依那西普注射液

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依那西普注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警告严重感染使用依那西普进行治疗的患者发生严重感染的风险增高， 可能导致住院或死亡 （见警告和不良反应） 。而绝大多数出现上述情况的患者同时合用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质激素。一旦患者发生严重感染或脓毒血症应停用依那西普。

 活动性结核感染， 包括复发的潜伏性结核感染。 结核感染患者反复出现播散性或肺外病变。 患者使用依那西普前和用药过程中， 应检测潜伏性的结核感染。 使用依那西普治疗前必须治疗潜伏性的结核感染。 侵袭性真菌感染，包括组织胞浆菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病，和肺孢子虫病。 患者有组织胞浆菌病或其他侵袭性真菌感染者， 可能呈现播散性而非局限性病变。 一些活动性感染患者的组织胞浆菌病的抗原和抗体检测可能为阴性。 患者的侵袭性真菌感染有发展为严重全身性疾病风险时，应考虑给予经验性抗真菌治疗。 因机会致病菌导致的细菌性、病毒性和其他感染, 包括军团菌属和利斯塔氏菌属。慢性或反复感染的患者使用依那西普治疗之前，应当仔细评估其承担的风险和受益。使用依那西普治疗时和治疗后， 应严密监测患者感染症状和体征的变化， 包括那些治疗前的潜伏性结核感染检测结果呈阴性而可能发生结核感染的患者。

恶性肿瘤有报告使用 TNF-抑制剂，包括依那西普，治疗的儿童和青少年患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，有些是致命的。Page 2 of 30V ersion No.: 20170927

通用名称：依那西普注射液商品名：恩利（Enbrel）英文名称：Etanercept Solution for Injection汉语拼音 :Yinaxipu Zhusheye

主要成份：依那西普辅料：L-精氨酸盐酸盐，氯化钠，蔗糖，磷酸氢二钠二水合物，磷酸二氢钠二水合物和注射用水。活性成份来源：依那西普是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统产生的人肿瘤坏死因子受体 p75 Fc 融合蛋白。二聚体由人肿瘤坏死因子受体2（TNFR2/p75）的胞外配体结合部位与人 IgG1 的 Fc 片段连接组成。组成依那西普的 Fc 包括 CH2、CH3 及连接部位，但不包括 IgG1 的 CH1 部分。依那西普包括 934 个氨基酸，分子量约为 150 kD

澄清、无色至黄色溶液。

类风湿关节炎（RA）中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的 DMARD（改善病情的抗风湿药）无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。已证实依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联用时， 可降低X 线检测相的关节损害进展率，并改善关节功能。

强直性脊柱炎（AS）重度活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

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0.94ml: 50mg（预装笔式注射器）。

本品需在有诊断和治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎经验的专科医生的指导下使用。尚未进行药物相容性研究，禁止将依那西普与其他药物混合使用。本品的制备和使用方法请参见说明书的 “依那西普 注射液的使用说明 ”部分。成人（18-64 岁）类风湿关节炎推荐剂量为 25 mg 每周二次(间隔 72－96 小时)或 50mg 每周一次，已证实 50mg每周一次的给药方案是安全有效的（参见

）。强直性脊柱炎推荐剂量为 25 mg 每周二次(间隔 72－96 小时)或 50 mg 每周一次。老年患者（≥65 岁）无需进行剂量调整。用法用量与 18-64 岁的成人相同。肝肾功能损害的患者无需进行剂量调整。注射部位本品的注射部位为大腿、 腹部和上臂， 注射方式为皮下注射。 每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距 3 cm 。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。注射部位的选择和注射方法的详细信息请参见 “依那西普 注射液的使用说明 ”。注射前，一次性的预填充注射液需先达到室温（大约 15 至 30 分钟） 。在达到室温的过程中针头的保护盖不应移除。透过注射笔的观察窗口，溶液澄清、无色或淡黄色溶液，或包含小的透明或白色的蛋白粒。

安全信息汇总Page 4 of 30V ersion No.: 20170927最常见的不良反应报告为注射部位反应（比如疼痛，肿胀，瘙痒，红斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支气管炎, 膀胱感染和皮肤感染） ，变态反应, 自身抗体形成，瘙痒和发热。依那西普也有严重不良反应的报道。肿瘤坏死因子抑制剂，比如依那西普，会影响免疫系统，他们的使用也许会影响患者自身对感染和肿瘤的抵抗能力。依那西普治疗后出现严重感染的患者小于 1/100。安全性报告中也包含致命或威胁生命的感染和脓毒血症。使用依那西普的患者也有各种恶性肿瘤的报告，包括乳腺癌，皮肤癌和淋巴瘤。也有严重的血液系统、神经系统异常以及自身免疫反应的报告。这些包括罕见的全血细胞减少和非常罕见的再生障碍性贫血。 使用依那西普的患者还有中枢和外周神经系统脱髓鞘病变的报告，分别为罕见和非常罕见。另外还有罕见的狼疮，狼疮相关表现和血管炎的报告。不良反应汇总于以下列表下述不良反应是基于在成人进行的临床试验报告和上市后监测报告。在各器官系统中，将不良反应按发生率(可能出现该不良反应的患者数)高低分类列出，分类标准如下：很常见(>1／10)；常见(>1／100，1／10)；少见(>1／1000，1／100)；罕见(>1／10000，1／1000)；非常罕见（1／10000） ；未知： （无法根据现有数据评估发生率）。良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）少见： 非黑色素瘤皮肤癌（参见

）罕见： 黑色素瘤; 淋巴瘤（参见

）未知： Merkel 细胞癌；白血病（参见

）

很常见： 感染(包括上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、皮肤感染)*少见： 严重感染(包括肺炎、蜂窝组织炎、脓毒性关节炎、脓毒血症和寄生虫感染)*罕见： 结核病、机会致病菌感染（包括侵袭性真菌、原虫、细菌和非典型分枝杆菌感染，病毒性感染和军团菌属）*未知： 利斯塔氏菌属, 乙型肝炎复发血液及淋巴系统异常少见： 血小板减少Page 5 of 30V ersion No.: 20170927罕见： 贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少非常罕见： 再生障碍性贫血免疫系统异常常见： 变态反应（参见 “皮肤和皮下组织异常 ”） ，自身抗体形成*少见： 系统性血管炎（包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性血管炎）罕见： 严重变态/过敏反应（包括血管性水肿，支气管痉挛） ，类肉状瘤病未知： 巨噬细胞活化综合征，皮肌炎症状加重

神经系统异常罕见： 痫性发作中枢神经系统脱髓鞘病变，包括多发性硬化或局部神经脱髓鞘病变例如视神经炎和横贯性脊髓炎（参见

）非常罕见： 外周神经脱髓鞘性病变，包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病（参见

）呼吸道、胸腔和纵隔异常少见： 间质性肺病(包括肺炎和肺纤维化)*肝胆异常少见： 肝酶升高*罕见： 自身免疫性肝炎皮肤及皮下组织异常常见： 瘙痒少见： 血管性水肿、荨麻疹、皮疹、银屑病样皮疹、银屑病（包括新发或加重和脓疱，主要在手掌或脚掌）罕见： 皮肤血管炎（包括白细胞破裂性脉管炎） 、 Stevens-Johnson 综合征、多形性红斑非常罕见： 中毒性表皮坏死溶解肌肉骨骼，结缔组织和骨骼异常罕见： 亚急性皮肤型红斑狼疮，盘状红斑狼疮，狼疮样综合症Page 6 of 30V ersion No.: 20170927全身性异常和注射部位反应很常见： 注射部位反应(包括出血、淤血、红斑、瘙痒、疼痛、肿胀)*常见： 发热心脏异常罕见： 充血性心力衰竭（参见

）眼部异常少见： 葡萄膜炎，巩膜炎*参见下文 “对其中一些不良反应的描述 ”。对其中一些不良反应的描述恶性肿瘤和淋巴组织增生疾病在 4114 名类风湿关节炎患者使用本品达 6 年的临床试验中，观察到各种新生恶性肿瘤 129 例， 其中包括联合甲氨蝶呤和依那西普治疗2 年的活性对照试验的 231 名患者。这些临床试验中所观察到的比率和发病率与对全体人口的研究期望值相同。在一项351名采用依那西普治疗 2 年以上的强直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治疗组报告了6例恶性肿瘤。 在治疗其它适应症的患者中，报告了 32 例恶性肿瘤和 43 例非黑色素瘤皮肤癌。在采用依那西普治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症的临床试验中，7416 名患者中总共报告了 18 例淋巴瘤。上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（参见

）。注射部位反应与安慰剂相比， 使用依那西普治疗的风湿疾病患者的注射部位反应发生率明显增高(依那西普治疗组 36％，安慰剂组 9％，包括红斑和/或瘙痒、疼痛或肿胀)。注射部位反应通常在第一个月发生，且发生频率在第一个月最高，随后逐渐降低。注射部位反应的平均持续时间为 3-5 天。 依那西普治疗组出现注射部位反应的患者大多数未予治疗， 给予治疗者中多数接受局部用药，例如糖皮质激素或者口服抗组胺药。除此之外，部分患者还出现注射部位反应再现， 即在最近一次的注射点有皮肤反应同时在多数的先前注射点也出现注射部位反应。这种反应一般为一过性的，而且治疗后不再复发。在某些适应症患者中进行的对照试验表明，在给药的前 12 周内依那西普治疗组患者中约有 13.6%，安慰剂治疗组中约有 3.4%出现注射部位反应。Page 7 of 30V ersion No.: 20170927上市后曾观察到与依那西普治疗有关的注射部位的出血和瘀血。严重感染在安慰剂对照试验中，严重感染（致命性、威胁生命或需要住院或需要静脉给予抗生素）的发生率并未增加。依那西普治疗达 48 个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为 6.3%，包括脓肿（各种部位） 、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎(疑似)、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、腿部溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、脓毒性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。在为期2 年的活性对照试验中分别给予受试者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普与甲氨蝶呤联用，三个治疗组发生严重感染的发生率相似， 但不能排除依那西普与甲氨蝶呤联用与感染发生率的增加有关。在某些适应症患者中进行的 24 周安慰剂对照试验中，依那西普治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。依那西普治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、脓毒血症性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1 例患者报告严重感染（肺炎） 。曾有使用依那西普发生严重和致命感染的报告， 报告的病原包括细菌、 分枝杆菌 （含结核病） 、病毒和真菌。一些病例发生于开始使用依那西普治疗后的数周内，这些患者除了类风湿关节炎之外还患有基础疾病 （糖尿病、 充血性心力衰竭、 活动性或慢性感染）（参见

） 。一项临床试验表明，依那西普治疗可能增加患有脓毒血症患者的死亡率。曾有机会致病菌感染的报告，包括侵袭性真菌感染、寄生虫（包括原虫）感染、病毒性感染（包括带状疱疹） 、细菌感染（包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属）以及非典型分枝杆菌感染。在一项综合的临床试验数据中，15402 名依那西普治疗患者出现机会致病菌感染的总体发生率为 0.09%。 调整后暴露率是每100 个患者年中发生 0.06 个事件。上市后，全球范围内出现机会致病菌感染的病例中约有一半为侵袭性真菌感染。 最常报告的侵袭性真菌感染为念珠菌、肺囊虫属、曲霉菌属和组织胞浆菌。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会致病菌感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子虫性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（参见

）。Page 8 of 30V ersion No.: 20170927自身抗体在多个时间点对患者的血清样本进行自身抗体检测。 依那西普治疗组类风湿关节炎患者抗核抗体（ANA） （滴度≥1:40）的阳性比例（11%）大于安慰剂治疗组（5%） 。通过放射性免疫测定法 （依那西普治疗组15%， 安慰剂治疗组4%） 和绿蝇短膜豆分析法 （依那西普治疗组 3%， 安慰剂治疗组0%） 测得依那西普治疗患者抗双链DNA 抗体阳性的比例较高。依那西普治疗患者产生抗心磷脂抗体的增加比例与安慰剂组相似。长期使用依那西普治疗对自身抗体产生的影响未知。罕见报告患者（包括类风湿因子阳性患者）产生其他自身抗体的同时出现狼疮样综合征或皮疹， 这些皮疹与亚急性皮肤红斑狼疮或盘状红斑狼疮的临床表现和活组织检查相似。全血细胞减少和再生障碍性贫血上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例， 有些造成了死亡 （参见

）。间质性肺病上市后曾报告间质性肺病的病例（包括肺炎和肺纤维化） ，有些造成了死亡。依那西普和阿那白滞素联合治疗在对同时接受依那西普和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用依那西普相比，同时使用依那西普和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有2％(3/139)的患者出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1000/mm3） 。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复（参见

和

）。肝酶升高在对照临床试验双盲期，使用依那西普但不联合使用甲氨蝶呤的患者中，发生肝酶升高不良事件的频率（发生率）为 0.54%（频率为少见） 。而在使用依那西普和甲氨蝶呤联合治疗的对照临床试验的双盲期，发生肝酶升高不良事件的频率（发生率）为 4.18%（频率为常见） 。其他不良反应依那西普在成人上市后使用中报告的不良反应还包括：淋巴结病、炎症性肠病、胸痛、乙型肝炎再复发、惊厥、感觉异常、皮下结节等。

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对本品中活性成份或其他任何成份过敏者。脓毒血症患者或存在脓毒血症风险的患者。对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用本品治疗。

一般注意事项感染由于依那西普的平均消除半衰期约为 70 小时（范围：7-300 小时） ，因此在使用依那西普治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。曾有使用依那西普发生严重感染、脓毒血症、 结核病和机会致病菌感染包括侵袭性真菌感染, 利斯塔氏菌属和军团菌属的报告（参见

） 。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌、病毒和寄生虫（包括原虫）引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑（如地方性真菌病） 。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。 如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。 暂无对慢性感染的患者使用依那西普的安全性和有效性评估。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良） ，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。结核病（TB）已有报告使用 TNF 抑制剂（包括依那西普）的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的复发或新的感染。在开始使用依那西普治疗前， 必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部 X 线检查（可以参考当地推荐的方法） 。处方医生应注意结核菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。Page 10 of 30V ersion No.: 20170927如果患者确诊为活动性结核感染， 则禁止使用依那西普治疗。 在依那西普开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用依那西普后发展为活动性结核感染。 使用依那西普过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状， 包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。 并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病， 则在开始使用依那西普前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用依那西普治疗的受益 /风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。应告知患者在使用依那西普治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病（例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热）的体征/症状均应寻求医学指导。乙型肝炎复发曾有乙型肝炎病 毒(HBV)的感染者在接受包括依那西普在内的 TNF抑制剂治疗时出现乙型肝炎复发的报告。 这包括抗-HBc 阳性但HBsAg 阴性的患者的乙型肝炎 再复发报告。患者在开始恩利治疗之前，应进行 HBV 感染检查。对于 HBV 感染检查阳性的患者，推荐咨询乙型肝炎治疗专科医生。对曾感染 HBV 的患者使用依那西普时应谨慎，需监测患者 HBV 感染激活的征兆和症状。从开始治疗到治疗结束后数周， 应监测这类患者活动性 HBV 感染的症状和体征。对于抗病毒治疗与 TNF-抑制剂治疗联合治疗感染了 HBV 的患者，目前尚未从实践中取得足够的数据。在发生 HBV 感染的患者中，应停用恩利并开始有效的抗病毒治疗并配合适当的支持治疗。丙型肝炎恶化曾有使用依那西普治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告， 但是尚不明确依那西普和丙型肝炎恶化的因果关系。依那西普和阿那白滞素联合治疗与单独使用依那西普相比， 依那西普和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床效果。因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用（参见

和

）。依那西普和阿巴西普（abatacept）联合治疗在临床研究中，依那西普和阿巴西普（abatacept）联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用（参见【药物相Page 11 of 30V ersion No.: 20170927互作用】）。变态反应由于预填充注射笔的针盖中含有乳胶（干燥的天然橡胶） ，已知或可能对乳胶过敏的人在处理或注射恩利时可能发生超敏反应。常有报道与依那西普使用相关的变态反应。 变态反应包括血管性水肿和荨麻疹， 严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用依那西普并进行适当的治疗。免疫抑制由于肿瘤坏死因子（TNF）可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以TNF 抑制剂（包括依那西普）会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。在一项对 49 名接受依那西普治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。当患者明显暴露于水痘-带状疱疹病毒时应暂停使用依那西普， 并应考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明确。恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病实体瘤和恶性血液病（不包括皮肤癌）上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告（参见

）。在 TNF 抑制剂的临床试验中，与对照组相比 TNF 抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比 TNF 抑制剂治疗患者的随访期短。上市后观察，使用 TNF-抑制剂的患者有患白血病的报告。此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤和白血病风险增加，从而使风险评估更为复杂。

就目前所知情况，不能排除 TNF 抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。对于有恶性肿瘤病史或发生恶性肿瘤但考虑继续治疗的患者，在考虑其使用 TNF-抑制剂治疗时应警惕使用。在上市后观察，在使用 TNF-抑制剂（包括依那西普）治疗的儿童，青少年和成年（不超过 22 岁）患者中有致命恶性肿瘤（特别是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的报告（起始治疗小于≦18 岁） 。大多数患者同时使用了免疫抑制剂。大概半数的报告是淋Page 12 of 30V ersion No.: 20170927巴瘤。此外还包括其他各种恶性肿瘤以及典型的与免疫抑制相关的罕见的恶性肿瘤。不能除外儿童和青少年使用 TNF-抑制剂治疗发生恶性肿瘤的风险。皮肤癌曾报告采用 TNF 抑制剂（包括依那西普）治疗的患者产生黑色素瘤皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC） 。依那西普治疗患者中非常罕见Merkel 细胞癌的上市后报告。建议对所有患者，尤其是有患皮肤癌风险的患者，进行定期的皮肤检查。在依那西普的临床试验中综合对照部分的结果发现， 与对照组相比依那西普治疗组患者产生 NMSC 的病例较多，尤其在银屑病患者。疫苗接种依那西普治疗过程中严禁使用活疫苗。 尚无接受依那西普治疗的患者由于接受活疫苗而发生二次传播感染的资料。一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，184 例成年银屑病关节炎患者在第 4 周接受了多价肺炎球菌多糖疫苗， 多数接受依那西普治疗的银屑病性关节炎患者能对肺炎球菌多糖疫苗产生有效的 B 细胞免疫应答， 但是与未接受依那西普治疗的患者比较，总滴度略低，而极少数患者滴度增加 2 倍，其临床意义尚不明确。自身抗体形成依那西普治疗可能会产生自身抗体（参见

）。血液学反应接受依那西普治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少， 非常罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用依那西普治疗时，应谨慎使用。使用依那西普过程中，所有出现血恶液质或感染征兆（比如持续发热、咽喉痛、淤血、出血、苍白）的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查；如果确诊血恶液质，必须停止使用依那西普。中枢神经系统事件罕见报告依那西普治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变（参见

）。另外，有非常罕见的外周脱髓鞘性多发性神经病的报告（包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病） 。虽然还没有依那西普用于多发性硬化症患者的临床试验， 但其他TNF 抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。 当对曾经或正患有脱髓鞘疾病的患者或者被认为Page 13 of 30V ersion No.: 20170927可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时， 应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。联合治疗在类风湿关节炎患者中进行为期 2 年的对照临床试验表明， 依那西普与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的安全性事件， 且依那西普与甲氨蝶呤联合使用的安全性特点与依那西普或甲氨蝶呤单独使用时报告的安全性特点相似。 目前正在进行长期联合用药安全性特点的评估。依那西普与其他改善病情的抗风湿药物（DMARD）共同使用时，依那西普的长期安全性还未确定。尚未进行依那西普与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。肾和肝功能损害根据药代动力学资料（参见

)，肝或肾功能损害患者无需进行剂量调整；针对这些患者的临床经验有限。充血性心力衰竭充血性心力衰竭（CHF）患者使用依那西普时，医师应特别谨慎。上市后曾有使用依那西普的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。也有罕见 (< 0.1%) 的新发充血性心力衰竭 (CHF)的报告， 包括没有已知既存的心血管疾病的患者发生充血性心力衰竭 (CHF)的报告。其中一些患者年龄小于 50 岁。两项用于评价依那西普治疗充血性心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。 尽管不是最终结论， 但其中一项试验的资料显示使用依那西普治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。酒精性肝炎在一项 II 期随机安慰剂对照的研究中，对 48 例患有中度或重度酒精性肝炎 [终末期肝病模型（MELD）的平均评分=25] 的住院病人进行依那西普或安慰剂治疗。结果显示， 依那西普治疗无效， 并且治疗6 个月后， 依那西普用药组的死亡率明显较高。恩利治疗组的感染发生率也较高。所以， 不推荐酒精性肝炎病人使用依那西普治疗。 对于患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。Wegener 氏肉芽肿在一项平均持续时间为 25 个月安慰剂对照试验中，89 名成年患者接受依那西普和标准疗法 （包括环磷酰胺、 甲氨蝶呤和糖皮质激素） ， 结果并未显示依那西普对WegenerPage 14 of 30V ersion No.: 20170927氏肉芽肿的治疗有效。 依那西普治疗组出现各种类型非皮肤恶性肿瘤的发生率显著高于对照组。不推荐使用依那西普治疗 Wegener 氏肉芽肿。治疗糖尿病患者的低血糖有报告对于接受糖尿病治疗的患者，开始使用依那西普后会伴有低血糖，需要对一些患者减少治疗糖尿病药物的使用。对驾驶和机械操作能力的影响尚未进行针对驾驶和机械操作能力影响程度的研究。

育龄妇女需建议育龄妇女采用合适的避孕， 避免在依那西普治疗期间或中止治疗后三周内怀孕。

怀孕期依那西普可通过胎盘屏障。 并且怀孕期间接受依那西普治疗的女性患者， 其所生的婴儿血清中已检测到依那西普。其临床影响尚不清楚，但是婴儿可能会有更高的感染风险。在母亲接受最后一剂依那西普后的 16 周内，一般不推荐对婴儿注射活疫苗。在大鼠和家兔中进行的发育毒性研究中未发现依那西普对胎崽的损害。在一项观察性研究中，相对于没有使用过 TNF 抑制剂（包括依那西普和其他 TNF 抑制剂）的妊娠，在妊娠最初三个月使用过依那西普的患者观察到了更高的重大出生缺陷发生率（调整优势比 2.4，95% CI：1.0-5.5）。重大出生缺陷的类型与那些在一般人群中最常报告的类型一致，且没有发现特定的畸变规律。自然流产、死产或微小畸形的发生率未见有变化。因此，不推荐妊娠妇女使用依那西普，建议育龄妇女在依那西普治疗期间不要怀孕。

哺乳期的使用有报道依那西普皮下注射后可从人的乳汁中分泌。皮下注射给予哺乳期大鼠后，依那西普可以通过乳汁排泄，且可以在胎仔血清中检测到依那西普。由于许多药物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期妇女需考虑是否停止哺乳或停用依那西普。必需充分考虑哺乳对婴幼儿的益处和治疗对患者的益处。

生殖能力Page 15 of 30V ersion No.: 20170927还没有关于依那西普的围产期和产后毒性以及依那西普对生育力和生殖能力的影响的临床前数据。

不适用

无需根据患者年龄进行剂量调整。由于老年人群中感染的发生率总体偏高，因此在治疗老年患者时应谨慎。

依那西普和阿那白滞素联合治疗与单独使用依那西普或者阿那白滞素治疗的患者相比， 两种药物同时治疗时患者严重感染的发生率更高（历史数据） 。另外，在一项双盲安慰剂对照的试验中，与单独使用依那西普的患者相比，接受基础甲氨蝶呤治疗的患者同时使用依那西普和阿那白滞素后，严重感染（7％）和中性粒细胞减少的发病率增高 (参见

和

)。尚未证实依那西普和阿那白滞素联合用药可以增加临床效果，因此不推荐使用。依那西普和阿巴西普（abatacept）联合治疗在临床研究中，依那西普和阿巴西普（abatacept）联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用（参见

）。依那西普和柳氮磺胺吡啶联合治疗在临床试验中，接受确定剂量柳氮磺胺吡啶治疗的成年患者合并使用依那西普后，与单用依那西普和单用磺胺类药物相比，合并用药患者的平均白细胞计数显著下降。尚未明确这一发现的临床意义。当考虑和柳氮磺胺吡啶联合治疗时医生应小心使用。无药物相互作用临床试验发现，依那西普与糖皮质激素、水杨酸盐类药物（除柳氮磺胺吡啶外） 、非甾体抗炎药 （NSAIDs） 、 镇痛药或甲氨蝶呤合并使用时未见药物相互作用。 （疫苗使用Page 16 of 30V ersion No.: 20170927参见

）未发现与甲氨蝶呤， 地高辛或华法林合并用药时出现有临床意义的药代动力学药物-药物相互作用。

在类风湿关节炎患者中进行的临床试验未观察到依那西普的剂量限制性毒性。 尚未建立依那西普的最大耐受剂量。以 16 mg/m2（~25 mg）每周两次皮下注射给药后观测到类风湿关节炎患者的最大静脉负荷剂量为 32 mg/m2。一位类风湿关节炎患者错误的连续 3 周每周 2 次自行皮下注射 62 mg 依那西普后未出现不良反应。目前尚未发现依那西普的解毒剂。

本节内容所展示的数据分别来自 4 个在成年类风湿关节炎患者中进行的随机对照临床试验和 4 个在成年强直性脊柱炎患者中进行的临床试验。成人类风湿关节炎一项随机、双盲、安慰剂对照的研究对依那西普的有效性进行了评估。该研究评价了 234 位活动性类风湿关节炎患者， 这些患者至少使用了一种但不超过四种改善病情的抗风湿药物（DMARD）治疗无效，连续 6 个月每周 2 次皮下注射给予 10mg 或 25mg依那西普或安慰剂。将这项对照试验的结果以美国风湿病学会（ACR）反应标准对类风湿关节炎改善的百分比进行呈现。在治疗第 3 个月和第 6 个月，依那西普治疗患者的ACR20 和 ACR50 反应高于安慰剂对照组 （第3 个月和第 6 个月依那西普的 ACR20 分别为 62%和 59%， 安慰剂的ACR20分别为 23%和 11%，依那西普的 ACR50 分别为 41%和 40%，安慰剂的 ACR50 分别为 8%和 5%；在所有时间点依那西普与安慰剂的 ACR20 和 ACR50 反应进行比较的 p0.01）。接受依那西普治疗的患者中约有 15％在 3 个月和 6 个月时达到 ACR70，与之相比，安慰剂治疗组的患者则少于 5％。依那西普治疗组的患者中，临床疗效一般在开始治疗后1-2 周内出现，基本上总会在 3 个月内出现。试验可见剂量效应关系，10mg 剂量的疗效介于安慰剂与 25mg 之间。 对于ACR 标准中所有指标以及 ACR 中没有涉及的其他 RA指标，如晨僵，依那西普都明显优于安慰剂。试验中每三个月要进行一次健康评价问卷Page 17 of 30V ersion No.: 20170927（HAQ） ，对包括残疾、生活力、精神健康状态、一般健康状态以及关节炎相关的健康状况子项进行评价。 与安慰剂组相比， 依那西普治疗的患者在第3 个月和 6 个月时，HAQ的所有亚项均有所改善。依那西普停药后，关节炎症状一般在一个月内再次出现。停药达 24 个月后再次使用依那西普治疗，根据开放性研究结果，这些患者能和未中断用药的患者取得一致的临床疗效。在接受依那西普连续治疗的开放性延长期治疗的患者中，已经观察到长达 10年的持续疗效。在一项随机、活性药对照的研究中对依那西普与甲氨蝶呤有效性进行了比较，该试验以盲性放射相评价作为主要终点， 在632 位从未接受过甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎成人患者中（病程<3 年）进行。连续 24 个月每周两次皮下注射 10mg 或 25mg的依那西普，甲氨蝶呤的剂量在试验的前8 周从每周 7.5mg 逐渐增加到每周 20mg，并持续到 24 个月。25mg 依那西普组在治疗 2 周内包括活动性发作在内的临床改善效果与先前进行的试验相同，并持续到 24 个月。在用药前患者中度失能，平均 HAQ 值为1.4 到 1.5。25mg 依那西普治疗 12 个月后获得实质性改善， 约44％的患者 HAQ 达到正常值（小于 0.5） 。这个效果可以维持到研究的第二年。在此研究中，关节结构性损伤采用放射相评价，以 Sharp 总分（TSS）及组成部分即侵蚀（Erosions）评分、关节间隙狭窄（JSN）评分的变化表示。获得手/腕和脚部在基线、第 6 个月、12 个月、24 个月的放射学图像。10mg 依那西普对关节结构性损伤的效果始终低于 25mg 的依那西普。25mg 依那西普在 12 个月和 24 个月的侵蚀评分都明显优于甲氨蝶呤。 甲氨蝶呤和25mg 依那西普的 TSS 和 JSN 得分无显著的统计学差异。结果见下图。放射相变化：RA 患者（病程<3 年）中依那西普与甲氨蝶呤的比较Page 18 of 30V ersion No.: 20170927

另外一项活性对照的随机双盲试验中在 682 名成年类风湿关节炎患者中 （病程从6个月至 20 年，平均 5 年，并对 MTX 外至少一种 DMARD 治疗不佳）比较了依那西普单独用药（25mg 每周 2 次） 、甲氨蝶呤单独用药（7.5-20mg 每周 1 次，平均 20mg）以及依那西普和甲氨蝶呤联合用药的临床有效性、安全性和放射学进展。与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普 /甲氨蝶呤联合用药治疗组患者在第 24 和 52 周达到 ACR20、ACR50、ACR70 的比例以及 DAS 和 HAQ 评分改善显著提高（详见下表） 。治疗24 个月以后，与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药的优势也较为显著。12 个月的临床有效性结果：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为 6 个月-20 年的 RA 患者终点甲氨蝶呤（N＝228）依那西普（N＝223）依那西普/甲氨蝶呤（N＝231）ACR 反应a

ACR 20 58.8% 65.5% 74.5%†,ф

ACR 50 36.4% 43.0% 63.2%†,ф

ACR 70 16.7% 22.0% 39.8%†,ф

DAS基线评分b5.5 5.7 5.5第 52 周评分b3.0 3.0 2.3†,ф

缓解c14% 18% 37%†,ф

HAQ基线 1.7 1.7 1.8第 52 周 1.1 1.0 0.8†,ф

a：试验中未完成 12 个月治疗的视为无反应者。Page 19 of 30V ersion No.: 20170927b：DAS 评分均值。c：将 DAS<1.6 视为缓解。配对比较 p 值：依那西普+甲氨蝶呤 vs 甲氨蝶呤†=p<0.05；依那西普+甲氨蝶呤 vs 依那西普ф=p<0.05。

12 个月时，依那西普单药治疗比 MTX 单药治疗的放射相进展较小。与依那西普组或 MTX 单独用药相比，依那西普/MTX 联用后放射相进展得到显著改善（参见下图） 。

放射相进展：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为 6个月-20 年的 RA 患者（治疗 12 个月的结果）

配对比较 p 值：依那西普 vs 甲氨蝶呤 *= p<0.05；依那西普 +甲氨蝶呤 vs 甲氨蝶呤†=p<0.05；依那西普+甲氨蝶呤 vs 依那西普 ф=p<0.05。

国内开展了两项针对活动性类风湿关节炎（ RA）和强直性脊柱炎（AS）的注册临床试验。第一项临床试验是为期 24 周的随机、多中心、安慰剂对照研究，评价依那西普在未能对甲氨蝶呤有效应答的中国活动性类风湿关节炎 （RA） 受试者中的疗效和安全性（0881A1-319-CN） 。该研究比较正在接受甲氨蝶呤（MTX）治疗的 RA 患者，每周一次皮下注射 50mg 依那西普与安慰剂的疗效和安全性，包括 12 周双盲治疗阶段和 12周安全性开放研究阶段。双盲期共入组 156 例患者，其中依那西普+MTX 组 77 例，安慰剂+MTX 组 79 例；共 149 例受试者完成双盲期治疗， 146 例完成开放期治疗。经过 12 周治疗，依那西普+MTX 组有 62.3%（48/77 例）的受试者达到 ACR20（主要终点） ，其可信区间为[51.5~73.2%]，比安慰剂+MTX 组（22.8%）高约 40%，比例差值的 95%可信区间为[25~54%]。给药第 4 周时，两组间的比例差值为 23%，其 95%可信区间为[9~36%]。此结果具有显著的意义，表明依那西普+MTX 起效迅速，与安慰剂+MTX相比显著改善 RA。超过 24 周的给药证明，依那西普+MTX 的安全性与耐药性与之前的全球临床研究结果保持一致。Page 22 of 30V ersion No.: 20170927另一项是为期 12 周针对中国强直性脊柱炎（AS）受试者的随机、双盲、多中心、安 慰 剂 对 照 临 床 研 究 ， 包 括6 周 双 盲 治 疗 阶 段 和6 周 的 开 放 性 治疗 阶 段（0881A1-322-CN） 。双盲治疗期，受试者随机接受50mg 依那西普或安慰剂每周一次皮下给药。共入组 152 例受试者，其中依那西普组 74 例，安慰剂组78 例；147 例受试者完成开放治疗。经过6 周治疗，依那西普组有86.5%（64/74 例）受试者达到ASAS20[主要终点]，其 95%可信区间[78.7~94.3%]，比安慰剂组高 57%，比例差值的 95%可信区间为[44.2~69.8%]。给药第 2 周时，两组间获得反应的患者比例差为 45.3%，95% 可信区间为[31.8%~58.8%]，具有显著意义，表明依那西普起效迅速，与安慰剂相比显著改善强直性脊柱炎。12 周的给药证明， 依那西普+MTX 的安全性与耐药性与全球临床研究结果保持一致。

药理作用：类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子（TNF）控制的网络相联系。TNF 是类风湿关节炎炎性反应中一个主导作用的细胞因子。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织也可以发现TNF 水平升高。依那西普是细胞表面 TNF 受体的竞争性抑制剂，可以抑制 TNF 的生物活性，从而阻断了 TNF 介导的细胞反应。依那西普可能还参与调节由 TNF 诱导或调节的其它下游分子（如：细胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反应。TNF 是前炎性细胞因子，结合于两个不同的细胞表面受体：55 千道尔顿（p55）和75 千道尔顿（p75）的肿瘤坏死因子受体(TNFR)。两种 TNFR 自然状态下都以膜结合的和可溶的形式存在。可溶性 TNFR 被认为可以调节 TNF 的生物活性。TNF 主要以同型三聚体的形式存在，它们的生物活性依赖于与细胞表面 TNFR 的交联。与受体单体相比，可溶性受体二聚体（如：依那西普）对 TNF 具有更高的亲和力，被认为是对 TNF 结合于其细胞受体的更有效的竞争性抑制剂。 除此之外， 利用一个免疫球蛋白的 Fc 区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期。毒性研究：在依那西普的毒理学研究中没有明显的剂量限制性毒性或靶器官毒性。一系列离体和在体研究认为依那西普没有遗传毒性。由于在啮齿类动物出现了中和抗体，所以未进行依那西普的致癌性研究和对生育力及围产期毒性的标准评估。Page 23 of 30V ersion No.: 20170927小鼠和大鼠单次皮下注射 2000mg/kg 或单次静脉注射剂量 1000mg/kg 后，依那西普未产生致死性或显著的毒性体征。猕猴持续 4 周或者 26 周每周两次，每次 15mg/kg（该剂量下 AUC 比人体推荐剂量 25mg 时测得的 AUC 高 27 倍以上）后，未发现剂量限制性毒性或靶器官毒性。

依那西普的血清浓度以 ELISA 方法测定，该方法可以检测出与 ELISA 反应的降解产物及其原型成分。吸收依那西普从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约 48 小时达峰值浓度。绝对生物利用度为 76%。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度约为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射 25mg 依那西普后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为1.65±0.66 µg/ml，曲线下面积为 235±96.6µg.hr/ml。50 mg 依那西普每周一次（n=21）和 25 mg 依那西普每周二次（n=16）治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为 2.4 mg/l 和 2.6 mg/l；Cmin分别为 1.2 mg/l 和 1.4 mg/l；部分 AUC分别为 297 mgh/l 和 316 mgh/l。在健康志愿者的开放、单剂、2 种治疗、交叉试验中，依那西普单剂 50 mg/ml 注射与二支 25 mg/ml 同时注射是生物等效的。在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg 依那西普每周一次 （N=154）和 25 mg 每周二次（N = 148 ） ，依那西普稳态AUC 分别为 466 μg.hr/ml 和 474μg.h/ml。分布依那西普的浓度时间曲线为双指数曲线。依那西普的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为 10.4L。清除依那西普从体内清除缓慢。半衰期长，约 70 小时。类风湿关节炎患者的清除率约为 0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值 0.11L/hr 略低。此外，依那西普的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者中类似。男性和女性之间无明显药代动力学差异。线性Page 24 of 30V ersion No.: 20170927未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。特殊人群肾脏损害虽然在给予患者与志愿者注射放射标记的依那西普后， 可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肾脏损害无需进行剂量调整。肝损伤未观察到急性肝脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。 肝损伤无需进行剂量调整。老年患者群体依那西普血清浓度的药代动力学分析对高龄的影响作了研究。65 到 87 岁的患者清除率和分布体积估计值与 65 岁以下的患者相同。

本品使用前于 2 – 8C 冰箱内贮存。不得冷冻。将依那西普注射液在包装盒保存以便避光。

每盒包装中包括 2 支依那西普注射液和 2 个异丙醇棉签。

36 个月。

进口药品注册标准JS20140101，且符合《中国药典》2015 年版要求

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Pfizer LimitedRamsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, 英国

生产企业：Pfizer Ireland Pharmaceuticals生产地址：Grange Castle Business Park, Clondalkin, Dublin 22, 爱尔兰

包装企业：Wyeth Pharmaceuticals包装地址：New Lane, Havant, Hampshire PO9 2NG, 英国

公司名称：辉瑞投资有限公司公司地址：北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 8-13 层邮编：100010产品咨询热线：400 910 0055Page 26 of 30V ersion No.: 20170927依那西普注射液的使用说明

用预填充注射笔注射依那西普

概述第 1 步：依那西普注射液的准备第 2 步：选择注射部位第 3 步：注射依那西普注射液第 4 步：使用后预填充注射笔的处理

概述下面将讲解如何使用预填充注射笔进行依那西普注射。 请认真阅读使用说明并严格按步骤操作。医护人员会为您讲解如何注射依那西普。在确定你已经明白如何正确使用预填充注射笔之前不要自行注射。如对注射方法有疑问，请向医生或护士咨询。此注射液不能与其它药物混用。图 1预填充注射笔

第 1 步：依那西普注射液的准备1. 选择干净平整的桌面。

a. 一支 预填充注射 笔和一个酒精棉签 （从冰箱里的包装盒中取出） 。不要晃动预充笔。b. 一个棉球或纱布通过透明观察窗检查注射笔内的溶液。若注射液不是澄清、无色或淡黄色，或者其白色针头帽 绿色激活按钮透明观察窗 针筒

Page 27 of 30V ersion No.: 20170927中有肉眼可见颗粒，则不得注射，应向药剂师咨询。3. 不要取下白色针头帽，等待 15-30 分钟使笔内的依那西普注射液达到室温。不要用其它方法使之升温。注意不要让儿童接触此注射笔。在等待注射笔内溶液达到室温期间，阅读第 2 步操作（下文）并选择注射部位。

第 2 步：选择注射部位（见图 2）1. 推荐注射部位为股部（大腿）前方中央部位。也可以根据自己的需要选择腹部，但应距离肚脐至少 5 cm。若由其他人为您注射，也可以选择在上臂外侧注射。

图 2

2. 每个注射部位应距离上次注射部位至少 3 cm。 不要注射于敏感、 淤血或发硬的皮肤部位。避免注射在疤痕或拉伸部位（对上次注射部位进行记录可能有用） 。3. 若患有银屑病，请尽量不要直接注射于任何凸起、增厚、变红或结痂的皮肤部位。

第 3 步：注射依那西普注射液1. 将注射溶液在室温暴露约 15-30 分钟后，用肥皂和水洗手。2. 用酒精棉签给注射部位转圈消毒，并等待其变干。注射之前不要再次碰触此部位。3. 当皮肤变干后，拿起注射笔，直接拔下白色针头帽（见图 3） 。小心不要损坏笔内的针头，在拔针头帽时不要弯曲，拔下后不要再将其盖回针头上。拔下针头帽后，能够看到注射笔末端略伸出来的紫色针头安全罩。

Page 28 of 30V ersion No.: 20170927图 3

4. 不要按动注射笔末端的绿色按钮，将笔垂直于注射部位握好，将注射笔针头一端紧紧向下压在注射部位直到完全看不见针头安全罩。 此时皮肤出现轻微压痕 （见图4）。

图 4

针头安全罩消失在笔内

5. 将注射笔压在注射部位的同时，用拇指按下注射笔末端的绿色按钮并立即松开（见图 5） 。按下按钮时，能够听到 “咔嗒 ”一声。继续紧紧将注射笔顶在皮肤上直到听见第二次“咔嗒 ”声或直到第一次“咔嗒 ”声后 10 秒钟（以先出现的一项作为停止的时间） 。注意—记住当听到第一次“咔嗒 ”声后就松开按钮，否则注射完后不会听到第二次“咔嗒 ”声。无需一直将拇指放在按钮上。

白色针头帽紫色针头安全罩

Page 29 of 30V ersion No.: 20170927图 5

6. 当听到第二次“咔嗒 ”声（或没有听到第二 次 “咔嗒 ”声，但第一次 “咔嗒 ”声已经过了 10 秒钟）后，注射结束（见图 6） 。现在可以把注射笔从皮肤上移开（见图7） 。在移开注射笔时，紫色针头安全罩会自动伸出盖住针头。图 6 图 7

7. 此时注射笔的观察窗内将完全变为紫色，表明药物已经正确注射完毕。若窗内并未完全变紫，请联系你的医生或药剂师，可能是笔内的注射液未完全注射进去。该注射笔不能重复使用， 在没有获得护士或药剂师同意的情况下不要试图再次使用该注射笔或更换另外一只注射笔进行注射。8. 若发现注射部位有出血点，应用棉球或纱布按压注射部位 10 秒钟，但不要擦拭。

紫色安全罩伸出盖住针头观察窗变为紫色

Page 30 of 30V ersion No.: 20170927第 4 步：使用后预填充注射笔的处理● 本注射笔为一次性使用，不能重复使用。按照医生、护士或药剂师的要求处理使用后的注射笔。如有任何疑问，请向熟悉依那西普的医生、护士或药剂师咨询。