依西美坦片

本品主要成份为依西美坦。化学名称为：6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮

分子式：C20H24O2分子量：296.41

25 mg

用于经他莫昔芬辅助治疗 2-3 年后，绝经后雌激素受体阳性的妇女的早期浸润性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共 5 年的辅助内分泌治疗。用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。尚不明确本品在雌激素受体阴性患者中的疗效。

治疗早期和晚期乳腺癌患者的推荐剂量为 25 mg，每日一次，每次一片，建议餐后服用。早期乳腺癌患者在接受 2-3 年的他莫昔芬治疗后，在未出现复发或对侧乳腺癌的情况下，应使用依西美坦继续治疗，直至完成 5 年的联合序辅助内分泌治疗（即他莫昔芬序贯依西美坦）。晚期乳腺癌患者应持续服用依西美坦直至肿瘤进展。合并使用细胞色素 P-450（CYP）3A4 的强诱导剂会降低依西美坦暴露量。患者同时接受 CYP3A4 强诱导剂，如利福平、苯妥英时，依西美坦的推荐剂量为 50 mg，每日一次，餐后服用（见

和

）。

尚未评估依西美坦在儿童患者中的疗效和安全性。不推荐儿童使用。

在接受他莫昔芬序贯依西美坦辅助治疗的早期乳腺癌患者中，7.4% 的患者因不良事件退出治疗。最常报告的不良反应为轻度至中度潮热（22%）、关节痛（18%）、疲劳（16%）、头痛（13.1%）、失眠（12.4%）和出汗增多（11.8%）。由于不良事件而停药在依西美坦组和他莫昔芬组相似（6.3%vs5.1%）。心肌缺血事件的发生率（心肌梗死、心绞痛、心肌缺血）依西美坦组 1.6%，他莫昔芬组 0.6%。心脏衰竭的发病率：依西美坦组为 0.4%，他莫昔芬组为 0.3%。在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是 2.8%。最常报告的不良反应为潮热（14%）、恶心（12%）、疲乏（8%）、出汗增多（4%）和食欲增加（3%）。多数不良反应是由于雌激素生成被阻断后而产生的正常药理学反应（如潮热）。根据发生的频率和系统器官类别将报告的不良反应列出如下（见表 1）：发生频率定义为：很常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10），少见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）。表 1. 按发生的频率和系统器官分类的不良反应

常见厌食

很常见抑郁、失眠

很常见头痛、头晕常见腕管综合征少见嗜睡

很常见潮热

很常见腹痛、恶心常见呕吐、腹泻、便秘、消化不良

很常见肝酶升高、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高

很常见出汗增多常见脱发、皮疹

很常见常见关节和肌肉骨骼痛（*）骨折、骨质疏松

很常见常见少见疼痛、疲劳外周性水肿乏力全屏查看表格（*）包括：关节痛、以及偶发的四肢痛、骨性关节炎、背痛、关节炎、肌痛和关节僵硬临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的比例。血液和淋巴系统异常依西美坦治疗晚期乳腺癌患者罕见有血小板减少或白细胞减少的报告。约有 20% 的患者接受依西美坦后出现偶发的淋巴细胞减少，特别是既往有淋巴细胞减少症的患者；但这些患者的淋巴细胞平均计数并未随时间延长发生显著变化，也没有观察到相应病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未发现以上异常。早期乳腺癌辅助治疗下面描述的数据反映了 2325 名绝经后早期乳腺癌妇女暴露于依西美坦。2 项严格对照研究对依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女中的耐受性进行了评价，该 2 项临床研究分别为 IES 研究（Intergroup Exemestane Study）和 027 研究（特别设计的随机、安慰剂对照、双盲、平行研究以评价依西美坦治疗 2 年以上对骨代谢、激素、脂质和凝血因子影响）。基于试验药物已知的药效作用特点和副作用特征，某些不良反应通过阳性列表（positive checklist）主动搜索。2 项研究的症状和体征严重程度均根据 CTC（Common Toxicity Criteria）的标准分级。IES 研究中，一些疾病/状况的监测通过阳性列表评估而没有对其严重程度进行评价。这些包括心肌梗死、其它心血管疾病、妇产科疾病、骨质疏松症、骨质疏松性骨折、其它原发性肿瘤和住院治疗。在 IES 研究中患者接受辅助治疗的中位治疗时间分别为依西美坦组 27.4 个月，他莫昔芬组 27.3 个月。027 研究中接受辅助治疗的中位治疗时间依西美坦组和安慰剂组均为 23.9 个月。IES 研究的中位观察持续时间为依西美坦组 34.5 个月，他莫昔芬组 34.6 个月。027 研究的中位观察持续时间均为 30 个月。在 IES 研究中，患者因为不良反应而中断治疗的发生率依西美坦组为 6.3%，他莫昔芬组为 5.1%。027 研究中，患者因为不良反应而中断治疗的发生率依西美坦为 12.3%，安慰剂组为 4.1%。在 IES 研究中，依西美坦组患者出现任何原因的死亡发生率为 1.3%，而他莫昔芬组的患者为 1.4%。由于中风死亡的患者依西美坦组有 6 例，他莫昔芬组有 2 例。由于心衰死亡的患者依西美坦组有 5 例，他莫昔芬组有 2 例。心脏缺血事件的发生率（心肌梗死、心绞痛和心肌缺血）依西美坦组为 1.6%，他莫昔芬组为 0.6%。心衰的发生率依西美坦组为 0.4%，他莫昔芬组为 0.3%。IES 研究中在治疗期间和治疗结束后 1 个月内，患者治疗后出现的各种原因引起的发生率 ≥ 5% 的不良反应和疾病见表 2。表 2. 绝经后早期乳腺癌妇女 IES 研究中所有 CTC 分级1的不良反应和疾病的发生率（发生率 ≥ 5%）患者 %以 MedDRA 字典命名的身体系统和不良反应依西美坦25 mg /天（N = 2252）他莫昔芬20 mg/天2（N = 2280）眼睛视觉障碍35.03.8胃肠道恶心38.58.7全身异常疲劳316.114.7肌肉骨骼关节痛四肢疼痛背痛骨关节炎14.69.08.65.98.66.47.24.5神经系统头痛3头晕313.19.710.88.4精神疾病失眠3抑郁12.46.28.95.6皮肤和皮下组织出汗增多311.810.4血管系统潮热3高血压21.29.819.98.4全屏查看表格1 按 CTC 分级；2 75 名患者接受他莫昔芬剂量为 30 mg/天；3 事件为主动收集。在 IES 研究中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组在肌肉骨骼系统和神经系统的不良事件发生率较高，包括以下发生率低于 5% 的事件[骨质疏松症（4.6%vs2.8%）、骨软骨病和扳机指（0.3%vs0）、感觉异常（2.6%vs0.9%）、腕管综合症（2.4%vs0.2%）和神经疾病（0.6%vs0.1%）]。腹泻在依西美坦组发生更频繁（4.2%vs2.2%）。在依西美坦组中有 94 例（4.2%）患者发生临床骨折，他莫昔芬组中有 71 例（3.1%）。中位治疗持续时间约 30 个月和中位随访时间约 52 个月后，依西美坦组胃溃疡的发生率比他莫昔芬组稍高（0.7%vs＜0.1%）。依西美坦组中出现胃溃疡的大部分患者在研究期间同时接受过非甾体类抗炎药物治疗和/或既往有胃溃疡病史。与他莫昔芬相关的具有较高发生率的不良反应有肌肉痉挛（3.1%vs1.5%）、血栓栓塞（2.0%vs0.9%）、子宫内膜增生（1.7%vs0.6%）和子宫息肉（2.4%vs0.4%）。在 IES 研究中，依西美坦组和他莫昔芬组缺血性心血管事件发生率分别为 4.5% 与 4.2%。对于任何一个单独的心血管事件，两组间未发现有显著性差异，包括高血压（9.9%vs8.4%）、心肌梗死（0.6%vs0.2%）和心衰（1.1%vs0.7%）在 IES 研究中，与三苯氧胺相比，依西美坦与高胆固醇血症的发生率较高有关，依西美坦组与三苯氧胺组发生率分别为 3.7% 和 2.1%。027 研究中常见的不良反应见表 3。表 3. 027 研究中患者治疗后出现的所有 CIC 分级*的不良反应的发生率（发生率 ≥ 5%）不良反应依西美坦N = 73（发生率 %）安慰剂N = 73（发生率 %）潮热32.924.7关节痛28.828.8出汗增多17.820.6脱发15.14.1高血压15.16.9失眠13.715.1恶心12.316.4疲劳11.019.2腹痛11.013.7抑郁9.66.9腹泻9.61.4头晕9.69.6皮炎8.21.4头痛6.94.1肌痛5.54.1水肿5.56.9全屏查看表格* 多数事件为 CTC1-2 级在 027 研究中，依西美坦与血浆 HDL-胆固醇平均 7-9% 的降低相关，而安慰剂组则增高 1%。载脂蛋白 A1 在依西美坦组降低 5-6%，但在安慰剂组降低为 0-2%。两组中，其他血脂指标的分析结果（总胆固醇、LDL 胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白 B、脂蛋白-a）相似。这些结果的临床意义尚不清楚。晚期乳腺癌的治疗在临床研究中，共有 1058 名患者接受依西美坦 25 mg/天的治疗。仅有 1 例患者的死亡可能与接受依西美坦治疗有关。一例患有冠心病的 80 岁女性患者在接受依西美坦治疗后第 9 周出现心肌梗死伴随多脏器功能衰竭。在上述临床研究中，仅有 3% 的患者因为不良反应而停止治疗，主要发生在治疗的前 10 周，之后因为不良反应而停止治疗的很少见（0.3%）。在一项对照研究中，对 358 名接受依西美坦治疗的患者和 400 名接受醋酸甲地孕酮治疗的患者进行了不良反应评价。接受依西美坦治疗的患者因为不良反应而停止治疗的发生率低于醋酸甲地孕酮组，分别为 2% 和 5%。与药物有关或不能确定原因的不良反应中依西美坦组和醋酸甲地孕酮组的发生率分别为：潮热（13%vs5%）、恶心（9%vs5%）、疲劳（8%vs10%）、出汗增多（4%vs8%）和食欲增加（3%vs6%）。醋酸甲地孕酮组中患者体重增加（＞10% 基线体重）的比例显著高于依西美坦组，分别为 17% 和 8%。表 4 显示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治疗的患者的所有 CTC 分级，无论因果关系，且发生率 ≥ 5% 的不良反应。表 4. 在晚期乳腺癌对照研究中所有 CTC 分级*且发生率 ≥ 5% 的不良反应的发生率（%）以 MedDRA 字典命名的身体系统和不良反应依西美坦25 mg QD（N = 358）醋酸甲地孕酮40 mg QID（N = 400）自主神经出汗增多69全身疲劳潮热疼痛流感样症状水肿（全身水肿、外周水肿和腿水肿）221313672961356心血管系统高血压56神经系统抑郁失眠焦虑头晕头痛13111088991167胃肠道恶心呕吐腹痛厌食便秘腹泻食欲增加18766543124115856呼吸系统呼吸困难咳嗽106157全屏查看表格*按 CTC 分级在该项对照研究中，接受依西美坦 25 mg/天治疗的患者中，任何原因引起的较少发生的不良反应（发生率 2%-5%）有发热、全身无力、感觉异常、病理性骨折、支气管炎、鼻窦炎、皮疹、瘙痒、尿路感染和淋巴水肿。在全部临床研究中（N = 1058），接受依西美坦 25 mg/天治疗的患者（除对照研究外）中观察到的任何原因引起的发生率 ≥ 5% 的其它不良反应有肿瘤局部疼痛（8%）、乏力（6%）和发热（5%）。上述临床研究的患者中，任何原因引起的发生率为 2%-5% 的不良反应有胸痛、感觉迟钝、意识模糊、消化不良、关节痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脱发。

禁用于已知对药物活性成分或任何辅料过敏者，以及绝经前和妊娠或哺乳期妇女。

运动员慎用。依西美坦片不适用于内分泌状态为绝经前的女性。因此，如临床允许，应进行 LH、FSH 和雌二醇水平的检测以确定是否处于绝经后状态。也不应与含有雌激素的药物联合使用，此类药物将影响其药理作用。有肝功能或肾功能损害的患者应慎用。由于依西美坦片是强降低雌激素的药物，治疗后已观察到骨密度降低和增加的骨折率。依西美坦用于辅助治疗时，患有骨质疏松症或有骨质疏松风险的女性在治疗开始时应采用骨密度测量法对骨矿物质密度进行正规检查。监测患者的骨密度损失，并在需要时进行治疗。因为早期乳腺癌妇女中相关的维生素 D 严重缺乏极其普遍，应该在开始芳香酶抑制剂治疗前考虑进行 25 羟基维生素 D 水平的例行评估。维生素 D 缺乏的妇女应接受维生素 D 补充剂。绝经前妇女用药依西美坦不适用于治疗绝经前的乳腺癌患者。胚胎-胎儿毒性根据动物研究结果和作用机制，妊娠妇女服用依西美坦后可能会给胎儿带来伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和兔子接受依西美坦后可增加流产和胚胎-胎儿毒性的发生率。应告知妊娠妇女依西美坦对胎儿的潜在风险。应告知具有生殖能力的女性在接受依西美坦治疗期间以及服用最后一剂药物后 1 个月内采用有效的避孕措施。

有使用依西美坦后发生困倦、嗜睡、乏力、头晕的报告。应提醒使用依西美坦的患者，如果发生这些症状，其操作机器或驾车的体力和/或精神状态可能会受到影响。

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。5 mg 的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达 10-25 mg 时可最大程度（＞90%）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日 25 mg 依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降 98%。依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和 17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用 ACTH 刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清 LH 和 FSH 水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。

健康绝经后妇女口服依西美坦后，依西美坦的血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末半衰期约 24 小时。在单次（10 mg 至 200 mg）或多次（0.5 mg 至 50 mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦 25 mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低 45%，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均曲线下面积（AUC）（75.4 ng·hr/mL）大约是健康妇女的两倍（41.4 ng·hr/mL）。

口服后，依西美坦在乳腺癌妇女体内比在健康妇女体内的吸收更快，平均达峰时间分别为 1.2 小时和 2.9 小时。大约 42% 的放射性标记的依西美坦由胃肠道吸收。与空腹状态相比，高脂肪早餐可使依西美坦的 AUC 和达峰浓度（Cmax）分别增加 59% 和 39%。

依西美坦广泛地分布于组织内。90% 与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。

依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量 10%。依西美坦代谢的第一步是氧化 6 位亚甲基和还原 17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。一种代谢产物可能具有雄激素活性（见

）。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素 P-450（CYP）3A4 是参与依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦还可通过醛酮还原酶代谢。

给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（一周内尿样中为 42±3%，粪便中为 42±6%）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的 1%。特定人群

对年龄在 43 至 68 岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。

禁食条件下，依西美坦单次给药 25 mg 后，健康男性（平均年龄 32 岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄 55 岁）相似。

尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。

在中度或重度肝功能损害（Childs-PughB 或 C 级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。25 mg 单剂量口服给药后，依西美坦的 AUC（血药浓度-时间曲线下面积）约比健康志愿者 AUC 高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

依西美坦 25 mg 单剂量口服给药后，中度或重度肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 35 mL/min/1.73m2）的受试者 AUC 约比健康志愿者高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

尚未进行儿童患者药代动力学研究。药物相互作用依西美坦并不抑制任何主要的 CYP 同功酶，包括 CYP1A2、2C9、2D6、2E1 和 3A4。在一项对 10 位健康绝经后志愿者进行的药代动力学相互作用的研究中，预先给予志愿者 CYP3A4 的强诱导剂利福平 600 mg/天，连续 14 天，然后给予单次依西美坦 25 mg，平均血浆 Cmax 和 AUC0-∞分别减少了 41% 和 54%（见

和

）。在一项临床药代动力学的研究中，合用酮康唑（CYP3A4 的强抑制剂）对依西美坦的药代动力学无显著影响。尽管没有使用抑制剂进行其它正式的药物相互作用研究，但 CYP 同功酶抑制剂不太可能对依西美坦的清除产生显著影响。

毒理学研究：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。致突变性：在体外细菌（Ames 实验）和哺乳动物细胞（V79 中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规 DNA 合成。生殖毒性：与人体系统暴露量（应用 25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。致癌性：雌性大鼠 2 年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第 92 周终止实验。小鼠两年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦（150 和 450 mg/kg/天）在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450 mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高 63 倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。

齐鲁制药有限公司

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