依达赛珠单抗注射液

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依达赛珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名：依达赛珠单抗注射液商品名：泰毕安®/ Praxbind®英文名：Idarucizumab Injection / Infusion汉语拼音：Yidasaizhudankang Zhusheye

活性成份： 依达赛珠单抗 是针对凝血酶抑制剂达比加群的人源化鼠 单克隆抗体Fab 片段。辅料：聚山梨酯 20，山梨醇，醋酸钠三水合物，无水乙酸，注射用水。

无色至淡黄色溶液。

依达赛珠单抗是达比加群的一种特异性逆转剂， 适用于接受达比加群酯 (泰毕全®) 治疗的患者需要快速逆转达比加群抗凝效果的以下情况：1) 急诊外科手术/紧急操作2) 危及生命或无法控制的出血

2.5g/50ml

本品的推荐剂量为 5g（2× 2.5 g/50ml）。本品（2× 2.5 g/50ml）通过两次连续静脉输注（每次输注时间为 5-10 分钟）或采用一次静脉快速注射给药。在少量的患者中，本品给药后 24 小时内可再次在血浆中检测到未结合的达比加群，同时伴凝血参数延长。下述情况下可以考虑给予追加 5 g 剂量的本品，但是支持性数据有限：● 再次发生临床相关出血伴凝血指标升高，或者第 2 页/ 共 17 页

● 需要第二次急诊手术/紧急操作并伴凝血指标升高相关凝血指标为活化部分凝血活酶时间（aPTT）、稀释凝血酶时间（dTT）或蛇静脉酶凝结时间（ECT）。重新启动抗血栓治疗达比加群的效应递减会增加患者血栓形成风险。本品给药 24 小时后，如果患者病情稳定，已经实现充分止血，可以重新启动达比加群酯（泰毕全®）的治疗。本品给药后， 如果患者病情稳定， 已经实现充分止血， 可以随时启动其他抗血栓治疗（如低分子肝素）。不采取抗血栓治疗易于使患者面临基础疾病或状况所致的血栓形成风险。使用/操作说明在给药前，应目视检查注射用药品中是否有颗粒物质及变色。依达赛珠单抗不得与其他药品混合。本品可以通过预置的静脉通路给药。 输注前和给药结束时应使用 9 mg/ml（0.9％氯化钠） 的无菌生理盐水溶液冲洗输液管。禁止通过同一静脉通路同时给予其他药物。给药前， 如果药液在原始包装内避光保存， 未开封情况下可于室温 （不超过30℃）下保存 48 小时。一旦溶液自瓶中取出，室温下本品的临用前化学和物理稳定性能持续 6 小时。该溶液光照暴露不应超过 6 小时。本品仅供单次使用，不含防腐剂。未观察到本品与聚氯乙烯， 聚乙烯或聚氨酯输液装置或聚丙烯注射器间存在不相容性。

本品的安全性在参与 III 期试验的 503 例出现无法控制的出血、或需要急诊外科手术/紧急操作，并正在使用 达比加群酯治疗的患者中进行了评估，也在参与 I 期试验的 224 名志愿者中进行了评估。临床试验在健康志愿者中进行的三项临床试验已完成，224 例受试者在这些试验中接受了本品治疗。在这些试验的治疗期间，本品给药组（55/224，25%）和安慰剂给药组（26/105，25%）受试者间的不良事件总体发生频率类似。接受本品治疗第 3 页/ 共 17 页

的受试者中，≥5%的受试者报告的不良反应为头痛（12/224，5%）。在 RE-VERSE AD™ （本品对达比加群活性的逆转影响） 试验的中期分析中，总共 123 例达比加群治疗患者因需要急诊手术或紧急操作， 或者出现危及生命或无法控制的出血而接受了本品治疗。≥ 5%的患者报告的不良反应为低钾血症（9/123，7%）、谵妄（9/123，7%）、便秘（8/123，7%）、发热（7/123，6%）和肺炎（7/123，6%）。其中，26 例患者死亡，11 例发生在本品给药后第一天，各死亡事件均可归因于患者自身危重情况如并发症或者与合并症相关。血栓栓塞事件RE-VERSE AD 试验的中期分析显示，123 例患者中共有 5 例患者报告了血栓事件，其中，1 例患者的事件出现在本品治疗 2 天后，4 例患者的事件出现在本品治疗≥7 天后。这些患者在事件发生时均未接受抗血栓治疗，且这些病例中的血栓形成事件可能是患者的基础疾病所致。超敏反应本品临床试验中报告了发热、支气管痉挛、过度通气、皮疹和瘙痒。

免疫原性与所有蛋白类药物相同， 本品可能导致免疫原性。 采用电化学发光免疫分析为基础的测定方法，对 283 例（224 例接受本品治疗）受试者的血浆样本进行了抗体交叉反应检测。在大约 13%（36/283）的受试者中检测到了能与本品发生交叉反应的既存抗体。 大多数既存抗体的滴度较低。 这些受试者中的既存抗体对本品的药代动力学或逆转效应无影响，未见超敏反应。4%（9/224）的受试者在治疗后出现可能持续的低滴度抗本品抗体。使用分子探针对本品抗体的抗原表位特异性进行了分类。 既存抗体中，97%（35/36）具有特异性 C-端，这是本品无法和达比加群结合的区域。对于治疗后出现的可能持续的抗体，56%（5/9）具有 C-端特异性，22%（2/9）具有可变区域特异性，11%（1/9）具有混合特异性，11%（1/9）无法确定。抗体形成检测依赖于检测的敏感性和特异性。 此外， 检测过程中观察到的抗体阳性发生率可能受到多个因素的影响， 包括检测方法、 样本的处理、 样本采集的时间、 伴随药物及基础疾病。 由于这些原因， 比较依达赛珠单抗的抗体阳性率第 4 页/ 共 17 页

与其他药品的抗体阳性率可能会产生误导性。

无。

依达赛珠单抗可特异性地结合达比加群， 逆转达比加群的抗凝作用。 该药物不能逆转其他抗凝剂的效应。本品可以与在医学上被认为是适当的标准支持性治疗措施结合使用。超敏反应依达赛珠单抗慎用于已知对本品或任何辅料过敏 （例如过敏样反应） 的患者，应仔细权衡此类紧急治疗的潜在获益和风险。 如果出现速发型过敏反应或其他严重变态反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。参见

。遗传性果糖不耐受推荐剂量的依达赛珠单抗含 4 g 山梨醇（作为辅料）。在遗传性果糖不耐受患者中，肠外给予山梨醇与低血糖、低磷血症、代谢性酸中毒、尿酸增加、伴分解及合成功能障碍的急性肝衰竭和死亡的报告相关。 因此，在遗传性果糖不耐受患者中，应需根据此类急诊治疗的潜在获益权衡注射本品的风险。血栓栓塞事件达比加群治疗患者的基础疾病状态使他们易于发生血栓栓塞事件。 达比加群抗凝效应逆转治疗使患者面临其基础疾病相关的血栓形成风险。 为了降低这种风险， 在经医学判断适当的情况下应尽快重新开始抗血栓治疗。 参见

。尿蛋白检测本品给药可以导致一过性蛋白尿， 这是5 g 依达赛珠单抗大剂量/短期静脉注射后导致肾脏蛋白溢出的生理反应。 一过性蛋白尿并不表示出现肾损害， 但应进行及时的尿液监测。

肾功能受损肾功能受损患者不需要调整剂量。 肾功能受损对本品的逆转效应无影响。 参见

。第 5 页/ 共 17 页

肝功能受损尚未观察到肝功能受损 （肝损伤通过肝功能检查升高所确定） 对依达赛珠单抗的药代动力学的影响。肝损伤患者无需剂量调整。参见

。

妊娠尚未获得孕妇中使用本品的数据。 考虑到药品的性质和预期的临床使用目的，尚未开展生殖和发育毒性研究。在妊娠期间， 只有当本品的获益大于风险时， 才可以使用本品治疗。哺乳尚不明确本品是否会分泌至人乳中。生育尚未获得有关本品对生育力影响的数据。

本品用于儿童患者的安全性和疗效尚不明确。

基于群体药代动力学分析， 年龄不会对依达赛珠单抗的药代动力学特征产生具有临床意义的影响。参见

。

未进行正式的依达赛珠单抗与其他药品的相互作用研究。 根据依达赛珠单抗药代动力学特性及结合达比加群的高特异性， 认为依达赛珠单抗不太可能与其他药品产生具有临床意义的相互作用。临床前研究表明，依达赛珠单抗不与血容量扩充剂、 凝血因子浓缩剂以及除达比加群之外的抗凝剂产生相互作用。

尚无有关依达赛珠单抗药物过量的临床经验。健康受试者研究中依达赛珠单抗使用的最大剂量为 8 g 。该人群中未发现任何安全性信号。

在 283 例（224 例接受依达赛珠单抗治疗） 受试者中开展了三项随机、 双盲、第 6 页/ 共 17 页

安慰剂对照的 I 期研究， 旨在评估本品单独给药或在使用达比加群酯(泰毕全®)后给药的安全性、 疗效、 耐受性、 药代动力学和药效学特征。 研究人群包括健康受试者以及不同分类特征（包括年龄、体重、人种、性别和肾功能损害）的受试者人群。这些研究中本品的剂量范围为 20 mg-8g，输注时间为 5 分钟至 1 小时。根据接受 5 g 依达赛珠单抗治疗的健康受试者（年龄 45-64 岁）的数据确定了药代动力学和药效学参数的代表性数值。实施了一项前瞻性、开放标签、非随机、非对照研究（RE-VERSE AD ），旨在考察出现与达比加群相关的危及生命或无法控制的出血 （A 组） 或需要急诊手术或紧急操作 （B 组） 的成人患者使用逆转剂的治疗情况。主要终点是根据中心实验室测定的稀释凝血酶时间（dTT）或蛇静脉酶凝结时间（ECT）结果，来评价依达赛珠单抗给药 4 小时后所达到的达比加群抗凝逆转作用最大百分比。 关键次要终点是止血状态的恢复。RE-VERSE AD 试验包括了 503 例患者的数据：301 例严重出血患者 （A 组） ，202 例需要紧急操作或外科手术的患者（B 组）。各组大约一半的患者为男性。中位年龄为 78 岁，中位肌酐清除率为 52.6 mL/min。A 组约 61.5％的患者、B 组约 62.4％的患者既往接受了达比加群 110 mg 每日两次治疗。仅对于依达赛珠单抗治疗之前就显示凝血时间延长的患者，可评价逆转。5g 本品给药后的首个 4 个小时内，A 组和 B 组大多数患者达到了对达比加群抗凝效应的完全逆转（dTT：98.7％; ECT：82.2％; aPTT：92.5％，分别为可评估患者的占比）。逆转效应在给药后即刻显现。

图 1 RE -VERSE AD 研究的患者中，通过 dTT 来测定的对达比加群引起的凝血时间延长的逆转情况（N=487）

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图 2 RE-VERSE AD 研究的患者中， 通过ECT 来测定的对达比加群引起的凝血时间延长的逆转情况（N = 487）Da b ig a tra n p la sm a c o n c e n tra tio n22 22 22 22 29 29 29 29 29 29Da b ig a tra n Cp re ,ss [n g /m l]0102030405060708090100110120Time post IdarucizumabBaseline Between 10-30 min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 hdTT [s]30405060708090100110vialsT 10th/90th percentilesIndividual data with medianand 25th/75th percentiles 5th/95th percentilesUpper limit normal1321.0003 / IdarucizumabData of dTT in patientsBoxplot of Group A&B by planned time(N=498 patients, N=487 values)Date: 27JAN2017...\Project_Data\BI655075\1321_0003\DEaR\Data_Reporting\Graphs\SU_1321_0003_Box_fCTR_forCCDS_V1_27JAN2017.JNB依达赛珠单抗给药后时间个 体 数 据 的 中 位 值 和 第25/75 百分位数基线 两次给药间第 10/90 百分位数第 5/95 百分位数正常上限第 8 页/ 共 17 页

图 3 RE-VERSE AD 研究的患者中，通过 aPTT 来测定的对达比加群引起的凝血时间延长的逆转情况（N=486）Da biga tra n pla sm a c onc e ntra tion28 28 28 28 33 33 33 33 33 34Da biga tra n Cpre ,ss [ng/m l]0102030405060708090100110120Time post IdarucizumabBaseline Between 10-30 min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 hECT [s]255075100125150175200225250275300325350375vialsT 10th/90th percentilesIndividual data with medianand 25th/75th percentiles 5th/95th percentilesUpper limit normal1321.0003 / IdarucizumabData of ECT in patientsBoxplot of Group A&B by planned time(N=498 patients, N=487 values)...\Project_Data\BI655075\1321_0003\DEaR\Data_Reporting\Graphs\SU_1321_0003_Box_fCTR_V2_30MAR2017.JNBDate: 30 MAR 2017 --> update of indata (Ptno 3301502, Group B, Baseline now imputed with 500 ng/mL基线 两次给药间依达赛珠单抗给药后时间个 体 数 据 的 中 位 值 和 第25/75 百分位数第 10/90 百分位数第 5/95 百分位数正常上限第 9 页/ 共 17 页

在有严重出血的可评价患者中，80.3%的患者恢复止血功能；在需要紧急操作的患者中，93.4%的患者实现了正常止血。在全部 503 例患者中， 共有101 例患者死亡； 各死亡事件均可归因于患者自身危重情况的并发症或者与合并症相关。34 例患者报告了血栓形成事件，其中23 例患者在事件发生时均未接受抗血栓治疗。这些病例中的血栓形成事件可能是患者的基础疾病所致。 报告了潜在的超敏反应的轻度症状 （发热、 支气管痉挛、过度换气、 皮疹或皮肤瘙痒） 。 未确定这些反应与依达赛珠单抗间存在因果关系。药效学在接受 5 g 依达赛珠单抗静脉输注的 45-64 岁健康受试者中研究了在服用达D a biga tra n pla sm a c onc e ntra tion17 17 17 17 24 24 24 24 24 26D a biga tra n Cpre ,ss [ng/m l]0102030405060708090100110120Time post IdarucizumabBaseline Between 10-30 min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 haPTT [s]2030405060708090100110120130140vialsT 10th/90th percentilesIndividual data with medianand 25th/75th percentiles 5th/95th percentilesUpper limit normal1321.0003 / IdarucizumabData of aPTT in patientsBoxplot of Group A&B by planned time(N=498 patients, N=486 values)Date: 27JAN2017...\Project_Data\BI655075\1321_0003\DEaR\Data_Reporting\Graphs\SU_1321_0003_Box_fCTR_forCCDS_V1_27JAN2017.JNB依达赛珠单抗给药后时间基线 两次给药间个 体 数 据 的 中 位 值 和 第25/75 百分位数正常上限第 10/90 百分位数第 5/95 百分位数第 10 页/ 共 17 页

依达赛珠单抗是达比加群的一种特异性逆转剂。 它是一种人源化单克隆抗体片段（Fab）药物，结合达比加群及其酰基葡萄糖醛酸代谢产物的亲和力，高于达比加群结合凝血酶的亲和力，并可中和其抗凝作用。毒理研究尚未进行有关依达赛珠单抗的致癌性和遗传毒性研究。 尚未进行评价依达赛珠单抗对雄性和雌性动物生育力或生殖和发育影响的研究。第 15 页/ 共 17 页

在 I 期研究的 6 例年龄 45-64 岁的健康受试者中研究了 5 g 依达赛珠单抗静脉输注后的药代动力学特征。分布依达赛珠单抗呈现多相分布动力学和有限的血管外分布特征。5g 静脉输注后， 稳态分布容积 （VSS） 几何均值为8.9L（几何变异系数 （gCV）为24.8％） 。终末期分布容积（VZ）为 41.8L（gCV 22.3%）。生物转化多种途径可能参与抗体的代谢。 所有这些途径都可通过生物降解方式将抗体分解为较小的分子， 即小分子肽或氨基酸， 然后被再吸收， 参与一般蛋白质的合成。消除依达赛珠单抗可被快速消除，总清除率为 47.0mL/min（gCV 18.4%），初始半衰期为 47 分钟（gCV 11.4%），终末半衰期为 10.3 小时（gCV 18.9%）。5 g依达赛珠单抗静脉给药后，32.1％（gCV60.0％）的剂量在 6 小时内自尿液中回收，不到 1％的剂量在接下来的 18 个小时内回收。剩余剂量部分预计通过蛋白分解代谢消除（主要在肾脏）。观察到接受依达赛珠单抗治疗患者出现蛋白尿。这种一过性的蛋白尿是 5 g依达赛珠单抗大剂量/短期静脉注射后导致肾脏蛋白溢出的生理反应。 一过性蛋白尿通常在依达赛珠单抗给药后 4 小时左右达到峰值，12-24 小时内恢复正常。极个别病例的一过性蛋白尿可持续 24 小时以上。代谢多种途径可能参与抗体的代谢。 所有这些途径都可通过生物降解方式将抗体分解为较小的分子， 即小分子肽或氨基酸， 然后被再吸收， 参与一般蛋白质的合成。特殊人群肾功能受损肾功能受损患者不需要调整剂量。肾功能受损对本品的逆转效应无影响。第 16 页/ 共 17 页

在 I 期研究中，在肌酐清除率范围为 44-213mL/min 的受试者中进行了研究。同健康受试者相比， 不同肾损伤患者的总清除率出现程度各异的下降， 导致本品暴露增加。基于 347 例不同程度肾功能受损患者的药代动力学数据（中位肌酐清除率21-99 mL/min） ， 估计轻度 （CrCl 50-<80 mL/min） 、 中度 （CrCl 30-<50 mL/min）及重度（CrCl 0 -<30 mL/min ）肾损伤患者本品给药后的平均暴露量（ AUC0-24h）可分别增加 38％、90％和 146％。另外， 由于达比加群也主要通过肾脏排泄， 故肾功能恶化也可导致达比加群的暴露量增加。根据这些数据以及患者中达比加群抗凝作用的逆转程度， 认为肾功能受损对本品的逆转效应无影响。肝功能受损尚未观察到肝功能受损 （肝损伤通过肝功能检查升高所确定） 对依达赛珠单抗的药代动力学的影响。肝损伤患者无需剂量调整。已经在 58 名有不同程度肝损伤的患者中进行了依达赛珠单抗研究。与没有肝损伤的 272 例患者相比，AST / ALT 升高 1 至 2 倍 ULN（N = 34 ），2 至 3 倍ULN（N = 3）和> 3 倍 ULN（N = 21）的患者中，依达赛珠单抗的 AUC 中位值变化分别为-6％、37％和 10％。根据 12 例肝病患者的药代动力学资料，与没有肝脏疾病的患者相比，本品的 AUC 增加了 10％。年龄、性别、人种和体重基于健康志愿者 （包括201 名男性，19 名女性）的群体药代动力学分析，年龄、 性别、 人种 （白人vs 亚洲人） 以及体重不会对本品的全身暴露数据产生具有临床意义的影响。

于 2℃-8℃避光保存和运输，不得冷冻。

50ml/瓶，2 瓶/盒

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36 个月

进口药品注册标准：JS20160020

公司名称：Boehringer Ingelheim International GmbH地 址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany生 产 厂：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG地 址：Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach an der Riss, Germany

上海勃林格殷格翰药业有限公司地 址：上海市浦东新区张江高科技园区龙东大道 1010 号邮政编码：201203电话号码：(021) 3879 4820传真号码：(021) 5080 1530产品服务热线：400-820-5907, 800-820-5907网 址：www.boehringer-ingelheim.com.cn