依苏帕格鲁肽 α 注射液

第 1 页/共 27 页核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日修改日期：XXXX 年 XX 月 XX 日依苏帕格鲁肽 α 注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险完整的黑框警示信息请参见说明书 在大鼠中，依苏帕格鲁肽 α 可引起甲状腺 C 细胞肿瘤。 尚不清楚本品能否导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC） ，因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性（请参见

） 。 本品禁用于有 MTC 既往病史或家族病史的患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN 2 ）的患者，告知患者关于 MTC 的潜在风险及甲状腺肿瘤的症状（请参见

、

） 。

通用名称：依苏帕格鲁肽 α 注射液商品名称：怡诺轻英文名称：Efsubaglutide Alfa Injection汉语拼音：Yisupagelutai Aerfa Zhusheye

活性成分：依苏帕格鲁肽 α分子式：C2652H4068N706O822S22分子量：59700.3 Da辅料：磷酸氢二钠（十二水合物） 、磷酸二氢钠（一水合物）、甘露醇、聚山梨酯 80（Ⅱ） 、注射用水。

本品为无色至淡黄色、澄明至微乳光液体。

单药治疗第 2 页/共 27 页仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。联合治疗在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍治疗血糖仍控制不佳的患者。

1 mg（0.5 ml）/支（预灌封注射器）1 mg（0.5 ml）/支（预充式注射笔）3 mg（0.5 ml）/支（预灌封注射器）3 mg（0.5 ml）/支（预充式注射笔）

用量单药治疗：起始治疗剂量推荐本品 1 mg 每周一次。如需进一步改善血糖控制，可使用本品 3 mg 每周一次。联合治疗：在二甲双胍基础上加用本品时， 可继续二甲双胍的当前剂量，同时使用本品 3 mg 每周一次。特殊人群肾功能损害患者轻度肾功能损害患者[肾小球滤过率估计值（eGFR）在 60～90 ml/min/1.73m2 之间]无需进行剂量调整（参见

） 。目前尚无本品在中度、重度肾功能不全患者 （eGFR 在 15～60 ml/min/1.73 m2 之间） 和终末期肾病患者 （eGFR在 15 ml/min/1.73 m2 以下）中的使用经验。肝功能损害患者轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整， 中度肝功能损害患者中的使用经验有限，目前尚无本品在重度肝功能损害患者中的使用经验 （参见

） 。老年患者无需根据患者年龄进行剂量调整。目前尚无本品在 75 岁以上患者中的安全性和有效性数据。儿童人群目前尚无本品在 18 岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。用法第 3 页/共 27 页本品经腹部皮下注射给药。 在同一区域注射时，建议每周选择不同的部位注射。可在一天中任意时间注射给药，和进餐与否无关。遗漏给药两次用药间隔时间不得少于 3 天（72 小时） 。若本周遗漏给药，同时如果距下一周计划给药时间超过 3 天（72 小时） ，应在本周尽快给药。如果距下一周计划给药时间少于 3 天（72 小时） ，应放弃本周给药，按计划进行下一周给药。如有必要， 只要距上一次给药超过3 天（72 小时） ， 可改变每周给药的日期。使用说明在使用本品治疗之前， 必须认真阅读说明书后随附的预充式注射笔或预灌封注射器使用说明。本品可在不超过 30℃的温度下非冷藏存储 14 天。预充式注射笔、预灌封注射器仅供单次使用。

安全性概要在两项III期临床试验中， 共有406名2型糖尿病患者接受本品治疗。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括腹泻、 恶心、 呕吐等，通常发生在开始治疗早期，主要为轻度或者中度， 且转归良好。 临床试验中， 低血糖事件发生率较低。不良反应列表表1和表2列出了在2型糖尿病患者中的两项III期临床试验中发生的与使用本品相关的不良反应。基于2项Ⅲ期临床试验双盲治疗期的数据统计了不良反应发生率，至少有5%患者发生的不良反应见表1，发生率小于5%、发生例数大于1例且发生率高于安慰剂的不良反应见表2。第 4 页/共 27 页表 1 两项 III 期临床试验中依苏帕格鲁肽 α 组发生率≥5%的不良反应不良反应单药治疗 联合治疗 单药治疗和联合治疗的汇总安慰剂（n=62）依苏帕格鲁肽α 1 mg（n=118）依苏帕格鲁肽 α 3 mg（n=117）安慰剂联合二甲双胍（n=173）依苏帕格鲁肽 α 3mg 联合二甲双胍（n=171）安慰剂（n=235）依苏帕格鲁肽 α1 mg（n=118）依苏帕格鲁肽α 3 mg（n=288）腹泻（%） 0 12.7 29.9 2.9 18.7 2.1 12.7 23.3食欲减退（%） 1.6 1.7 9.4 2.3 7.0 2.1 1.7 8.0腹胀（%） 0 2.5 12.8 1.2 5.8 0.9 2.5 8.7呕吐（%） 0 4.2 6.8 1.7 9.4 1.3 4.2 8.3恶心（%） 0 3.4 6.0 4.0 7.6 3.0 3.4 6.9脂肪酶升高（%） 1.6 5.1 6.0 2.9 8.8 2.6 5.1 7.6

表 2 两项 III 期临床试验中依苏帕格鲁肽 α 组发生率高于安慰剂组且大于 1 例的不良反应（不包括表 1 中发生率≥5%的不良反应）不良反应单药治疗 联合治疗 单药治疗和联合治疗的汇总安慰剂（n=62）依苏帕格鲁肽 α 1 mg（n=118）依苏帕格鲁肽 α 3 mg（n=117）安慰剂+二甲双胍（n=173）依苏帕格鲁肽 α3 mg+二甲双胍（n=171）安慰剂（n=235）依苏帕格鲁肽 α1 mg（n=118）依苏帕格鲁肽 α 3mg（n=288）注射部位反应 a（%） 0 2.5 4.3 0 2.9 0 2.5 3.5便秘（%） 0 1.7 4.3 0 2.3 0 1.7 3.1胃排空障碍（%） 0 0 2.6 0 0 0 0 1.0呃逆（%） 0 0 1.8 0.6 0 0.4 1.8 1.0消化不良（%） 0 1.7 1.7 0 0 0 1.7 0.7第 5 页/共 27 页不良反应单药治疗 联合治疗 单药治疗和联合治疗的汇总安慰剂（n=62）依苏帕格鲁肽 α 1 mg（n=118）依苏帕格鲁肽 α 3 mg（n=117）安慰剂+二甲双胍（n=173）依苏帕格鲁肽 α3 mg+二甲双胍（n=171）安慰剂（n=235）依苏帕格鲁肽 α1 mg（n=118）依苏帕格鲁肽 α 3mg（n=288）乏力（%） 0 0 1.7 1.2 2.3 0.9 0 2.1功能性胃肠紊乱（%） 0 0 2.6 0 1.2 0 0 1.7高脂肪酶血症（%） 0 0 1.7 0 0 0 0 0.7胃食管反流病（%） 0 0.8 1.7 0.6 1.2 0.4 0.8 1.4肠胃气胀（%） 0 0 1.7 0 1.2 0 0 1.4淀粉酶升高（%） 0 0 1.7 0.6 1.2 0.4 0 1.4慢性胃炎（%） 0 0 1.7 0 0.6 0 0 1.0肠炎（%） 0 0 1.7 0 0 0 0 0.7腹痛 b 0 4.2 4.3 1.2 1.8 0.9 4.2 2.8血胆红素升高 0 0.8 0.9 0 1.2 0 0.8 1.0嗳气 0 0.8 0.9 0 0.6 0 0.8 0.7低钠血症（%） 0 0 0.9 0 0 0 0 0.3心悸（%） 0 0.8 0.9 0.6 0.6 0.4 0.8 0.7窦性心动过速（%） 0 0 0.9 0.6 1.2 0.4 0 1.0摄食量减少（%） 0 0 0.9 0 0.6 0 0 0.7腹部不适（%） 0 0 0 0 0.6 0 0 0.3胃炎（%） 0 0 0.9 0 1.8 0 0 1.4胃肠炎（%） 0 1.7 0 0 0 0 1.7 0低钾血症（%） 0 0 0 0 1.2 0 0 0.7a 包括注射部位瘙痒、硬结、红斑和肿胀b 包括上腹痛和腹痛第 6 页/共 27 页选定的不良反应描述⚫ 胃肠道不良反应依苏帕格鲁肽 α 的临床试验中，最常见的不良反应为胃肠道不良反应。在单药治疗中，依苏帕格鲁肽 α 1 mg 和 3 mg 剂量组的腹泻发生率分别为 12.7%和29.9%，腹胀为 2.5%和 12.8%，呕吐为 4.2%和 6.8%， 恶心为3.4%和 6.0%。 当依苏帕格鲁肽 α 3 mg与二甲双胍联合使用时， 腹泻的发生率为18.7%， 呕吐为9.36%，恶心为 7.6%， 腹胀为 5.8%。 这些胃肠道不良反应的严重程度通常为轻度或中度，且主要集中在治疗的前两周内发生，随后减少。大多数腹泻症状在 3 天内恢复，且第三周时腹泻的发生率下降至低于 5%。无论是单药还是联合二甲双胍使用，因腹泻停用本品的发生率均不超过 1%。⚫ 低血糖依苏帕格鲁肽 α 单药和联合二甲双胍治疗各组低血糖发生率均较低， 研究期间未报告严重低血糖事件发生（表 3）。表 3 两项 III 期临床试验中与药物相关的低血糖事件发生率研究类型 组别血糖<3.9mmol/L（%）血糖<3.1mmol/L（%）严重低血糖（%）*单药治疗III 期 临床试验安慰剂（n=62） 0 0 0依苏帕格鲁肽 α 1 mg（n=118） 0 0 0依苏帕格鲁肽 α 3 mg（n=117） 1.7 0 0联合 治疗III 期 临床试验安慰剂联合二甲双胍（n=173） 0 0 0依苏帕格鲁肽 α 3 mg 联合二甲双胍（n=171） 1.2 0 0单药和联合 两项 III期 临床 试验汇总安慰剂（n=235） 0 0 0依苏帕格鲁肽 α 1 mg（n=118） 0 0 0依苏帕格鲁肽 α 3 mg（n=288） 1.4 0 0*严重低血糖：需要他人帮助或者医学支持的低血糖事件⚫ 急性胰腺炎第 7 页/共 27 页依苏帕格鲁肽 α 单药治疗双盲治疗期药物相关的脂肪酶自基线平均升高了21%-26%，安慰剂组平均升高了 2%；联合二甲双胍治疗组平均升高了 27%，安慰剂联合二甲双胍治疗组平均升高了 4%。这些患者没有胰腺炎的体征和症状，其脂肪酶水平升高的临床意义尚不明确。 本品的临床试验中未发生急性胰腺炎不良事件。⚫ 因不良反应而停药依苏帕格鲁肽 α 1.0 mg 和 3.0 mg 单药治疗组的患者，因不良反应停药的发生率分别为 1.9%和 2.1%，依苏帕格鲁肽 α 3.0 mg 联合二甲双胍治疗组的患者，因不良反应停药的发生率为 2.0%，最常见为胃肠道不良反应。⚫ 注射部位反应在接受本品治疗的患者中，3.2%（13/406）的患者报告了注射部位反应，包括注射部位瘙痒、硬结、红斑和肿胀，且均为轻度。⚫ 心率升高依苏帕格鲁肽 α 单药治疗双盲期 24 周时，患者平均每分钟心跳（bpm）从基线 71-72 增加 6 次， 安慰剂组增加 3 次。依苏帕格鲁肽 α 联合二甲双胍治疗双盲期 24 周时，患者平均每分钟心跳 （bpm） 从基线73-74 增加 6 次， 安慰剂组增加 0.6 次。⚫ 免疫原性基于本品已完成的I期，II期和Ⅲ期临床试验，在接受了至少一次依苏帕格鲁肽α注射给药的受试者中，3.7%（42/1148）的受试者检出抗药抗体 （ADA） 阳性，其中3.3%（38/1148） 检出中和抗体（Nab）阳性。尽管存在ADA的产生，但没有证据显示其影响本品的药代动力特性、疗效或者安全性。

对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者。本品禁用于甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN 2）患者（参见

） 。

本品不得用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。本品并非胰岛素的替代品。第 8 页/共 27 页尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）分级 IV 级的充血性心力衰竭患者中的使用经验，因此不推荐此类患者使用本品。严重胃肠道疾病GLP-1 受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关，有些情况下为重度（参见

） 。 尚未在严重胃肠道疾病 （包括重度胃轻瘫） 患者中进行关于本品的研究，因此不推荐此类患者使用本品。急性肾损伤胃肠道不良反应可能与 GLP-1 受体激动剂的使用相关。治疗肾功能损害患者时应考虑， 由于恶心、 呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水， 应采取预防措施避免体液过度流失和电解质紊乱。 对于老年人尤其应考虑到这一点， 他们更容易发生此类并发症。对报告重度胃肠道不良反应的患者， 应在开始使用本品或进行剂量递增时监测其肾功能。甲状腺 C 细胞肿瘤风险GLP-1 受体激动剂同类药物的临床前动物研究中有报道甲状腺 C 细胞腺瘤和腺癌的发生。 雄性和雌性大鼠终身给药本品后， 导致甲状腺C 细胞腺瘤和腺癌的发生，发生率呈剂量时间相关（参见

） 。依苏帕格鲁肽 α 的人体临床试验中未发生甲状腺 C 细胞肿瘤或甲状腺髓样癌。 目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺C 细胞肿瘤，应告知患者使用本品可能的 MTC 风险，以及甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑） 。血清降钙素值显著升高可能提示MTC，MTC 患者的降钙素值通常＞50 ng/L。 如果检测了血清降钙素并发现升高， 应进一步评估该患者。对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。急性胰腺炎曾有患者使用 GLP-1 受体激动剂后发生急性胰腺炎的报道。依苏帕格鲁肽α 的临床试验中未发生急性胰腺炎（参见

） 。应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状，包括持续性剧烈腹痛。 若怀疑发生了胰腺炎或确诊胰腺炎，应停用本品。过敏反应使用 GLP-1 受体激动剂的患者曾有严重过敏反应的报道。依苏帕格鲁肽 α第 9 页/共 27 页的临床试验中未发生过敏反应 （参见

） 。 若发生过敏反应， 应停用本品并给予治疗， 并监测患者直至其体征和症状消退。既往对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者切勿使用本品（参见

） 。其他 GLP-1 受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报道。既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发过敏反应。

妊娠期尚无本品用于妊娠期妇女的数据。 临床前动物研究显示本品具有生殖毒性（参见

） 。本品禁用于妊娠期妇女。哺乳期尚不清楚本品是否在人乳中分泌。不能排除 本品对新生儿/婴儿的风险。本品不得在哺乳期使用。生育力尚不明确本品对人类生育功能的影响。

尚未确立本品在 18 岁以下儿童和青少年患者中使用的安全性和有效性。

包括 19-74 岁患者在内的临床研究数据显示，本品不需要根据年龄调整剂量。尚无本品在 75 岁以上患者中使用的安全性和有效性数据。

GLP-1 受体激动剂类药物通常有延缓胃排空的作用。二甲双胍健康受试者每天两次口服 500 mg（首次剂量为 1000 mg） 盐酸二甲双胍片两天后，单独用药阶段二甲双胍的中位达峰时间（Tmax）为 1.50 h ，与本品联合用药阶段二甲双胍的中位 Tmax 为 1.25 h。联合用药与单独用药的二甲双胍稳态最大血药浓度（Cmax,ss）不受影响；相比于单独用药，联用 本品使二甲双胍 给药间隔内的血药浓度 -时间曲线下面积（AUC0-tau）增加约 15%。第 10 页/共 27 页地高辛健康受试者单次口服 0.25 mg 地高辛片后， 单独用药阶段地高辛的中位Tmax为 0.75 h，与本品联合用药阶段地高辛的中位 Tmax 为 1.25 h。联用本品后，地高辛的 Tmax 略有延迟（约 0.5 h）。联合用药与单独用药的地高辛 从给药开始至最后一个点时间内的血药浓度 -时间曲线下面积（AUC0-last）不受影响；相比于单独用药，联用本品使地高辛的最大血药浓度（Cmax）降低约 24%，从 0 到无穷大时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞）增加约 15%。

在临床试验中， 依苏帕格鲁肽α 药物过量未见明显临床症状， 有1 例患者出现了轻度腹泻， 未采取措施自行恢复，转归良好。 但若发生药物过量， 应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持性治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学血糖控制本品可降低 2 型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平。胰岛素分泌本品可以改善 2 型糖尿病患者的血糖耐量，可以促进胰岛素分泌以及提高 c肽的分泌水平。胰岛 β 细胞功能与胰岛素抵抗Homa-β 和 Homa-IR 分析显示，本品可以增强胰岛 β 细胞的功能， 改善2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗。胰高血糖素分泌本品可以抑制胰高血糖素的分泌。药代动力学在健康受试者单次给药 0.375 mg、0.75 mg、1.5 mg 的剂量范围内，以及适应性给药 0.75 mg 一周后单次给药 3.0 mg、6.0 mg 和 9.0 mg 的剂量范围内，在 2第 11 页/共 27 页型糖尿病患者多次给药 1 mg 至 4 mg 的剂量范围内，本品呈现线性药代动力学特征。IIb/III 期 2 型糖尿病患者临床研究的群体药代动力学（PopPK）分析结果显示， 单药1 mg、2 mg 和 3 mg 剂量范围内以及与二甲双胍联用 1 mg 和 3 mg 剂量范围内，本品呈现线性药代动力学特征。吸收本品在健康受试者中单次给药后的平均半衰期（t1/2）为 101.20 h 至 136.08h， 中位Tmax 为 47.48 h 至 71.66 h。在 2 型糖尿病患者中多次给药后的平均 t1/2 为167.19 h 至 182.44 h，中位 Tmax 为 59.85 h 至 71.95 h。本品在 2 型糖尿病患者中，每周一次注射给药后，在约 72 h（3 天）后达到最大血药浓度 （Cmax），吸收速率常数 Ka 为 0.0255h-1。 每周一次连续给药 4 周后本品血药浓度基本达到稳态。药代动力学参数见表 4。表 4 单药及联合治疗依苏帕格鲁肽 α 的药代动力学参数剂量（单药或联合）稳态峰浓度Cmax,ss (ng/ml)mean±SD (%CV)稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss,0-168 (h•ng/ml)mean±SD (%CV)1 mg（单药） 135.10±33.81 (28.62) 18957.51±4032.26 (23.69)3 mg（单药） 335.19±98.12 (35.95) 48093.24±13494.63 (33.84)3 mg（联合二甲双胍） 295±94.3 (27.7%) 41500±14300 (30.2%)Cmax,ss： 稳态峰浓度；AUCss,0-168： 稳态时0 时至 168 小时的血药浓度-时间曲线下面积；mean±SD：平均值±标准差；CV：变异系数

分布2 型糖尿病患者中，本品 1 mg 和 3 mg 单药治疗或 3 mg 与二甲双胍联合治疗的平均表观分布容积 （Vz/F）的Mean±SD（%CV） 分别为20.5±6.52 （27.9%）、21.2±8.17（36.4%）和 20.2±7.46（37.1%）L。消除2 型糖尿病患者中，本品 1 mg 和 3 mg 单药治疗或 3 mg 与二甲双胍联合治疗的平均表观清除率 （CL/F）的Mean±SD（%CV）分别为 0.0596±0.0141（23.6%）、0.0714±0.0192（26.3%）和 0.0785±0.0226（30.1%）L/h，平均消除半衰期为 204h。第 12 页/共 27 页代谢本品的代谢途径是通过蛋白质降解过程分解代谢为氨基酸。排泄动物研究结果显示，本品相关物质的主要排泄途径是尿液，其次是粪便。特殊人群根据群体药代动力学分析， 年龄、 性别、 白蛋白、 碱性磷酸酶、 谷丙转氨酶、谷草转氨酶、 胆红素、 糖化血红蛋白和总蛋白对本品的药代动力学特征均未见具有显著临床意义的影响。老年人群基于包括 19-74 岁患者在内的临床研究数据分析， 年龄对本品的药代动力学未见具有显著临床意义的影响。肾功能损害患者本品未针对肾功能不全人群开展药代动力学研究。根据群体药代动力学分析，接受依苏帕格鲁肽 α 治疗的 911 例受试者中，812（89.1%）例受试者肾功能正常，99（10.9%）例受试者轻度肾功能损害。 相对于肾功能正常 （eGFR 的典型值为 108.4 mL/min/1.73 m 2）受试者，肾功能轻度损害（亚群 eGFR 典型值为 83.3mL/min/1.73 m2）受试者的稳态血药浓度-时间曲线下面积 （AUCss）、稳态谷浓度（Cmin,ss）和稳态峰浓度（Cmax,ss）分别增加了 11%、10%和 13%，肾功能轻度损害对依苏帕格鲁肽 α 的药代动力学未见具有临床意义的影响。 尚无本品在中度肾损害、重度肾损害受试者和终末期肾病受试者中的使用经验。肝功能损害患者本品未针对肝功能不全人群开展药代动力学研究。根据群体药代动力学分析，接受依苏帕格鲁肽 α 治疗的 911 例受试者中，811（89.0%）例受试者肝功能正常，88（9.7%）例受试者轻度肝功能损害、11（1.2%）例受试者中度肝功能损害和 1（0.1%）例受试者重度肝功能损害。轻度肝功能损害受试者的 AUCss、稳态时的平均浓度 （Cavg,ss）、Cmax,ss 和 Cmin,ss 与肝功能正常受试者相比未见明显差异，中度肝功能损害受试者的 AUCss、Cavg,ss、Cmax,ss 和 Cmin,ss 与肝功能正常受试者的差异不具有显著临床意义。尚无本品在重度肝功能损害受试者中的使用经验。第 13 页/共 27 页儿童人群尚未在儿童人群中进行依苏帕格鲁肽 α 的临床研究。遗传药理学未进行该项试验。

单药治疗依苏帕格鲁肽 α 单药治疗的 III 期临床研究阶段，共入组 297 例 2 型糖尿病患者，分别接受本品 1 mg、3 mg 或安慰剂每周一次皮下注射给药。临床研究包括 24 周双盲期治疗（主要疗效终点）和延续的 28 周开放期治疗。III 期主要疗效终点结果显示，与安慰剂相比，每周一次皮下注射依苏帕格鲁肽 α 1 mg 或 3 mg 单药治疗 24 周，可显著降低 2 型糖尿病患者的 HbA1c 水平（表 5）。表 5 依苏帕格鲁肽 α 单药治疗 24 周双盲期疗效结果依苏帕格鲁肽 α1 mg依苏帕格鲁肽 α3 mg 安慰剂全分析集（n） 118 117 62HbA1c（%）基线 8.76 8.78 8.59相对基线的变化 -1.75 -2.17 -0.56相对安慰剂的变化95% CI-1.18##-1.499, -0.862-1.61 ##-1.932, -1.286 /达到 HbA1c<7%的患者（%） 54.2 64.1 14.5达到 HbA1c<6.5%的患者（%） 31.4 41.9 4.8空腹血糖 (mmol/L)基线 9.86 9.91 9.48相对基线的变化 -2.15 -2.47 -0.45相对安慰剂的变化95% CI-1.70-2.272, -1133-2.02-2.598, -1.450 /注释：n：患者例数，SD：标准差，95%CI：95%置信区间；##：优效检验（双侧） p 值<0.001联合二甲双胍治疗第 14 页/共 27 页依苏帕格鲁肽 α 联合二甲双胍治疗的 III 期临床研究阶段，共入组 344 例 2型糖尿病患者，在二甲双胍基础上，分别接受本品 3 mg 或安慰剂每周一次皮下注射给药。 临床研究包括24 周双盲期 （主要疗效终点）治疗和延续的 28 周开放期治疗。与二甲双胍单用相比，每周一次皮下注射依苏帕格鲁肽 α 3 mg 联合二甲双胍治疗 24 周，可显著降低 2 型糖尿病患者的 HbA1c 水平（表 6）。表 6 依苏帕格鲁肽 α 联合二甲双胍双盲期疗效结果依苏帕格鲁肽 α 3 mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍全分析集（n） 171 173HbA1c（%）基线 8.67 8.66相对基线的变化 -1.80 -0.85相对安慰剂的变化95% CI-0.95 ##-1.24, -0.66 /达到 HbA1c<7%的患者（%） 57.5 11.4达到 HbA1c<6.5%的患者 （%） 34.1 4.4空腹血糖（mmol/L）基线 9.83 9.73相对基线的变化 -2.48 -0.92相对安慰剂的变化95% CI-1.55-2.19, -0.91 /空腹体重（kg）基线 73.6 72.5相对基线的变化 -2.79 -1.32相对安慰剂的变化95% CI-1.46-2.46, -0.46 /注释：n：患者例数，SD：标准差，95%CI：95%置信区间；##：优效检验（双侧） p 值<0.001

药理作用第 15 页/共 27 页依苏帕格鲁肽 α 是一种人源长效 GLP-1 受体激动剂，是人 GLP-1 与人免疫球蛋白 G2 亚型（IgG2）的重链 Fc 片段通过基因工程改造的 CHO-K1 细胞表达的融合蛋白。依苏帕格鲁肽 α 可以通过激活胰岛 β 细胞的 GLP-1 受体，血糖依赖性地增加胰岛素的分泌同时抑制胰高血糖素的释放。此外， 依苏帕格鲁肽α 可以促进胰岛 β 细胞增值、增强胰岛 β 细胞功能。毒理研究生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中， 大鼠 （雄鼠自交配前9 周开始给药至交配结束， 雌鼠自交配前2 周开始给药至妊娠第 6 天结束） 每3 天皮下注射依苏帕格鲁肽 α 1、4、16 mg/kg，在 16 mg/kg（参考大鼠 13 周重复给药毒性试验数据，以 AUC 计，为人最大推荐剂量（MRHD）3 mg/周的 71.24 倍）剂量下可见体重降低、粪便减少、弓背、竖毛等症状，雌鼠还可见性周期天数延长、发情间期延长，着床前丢失率、着床后丢失率、总丢失率增加，黄体数、着床天数降低、活胎数降低；4 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 3 mg/周的 19.45 倍）剂量下可见雌鼠发情间期延长。依苏帕格鲁肽 α 对亲代雄、 雌鼠毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）分别为 16 和 4 mg/kg（参考大鼠 13 周重复给药毒性试验数据，以AUC 计，分别为 MRHD 3 mg/ 周的 71.24 倍和 19.45 倍） ，对早期胚胎发育毒性的 NOAEL 为 4 mg/kg（参考大鼠 13 周重复给药毒性试验数据，以 AUC 计，分别为 MRHD 3 mg/周的 19.45 倍） 。大鼠胚胎和胎仔毒性试验中， 妊娠大鼠于器官发生期 （妊娠第6-15 天） 每3天一次皮下注射依苏帕格鲁肽 α 0.5、1.5、4.5 mg/kg（以 AUC 计， 分别为MRHD3 mg/ 周的 2.08 倍、7.03 倍、8.88 倍） ，≥1.5 mg/kg 剂量下可见体重降低，≥0.5mg/kg 剂量下可见怀孕子宫、胎盘子宫、胎盘、子宫重量降低，子宫脏脑系数降低。≥1.5 mg/kg 剂量下可见胎鼠窝总重、均重、雌雄均重、均身长降低；胎鼠骶尾椎、胸骨节、前后肢骨化数及枕骨、肋骨、舌骨、头顶间骨、胸骨节骨化程度降低。4.5 mg/kg 剂量下还可见窝均尾长降低、 头顶骨、 坐骨骨化程度降低， 总骨骼变异率升高。≥1.5 mg/kg 剂量下引起胎仔发育迟缓，骨骼变异率升高。依苏帕格鲁肽 α 对妊娠大鼠的 NOAEL<0.5 mg/kg ，对胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 0.5mg/kg。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6 天-18 天）每 3 天皮下注射依苏帕格鲁肽 α第 16 页/共 27 页0.05、0.15、0.50 mg/kg（以 AUC 计， 分别为MRHD 3 mg/周的 1.09 倍、3.81 倍、10.30 倍） ，≥0.05 mg/kg 剂量下可引起流产，≥0.15 mg/kg 剂量下可见胎仔短尾和腹裂外观畸形。大鼠围产期毒性试验中， 妊娠大鼠于妊娠第15、18、21 天， 分娩后第2、5、8、11、14、17 和 20 天皮下注射依苏帕格鲁肽 α 0.2、0.6 和 2.0 mg/kg（以 AUC计，分别为 MRHD 3 mg/ 周 0.88 倍、2.48 倍、8.58 倍） ，2.0 mg/kg 剂量组 F0 代雌鼠可见黄体肥大、子宫萎缩、阴道黏膜上皮萎缩/黏液化，2.0 mg/kg 剂量组 F1代出生时体重降低，哺乳期体重增重降低。致癌性大鼠 2 年的致癌性试验中， 大鼠连续104 周每周两次皮下注射依苏帕格鲁肽α 0.5、1.5 和 5 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 3 mg/ 周的 2.84 倍、8.93 倍、22.36 倍） ，≥0.5 mg/kg 剂量下可见甲状腺 C 细胞局灶增生及甲状腺 C 细胞腺瘤发生例数增加。≥1.5 mg/kg 剂量下可见雄性大鼠甲状腺 C 细胞癌发生例数增加。≥5 mg/kg 剂量下可见雌性大鼠甲状腺 C 细胞腺癌发生例数增加。大鼠中发现的甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚不明确。转基因小鼠 26 周致癌性试验中，Tg.rasH2 小鼠连续 26 周每周两次皮下注射依苏帕格鲁肽 α 0.4、1、4 mg/kg（以 AUC 计， 分别为MRHD 3 mg/周的 3.41 倍、6.87 倍、30.19 倍） ，0.4、1 mg/kg 剂量下雌鼠恶性肿瘤发生率较阴性对照组升高，但没有统计学意义。

于冰箱中冷藏（2-8℃） ，存放于原包装内避光保存。不可冷冻。

（1） 预灌封注射器，每支预灌封注射器中含 0.5 ml 溶液。包装规格：1 支/盒。（2） 一次性使用预充式注射笔， 由预灌封注射器组合件和自动注射笔组成， 每支预充式注射笔中含 0.5 ml 溶液。包装规格：1 支/盒、2 支/盒、4 支/盒。

24 个月。

药品注册标准 YBS00062025第 17 页/共 27 页

1 mg（0.5 ml）/支（预灌封注射器） ：国药准字XXXX1 mg（0.5 ml）/支（预充式注射笔） ：国药准字XXXX3 mg（0.5 ml）/支（预灌封注射器） ：国药准字XXXX3 mg（0.5 ml）/支（预充式注射笔） ：国药准字XXXX

名称：上海银诺医药技术有限公司注册地址：中国（上海）自由贸易试验区蔡伦路 720 弄 1 号楼 201、202、203、204 室邮政编码：201203联系方式：400 004 0060传真：021-60198532网址：www.innogenpharm.com

企业名称：智享生物（苏州）有限公司生产地址：苏州市相城区黄埭镇安民路 6 号邮政编码：215152联系方式：0512-83669966传真：0512-83669968网址：www.intellectivebio.com.cn

第 18 页/共 27 页依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）使用说明

请在使用依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）前仔细、全面阅读该使用说明。◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）的次级包材自动注射笔是单剂量、一次性、预充式自动给药装置。◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）仅用作皮下注射。◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）每周一次，皮下注射。建议您在日历上进行标记，以提醒您下次注射的时间。在接受医护人员的适当培训前请勿使用依苏帕格鲁肽 α（预充式注射笔）。在开始治疗前请确保您知晓如何自我注射。如果您视力欠佳无法按照下文 “注射给药前”的要求进行药品检视， 请在视力良好且接受过培训知道如何使用依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）的人员帮助下使用本品。首先观察了解自动注射笔的构造，然后按照下文“注射给药前”要求进行药品检视。

◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）◼ 酒精棉◼ 利器盒或者回收桶

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依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）的给药装置自动注射笔的构造:

笔帽护针套药液窗

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◼ 请将依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）置于冰箱冷藏（2℃ ~ 8℃）保存。◼ 请将依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）保存于原始包装盒中， 防止本品直接接触热和光照。◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）可以在不超过 30℃的室温条件下保存 14 天；如果室温条件（≤30℃）存放超过 14 天，请勿使用。◼ 请勿冷冻依苏帕格鲁肽 α（预充式注射笔）。 如果依苏帕格鲁肽 α（预充式注射笔）被冷冻，请勿使用。◼ 请将依苏帕格鲁肽 α 注射液（预充式注射笔）放置于儿童无法触碰的地方。

◼ 从冰箱冷藏（2℃~8℃）取出自动注射笔。注射前不要拔掉笔帽。◼ 检查注射笔标签，确保药品名称和规格正确、 确保药品在有效期内。 如果您有一种以上的注射笔药品，注射前的检查显得尤为重要。◼ 检查注射笔的外观确保它没有受损。◼ 透过药液窗检查药液，确保药液：• 无冻结• 无云雾状• 为无色至淡黄色，澄明至微乳光液体• 无颗粒如有以上任何一种情况，请勿使用。◼ 仔细清洁双手。推荐的注射部位为下图的腹部红色区域。请勿在腰侧和肚脐部位注射。您可以选择相同的身体部位（如腹部左侧）注射给药， 但是建议您每周采用该身体部位的不同位置注射给药。用酒精棉进行注射部位消毒，待消毒部位干爽后注射给药。

第 21 页/共 27 页

拔出笔帽。

将自动注射笔垂直 90° 抵住注射位置的皮肤。 按下注射笔听到第一声“咔哒”声。 握住注射笔抵住注射位置的皮肤保持 5 到 10 秒。

注意： 不要将笔帽重新安装到自动注射笔上，不要触碰注射针防止扎伤或感染。5-10秒钟注意： 注射时， 不要移动、 倾斜或者旋转注射笔。

第 22 页/共 27 页直到完成以下两个步骤后才可去除施加在自动注射笔上的压力：◼ 听到第二声“咔哒”声后等待 6 秒钟。◼ 确保黄色推杆停止移动并且充满药液窗。

从注射位置垂直取下自动注射笔。

注射完毕后请立即将自动注射笔丢入利器盒或回收桶中。请勿将自动注射笔丢入生活垃圾中。

注意：当黄色推杆充满药液窗时可以看到灰色胶塞。当注射笔从注射位置的皮肤提起时，护针套恢复至注射前的原始位置并锁定， 从而隐藏注射针。 请勿试图将笔帽重新按装至自动注射笔上，请勿重复使用自动注射笔。第 23 页/共 27 页依苏帕格鲁肽 α 注射液（预灌封注射器）使用说明

请在使用依苏帕格鲁肽 α 注射液（预灌封注射器）前仔细、 全面阅读该使用说明。◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预灌封注射器）的内包材预灌封注射器是单剂量、一次性、预充式给药装置。◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预灌封注射器）仅用作皮下注射。◼ 依苏帕格鲁肽 α 注射液（预灌封注射器）每周一次，皮下注射。建议您在日历上进行标记，以提醒您下次注射的时间。在接受医护人员的培训前，请勿使用依苏帕格鲁肽 α 注射液（预灌封注射器）。在开始治疗前请确保您知晓如何自我注射。如果您视力欠佳无法按照下文 “注射给药前” 的要求进行药品检视， 请在视力良好且接受过培训知道如何使用依苏帕格鲁肽 α 注射液（预灌封注射器）的人员帮助下使用本品。首先观察了解预灌封注射器的构造，然后按照下文“注射给药前”的要求进行药品检视。