依降钙素注射液

化学名称：1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸)-26-L-门冬氨酸-27-L-缬氨酸-29-L-丙氨酸降钙素(鲑)分子式：C148H244N42O47分子量：3363.77辅料：醋酸钠三水合物、氯化钠、pH 调节剂(盐酸或者氢氧化钠)。

1 mL:10U

骨质疏松症引起的疼痛。

通常，成人以依降钙素计，1 周肌肉注射 2 次，1 次 1 支(以依降钙素计 10 单位)。另外，应随症状适宜增减剂量或遵医嘱。

尚未确立对低出生体重儿、新生儿、乳儿、幼儿及小儿用药的安全性(使用经验少)。

认可前调查及市售后调查的总病例 17,374 例中，报告的不良反应(包括临床检验值异常)为 412 例(2.37%)。其主要内容有颜面潮红 88 件(0.51%)、注射部位疼痛 82 件(0.47%)、恶心 68 件(0.39%)、热感 36 件(0.21%)等(重新审查结束时)。1.重大不良反应(1)休克、过敏样症状(0.02%) 有时会引起休克、过敏样症状，故注意观察患者状态,若出现血压降低、情绪不佳、全身发红、荨麻疹、呼吸困难、咽浮肿等症状，应停药并适当处置。(2)手足搐搦(发生率不详)有时会诱发低钙血症性手足搐搦，若出现症状，应停药并给注射用钙剂等进行适当处置。(3)哮喘发作(0.01%) 有时会诱发哮喘发作，故注意观察患者状态，若出现症状，应停药并适当处置[参照｢注意事项 1.慎重用药｣的(2)项]。(4)肝功能损害、黄疸(发生率不详) 有时会出现伴有 AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP 升高等的肝功能损害及黄疸，故注意观察患者状态，若出现异常，应停药并适当处置。2.其他不良反应发生率分类0.1～小于 5%小于 0.1%发生率不详过敏症注)皮疹荨麻疹循环系统颜面潮红、热感胸闷、心悸、血压升高血压降低消化系统恶心、呕吐、食欲不振腹痛、腹泻、口渴、胃灼热、口腔炎、腹胀神经系统眩晕、步态不稳头痛、耳鸣、视觉异常(视物模糊等)麻木感、口内麻木感肝脏AST(GOT)、ALT(GPT)升高电解质代谢低钠血症、低磷血症注射部位疼痛发红肿胀其他皮肤瘙痒尿频、浮肿、咽喉部异常感(咽喉部薄荷样爽快感等)､发热、寒战、无力、全身乏力出汗、红细胞减少、血红蛋白减少、BUN 升高、ALP 升高、乳房肥大、乳房痛、呵欠、尿白浊注)出现时应停药。

对本剂成份有过敏史的患者禁用。

1.慎重用药(1)易出现皮疹(红斑、风疹块)等过敏性体质的患者。(2)支气管哮喘或有其既往史的患者[有可能诱发哮喘发作]。2.重要且基本注意(1)本剂为多肽制剂，有时会引起休克，故应对过敏既往史及药物过敏症等进行详细问诊。(2)大鼠大量皮下注射 1 年的慢性毒性试验，有增加垂体肿瘤发生率的报告，故不得长期无序用药[参照｢4.其他注意｣项]。3.用药须知(1)肌肉注射时：为避免损伤组织和神经，应注意下述内容。1)避开神经走行部位注射。2)反复注射时，应左右交替调换注射部位。3)刺入注射针时，若有剧痛或血液逆流，应速拔针换位注射。(2)切割安瓿时：本品为标点切割安瓿(洁净切割安瓿)，故用酒精棉等擦拭安瓿切割部位后，头部圆点置上手持，然后向相反方向(下方)折断。4.其他注意(1)大鼠(SD 系)大量皮下注射 1 年的慢性毒性试验，有增加垂体肿瘤发生率的报告。(2)小鼠大量皮下注射 92 周的致癌性试验，报告无致癌性。

1.镇痛作用2～4)反复皮下注射依降钙素，对福尔马林诱发性痛觉过敏及卵巢摘除引起的痛觉过敏，有抗伤害觉作用(镇痛作用)，判明疼痛抑制系统的 5-羟色胺神经系统介入的机理(大鼠)。2.对实验性骨质疏松症的作用5～8)对低钙饲料、泼尼松龙处置及卵巢摘除引起的实验性骨质疏松症动物(大鼠、狗)，以骨强度、骨皮质厚度、骨密度、骨钙含量、尿中羟脯氨酸排泄量等为指标进行探讨，结果证实了依降钙素对骨质疏松症的预防效果。3.抑制骨吸收作用9～12)依降钙素对正常幼年大鼠及带癌家兔显示骨吸收抑制作用，减少骨内钙向血中游离。另外，在大鼠及小鼠的骨培养中，依降钙素抑制各种骨吸收促进因子引起的骨内钙游离。

根据国外研究资料报道：健康成年男性单次肌肉注射依降钙素 10 单位时，23.3 分钟后血浆中浓度(ELISA 法)达高峰，消除半衰期为 41.7 分钟。健康成年男性分别单次肌肉注射依降钙素 10、20、40 单位注 1)时的药物浓度参数如下表28)。给药量注 2)Tmax(min)Cmax(pg/mL)T1/2(min)AUC0－∞(pg･min/mL)10 单位23.3±5.27.6±2.241.7±8.7632±19920 单位21.7±4.124.8±7.835.4±9.81841±42240 单位23.3±5.257.8±11.736.6±4.14640±991Mean±SD(n＝6)注 1)本剂认可的用法用量为｢通常，成人以依降钙素计，1 周肌肉注射 2 次，1 次 1 支(以依降钙素计 10 单位)。另外，应随症状适宜增减剂量或遵医嘱｣。注 2)本剂活性，以日局标准品为基准并按生物学测定法测定时，约为 6,000 依降钙素单位/mg。＜参考＞1.体内分布29)大鼠肌肉注射3H-依降钙素时，多分布于肾、胰、骨及胃。2.代谢30)依降钙素与大鼠脏器提取物反应时，主要在肾脏的微粒体部分代谢。3.排泄29)大鼠肌肉注射3H-依降钙素时，120 小时内向尿、粪及呼气中排泄 44.0% 的放射能。另外，用凝胶过滤方法分析尿中排泄物，结果尿中未见依降钙素原形。

1.急性毒性试验13):LD50(u/kg)给药途径动物种类ddY 系小鼠Wistar 系大鼠口服皮下肌肉静脉♂＞13,500＞13,500＞13,500＞13,500♀＞13,500＞13,500＞13,500＞13,500♂＞7,400＞7,400＞7,400＞7,400♀＞7,400＞7,400＞7,400＞7,400全屏查看表格2.亚急性毒性试验14,15)大鼠(雌、雄)每日肌肉注射 5、10、40、80、160u/kg，共 30 日。10u/kg 以上剂量组动物见到摄食量减少及由此引起的抑制体重增加；80u/kg 以上剂量组动物见到血清磷、钠及钾降低。猎兔犬(雌、雄)每日静脉注射 32、96、320u/kg，共 30 日。96u/kg 以上剂量组雄性动物见到体重明显减轻；96u/kg 以上剂量组雌雄动物见到骨髓脂肪细胞增加及一过性网织红细胞减少；320u/kg 剂量组动物见到肝实质细胞呈水肿样膨化。3.慢性毒性试验16)大鼠(雌、雄)每日肌肉注射 5、20、80u/kg，共 26 周。20u/kg 以上剂量组动物见到一过性摄食量减少及抑制体重增加之外，未见其他异常。4.生殖试验17～23)(1)妊娠前及妊娠初期给药试验大鼠(雌、雄)每日肌肉注射 4、40、160u/kg 时，40u/kg 以上剂量组动物给药期间见到抑制亲代动物体重增加，但停药后抑制作用消失，对亲代动物的交配率、妊娠率及胎仔无影响。(2)器官形成期给药试验大鼠每日肌肉注射 4、20、40、80、160u/kg 时，40u/kg 以上剂量组见到一过性抑制母鼠体重增加。家兔每日肌肉注射 4、20、80u/kg 时，见到轻度一过性抑制母兔体重增加，但对胎仔及新生仔均无影响。(3)围产期及哺乳期给药试验大鼠每日肌肉注射 4、20、80u/kg 时，给药期间见到抑制母鼠体重增加；80u/kg 剂量组动物见到产仔数减少、母鼠围产期死亡数增加及新生仔死亡；20u/kg 以上剂量组动物见到抑制新生仔体重增加。(4)对乳腺发育及乳汁分泌的影响妊娠期及哺乳期大鼠每日肌肉注射 4、20u/kg 时，20u/kg 剂量组动物见到乳腺发育不良、乳汁生成受到抑制、催乳激素分泌受到抑制及乳汁分泌量减少，但停药后恢复。5.致突变性试验24～26)使用细菌进行的回复突变试验、染色体畸变试验及小鼠微核试验，均未见致突变性。6.致癌性试验27)小鼠(雌、雄)皮下注射 5、20、80u/kg，共 92 周，所有给药组均未见致癌性。

Asahi Kasei Pharma Corporation，Nagoya Pharmaceuticals Plant