致与剂量成正比。食物效应在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg 片剂全身暴露量（AUC）的 22%，降低 Cmax 54%。低脂餐降低 AUC 32%，降低 Cmax 42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。分布依维莫司的血液 -血浆浓度比（在 5~5000ng/ml 范围内呈浓度依赖性）为17%~73%。 在给予本品10mg/日一次的癌症患者中， 检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的 20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约 74%。代谢依维莫司是 CYP3A4 和 PgP 底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。 在人血中已检测到依维莫司的6 个主要代谢产物， 包括3 个单羟基化代谢产物、2 个水解开环产物和1 个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于43

毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物， 并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低 100 倍。在体外试验中，依维莫司竞争性抑制 CYP3A4 的代谢活性，是 CYP2D6 底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后， 平均稳态Cmax 低于体外抑制 Ki 值 12 倍以上。因此，依维莫司不太可能影响CYP3A4 和 CYP2D6 底物的代谢。排泄尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。 接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服 3mg 放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30 小时。稳态药代动力学晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后， 在每日5 至 10mg 给药范围内、 每周5 至 70mg 给药范围内， 稳态AUC0-τ 与剂量呈比例。 在每日给药方案中于两周内达到稳态。 在每日和每周给药方案中，5mg 至 10mg 剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量水平时，Cmax 增加低于剂量比例。在给药后 1~2 小时达到 tmax。 每日给药达到稳态时，AUC0-τ 与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30 小时。肾功能受损患者给予[14C]标记的依维莫司 3mg 后，约有 5%的总放射活性物经尿排泄。在170 名晚期癌症患者群体药代动力学分析中， 肌酐清除率 （25~178ml/分钟） 没有显著影响依维莫司表观清除率（CL/F）（参见

）。肝功能受损患者在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了单次口服本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者（n=13）相比，轻度（Child-Pugh A 级，n=6）、中度（Child-Pugh B 级，n=9）和重度（Child-Pugh C级，n=6）肝功能受损患者的依维莫司暴露量（即AUC）分别上升了1.8、3.2 和3.6 倍。 在另一项研究中发现，8 名中度肝功能受损（Child-Pugh B 级） 受试者其依维莫司平均 AUC 是 8 名肝功能正常受试者的2 倍。44

对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者， 如果预期获益超过风险， 可以减量使用本品。 对于轻度或中度肝功能受损患者， 建议降低剂量（参见

）。对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约 50%，后续的剂量调整应基于治疗药物监测（参见

“治疗药物监测”和“剂量调整”）。年龄和性别的影响癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，按 mg/m2 剂量标准化后的几何平均Cmin 值在<10 岁和 10 至<18 岁患者分别比成人患者（>18 岁）低 54%和 40%，表明按体表面积标准化后的依维莫司清除率的对比结果为儿童患者高于成人患者。种族根据交叉研究对比，在应用相同剂量时日本患者（n=6）的平均暴露高于非日本患者。根据群体药代动力学分析， 黑人患者口服清除率 （CL/F） 比白人平均高20%。尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。暴露量与效应关系本品 5 或 10mg 每日一次给药后，肿瘤组织中 4E-BP1（P4E-BP1）的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均 Cmin 之间中度相关。更多数据表明 S6 激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制 mTOR 非常敏感。每日 10mg 剂量给药后的所有 Cmin 值均显示出完全抑制 eIF-4G 磷酸化。中国人群药代动力学数据一项 I 期试验研究了中国实体瘤患者 （n=24） 接受依维莫司5mg/日和 10mg/日给药的药代动力学。 依维莫司口服给药后2~3 小时左右达到血药峰浓度。5mg/日和 10mg/日给药组的平均药物口服清除率（CL/F）分别为 15.8L/小时和 17.0L/小时。 中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者 （5mg/日给药组为 18.9L/小时，10mg/日给药组为 19.1L/小时） 和白种人肿瘤患者 （10mg/日给药组为 15.4L/小时）45

的口服清除率相当。 中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大约在第 8 天达到稳态浓度。5mg/日和 10mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性关系，稳态时的血药峰浓度 （Cmax） 、 血药谷浓度 （Cmin） 和药时曲线下面积 （AUC0-24h）与剂量呈比例增加。

30℃以下贮藏。避光、防潮。避免儿童误取。

PA/AL/PVC铝塑泡罩包装。30片/盒

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