依非米替片（Ⅰ）

1核准日期：××年××月××日

依非米替片（Ⅰ）说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：依非米替片（Ⅰ）英文名称：Efavirenz, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil FumarateTablets（Ⅰ）汉语拼音：Yifeimiti Pian（Ⅰ）

本品为复方制剂，其组份为：每片含依非韦伦 0.4g，拉米夫定 0.3g，富马酸替诺福韦二吡呋酯0.3g。辅料：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠，氧化铁，乳糖一水合物，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为白色至类白色薄膜衣片， 除去包衣后为双层片， 一层显类白色至淡黄色，一层显白色至类白色。

作为完整治疗方案治疗成人和体重至少 35kg 儿童患者的 1 型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。

每片含依非韦伦0.4g，拉米夫定0.3g，富马酸替诺福韦二吡呋酯 0.3g。

警示语：治疗后乙型肝炎急性恶化在共感染乙型肝炎病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV-1），并且已停用依非米替片（Ⅰ）的两种成份，即拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中报告了乙型肝炎重度急性恶化。密切监测这些患者的肝功能，并在适当时启动抗乙型肝炎治疗（见

）。2在开始依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间进行的检测在启动依非米替片（Ⅰ）之前，检测患者是否感染乙型肝炎病毒（见“警示语”和

）。如果临床条件允许，建议在开始依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间评估所有患者的血清肌酐、血清磷、估计的肌酐清除率、尿糖和尿蛋白（见“警示语”和

）。使用依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间监测肝功能（见“警示语”和

）。成人和儿童（体重至少 35 kg）患者的推荐剂量依非米替片（Ⅰ）为 3 种活性成份固定剂量复方制剂，每片含有依非韦伦（EFV）0.4g、拉米夫定（3TC）0.3g 和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）0.3g。依非米替片（Ⅰ）在 HIV-1 感染成人中的推荐剂量为口服每日一次，每次一片。依非米替片（Ⅰ）应空腹服用，最好在睡前服用。睡前服用可以提高对神经系统症状的耐受性(见“警示语”、

和

)。不推荐用于肾损害患者依非米替片（Ⅰ）为一种固定剂量复方制剂，无法调整剂量，因此不建议肾功能损害（肌酐清除率低于 50 mL/min）或需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者使用。（见

）不推荐用于中度至重度肝损伤患者不推荐依非米替片（Ⅰ）用于中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B 级或C 级），因为没有足够的数据用来确定是否需要调整剂量。轻度肝损伤患者可接受依非米替片（Ⅰ）的治疗，无需调整剂量。（见

）

• 乙型肝炎恶化（见

）。• 乳酸酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性（见

）。• 新发或加重的肾损害（见

）。• 精神症状（见

）。• 神经系统症状（见

）。• 皮肤和全身过敏反应（见

）。3• 肝脏毒性 （见

）。• 胰腺炎 （见

）。• 骨质流失和矿化效应 （见

）。• 免疫重建综合征（见

）。• 脂肪再分布（见

）。临床试验经验由于临床研究是在不同条件下开展的， 在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率无法直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较， 并且可能无法反映在临床实践中观察到的发生率。依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯未经治疗的 HIV-1 感染成年受试者临床试验在研究 903 中， 600 例未经抗逆转录病毒药物治疗的受试者接受 TDF（N =299）或司他夫定（d4T）（N = 301）与 3TC 和 EFV 联合治疗 144 周，观察到的最常见不良反应是轻度至中度胃肠道事件和头晕。轻度不良反应 （1 级） 在两组中常见且发生率相似， 包括头晕、 腹泻和恶心。表 1 总结了任何治疗组发生率≥5％、治疗中出现的不良反应（2~4 级）。表 1 研究 903（0～144 周）的任一治疗组中≥5％的患者报告的选定不良反应a（2～4 级）（0~144 周）

TDF + 3TC +EFV d4T + 3TC + EFVN = 299 N=301皮疹事件 b 18% 12%头痛 14% 17%疼痛 13% 12%腹泻 11% 13%抑郁 11% 10%背痛 9% 8%恶心 8% 9%发热 8% 7%腹痛 7% 12%乏力 6% 7%焦虑 6% 6%呕吐 5% 9%失眠 5% 8%关节痛 5% 7%4肺炎 5% 5%消化不良 4% 5%眩晕 3% 6%肌痛 3% 5%脂肪营养不良 c 1% 8%周围神经病变 d 1% 5%a 不良反应的频率基于所有治疗期间的不良事件，无论其与研究药物的关系如何。b 皮疹事件包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱疹和脓疱疹。c 脂肪营养不良代表了各种研究者描述的不良事件， 而非研究方案定义的综合征。d 周围神经病变包括周围神经炎和神经病变。

ENCORE 1 研究－不良反应在双盲、比较、对照研究中，630 例未经治疗的受试者接受了 EFV 400 mg（N = 321）或 EFV 600 mg（N = 309）联合固定剂量的恩曲他滨（FTC）/TDF 连续治疗 48 周，最常见的不良反应是轻度至中度胃肠道事件、头晕、异常梦境和皮疹。 接受联合治疗 （包括EFV 400 mg 和 EFV 600 mg） 的初治患者中报告≥2％的选定严重程度为中度或重度的临床不良反应如表 2 所示。表 2 直至第 48 周，在 ENCORE 1 研究的任一治疗组中报告率≥2％的选定不良反应 a（2～4 级）EFV 400mg+FTC/TDFEFV 600 mg+FTC/TDFN=321 N = 309皮疹事件 b 9% 13%头晕 6% 9%失眠 3% 4%异常梦境 2% 2%头痛 1% 3%腹泻 2% 3%呕吐 1% 2%发热 2% 1%上呼吸道感染 3% 1%鼻咽炎 3% 2%带状疱疹 3% 1%胃肠炎 2% 2%a 不良反应的频率基于所有治疗期间的不良事件，无论其与研究药物的关系如何。b 皮疹事件包括过敏性皮炎、 药物过敏、 全身性瘙痒、 嗜酸细胞性脓包性毛囊炎、皮疹、 红斑性发疹、 全身性皮疹、 斑状皮疹、 斑丘疹、 麻疹样皮疹、 丘疹样皮疹、皮疹瘙痒、疱疹和荨麻疹。5

实验室检查结果异常表 3 总结了试验 903 中观察到的实验室异常（3~4 级）列表。除了空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高在 d4T 组（40％和 9％） 与TDF 组 （分别为19％和 1％）相比更常见，本研究中观察到的实验室异常在 TDF 治疗组和 d4T 治疗组中的发生频率相似。表 3 研究 903（0-144 周）中随机分配到依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组中≥1％患者报告的 3～4 级实验室异常TDF+3TC+ EFV d4T + 3TC + EFVN=299 N=301任何≥3 级的实验室异常 36% 42%空腹胆固醇（> 240 mg/dL） 19% 40%肌酸激酶（男：> 990 U/L；女：> 845U/L）12% 12%血清淀粉酶（> 175 U/L） 9% 8%谷草转氨酶 （男：> 180U/L； 女：> 170U/L）5% 7%谷丙转氨酶 （男：> 215 U/L； 女：> 170U/L）4% 5%血尿（> 100 RBC/HPF） 7% 7%中性粒细胞数（750/mm3） 3% 1%空腹甘油三酯（> 750 mg/dL） 1% 9%

表 4 列出了 ENCORE 1 研究中 3 级和 4 级实验室异常的总结。表 4 48 周内各治疗组中≥2％的受试者发生的 3～4 级实验室异常实验室参数 EFV 400 mg + FTC +TDFEFV 600 mg + FTC +TDFN = 321 N = 309谷丙转氨酶 5% 3%谷草转氨酶 2% 2%总胆红素 0.3% 3%胆固醇 2% 5%中性粒细胞 2% 3%血磷 2% 3%

胰腺炎6对于接受过抗逆转录病毒核苷类药物的儿科受试者，曾在其接受 3TC 单药或联合其他抗逆转录病毒药物治疗中观察到胰腺炎，其中一些病例具有致死性（见

）。骨密度的变化在研究 903 的 HIV-1 感染成人受试者中， 接受TDF+3TC+EFV（-2.2％±3.9）的受试者第 144 周时腰椎 BMD 相比基线的平均降低百分比显著高于接受d4T+3TC+EFV（-1.0％±4.6） 的受试者的百分比。 髋部BMD 的变化在两个治疗组之间相似（TDF 组为-2.8％±3.5，d4T 组为-2.4％±4.5）。两组中的 BMD 降低大多发生在试验的前 24～48 周，并且降低现象持续到第 144 周。28％的 TDF治疗受试者与 21％的 d4T 治疗受试者脊柱 BMD 降低至少 5％，或髋部 BMD 降低 7％。TDF 组 4 例受试者和 d4T 组 6 例受试者报告了临床相关的骨折 （手指和脚趾除外） 。 此外， 与d4T 组相比，TDF 组骨代谢生化标记 （血清骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙素、血清 C 端肽和尿 N 端肽）显著增加，血清甲状旁腺激素水平升高和 1,25 维生素 D 水平升高；然而，除骨特异性碱性磷酸酶外，这些变化数值保持在正常范围内（见

）。上市后经验在批准后使用依非米替片（Ⅰ）（EFV、3TC 和 TDF）的每个组份时发现了以下不良反应。 由于这些反应是由未知样本量的人群自愿报告的， 因此并不总是能够可靠地估计其频率或确立与药物暴露的因果关系。根据反应发生的严重性、频率或与 EFV、3TC 和 TDF 的潜在因果关联，纳入下列事件：依非韦伦全身性：过敏反应、乏力、体脂的再分配/累积（见

）。中枢和周围神经系统：协调功能失调、 脑病、 共济失调、 小脑协调和平衡障碍、惊厥、触觉减退、感觉异常、神经病、震颤、眩晕。内分泌：男性乳腺发育。胃肠道：便秘、吸收不良。心血管：潮红、心悸。肝胆系统：肝酶升高、肝衰竭、肝炎。代谢和营养：高胆固醇血症、高甘油三酯血症。7肌肉骨骼：关节痛、肌痛、肌病。精神疾病：攻击性反应、激动、妄想、情绪不稳、躁狂症、神经症、偏执、精神病、自杀、紧张症。呼吸系统：呼吸困难。皮肤和附属器官：多形性红斑、光过敏性皮炎、Stevens-Johnson 综合征。特殊感官：视觉异常、耳鸣。拉米夫定全身性：体脂的再分配/累积（见

）。内分泌与代谢：高血糖。全身：无力。血液和淋巴系统：贫血 （包括治疗期间发生的纯红细胞再生障碍性贫血和重度贫血）。肝脏和胰腺：乳酸酸中毒和肝脂肪变性、 治疗后乙型肝炎恶化 （见 “警示语”和

）。超敏：速发过敏反应、荨麻疹。肌肉骨骼：肌肉无力、CPK 升高、横纹肌溶解。皮肤：脱发、瘙痒。富马酸替诺福韦二吡呋酯免疫系统异常：过敏反应，包括血管性水肿。代谢和营养障碍：乳酸酸中毒、低钾血症、低磷血症。呼吸系统、胸部和纵隔异常：呼吸困难胃肠系统疾病：胰腺炎、淀粉酶升高、腹痛。肾脏及泌尿系统疾病：肾功能不全、 急性肾功能衰竭、 肾衰竭、 急性肾小管坏死、范可尼综合征、近端肾小管病变、间质性肾炎（包括急性病例）、肾源性尿崩、肾功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿（见

）。肝胆疾病：肝脂肪变性、肝炎、肝酶升高（最常见的是 AST、ALT、γGT）皮肤和皮下组织异常：皮疹肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解、 骨软化 （表现为骨痛， 可能导致骨折）、肌无力、肌病。8全身性疾病及给药部位各种反应：乏力上述身体系统标题下列出的以下不良反应可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解、骨软化、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

• 此前对依非米替片 （Ⅰ）中任何组份过敏的患者 （例如Stevens-Johnson综合征、多形性红斑或中毒性皮疹） （见

）。• 与艾尔巴韦和格拉瑞韦同时给药 （见

和

）。

HIV-1 和 HBV 共感染患者的乙型肝炎重度急性恶化治疗后肝炎恶化在开始抗逆转录病毒治疗之前，应对所有 HIV-1 患者进行慢性乙型肝炎病毒（HBV）检测（见

。停止抗HBV 治疗（包括 3TC 和 TDF）可能与乙型肝炎重度急性恶化相关。对停用依非米替片（Ⅰ）的 HBV 感染患者应在停止治疗后至少数月期间通过临床和实验室随访进行密切监测。 适当时应重新开始抗乙型肝炎治疗。含拉米夫定产品之间的重要差异依非米替片 （Ⅰ）所含相同活性成份 （3TC） 的剂量高于EPIVIR-HBV®片。EPIVIR-HBV 是为慢性乙型肝炎患者开发的。EPIVIR-HBV 中 3TC 的处方和剂量不适用于 HIV-1 和 HBV 共感染患者。尚不确定 3TC 用于治疗 HIV-1 和 HBV共感染的慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性。如果将含 EPIVIR-HBV、TDF 或含丙酚替诺福韦 （TAF） 的产品用于未被识别或未经治疗的 HIV-1 感染患者的慢性乙型肝炎，由于低于治疗剂量和不适当的单药治疗，可能会导致 HIV-1 迅速耐药。乳酸酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性用核苷类似物 （和其他抗逆转录病毒） 治疗后有发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性、 甚至死亡的病例报告。女性和肥胖可能是接受抗逆转录病毒核苷类似物治疗患者发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性的风险因素。如果有临床或实验室检查结果提示其发生了乳酸酸中毒或明显的肝脏毒性 （可能包括转氨酶未明显升高的肝肿大和脂肪变性）时，应暂停服用。9药物间相互作用引起的不良反应或病毒学应答消失的风险同时使用依非米替片 （Ⅰ）和其他药物可能导致已知或潜在重要的药物间相互作用，其中一些可能导致（见

和

• 失去依非米替片（Ⅰ）的治疗效果并可能产生耐药。• 增加合并用药的暴露量可能导致有临床意义的不良反应。有关预防或管理这些可能和已知的重要药物间相互作用的步骤， 包括给药建议，请参见表 5。在依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间考虑药物间相互作用的可能性； 在依非米替片 （Ⅰ）治疗期间检查合并用药； 并监测与合并用药相关的不良反应。新发或加重的肾功能损害TDF 是依非米替片（Ⅰ）的成份之一，主要由肾脏清除。在 TDF 的使用期间报告了肾损害， 包括急性肾衰竭和范可尼综合征 （肾小管损伤伴重度低磷血症）（见

）。建议在开始依非米替片（Ⅰ）治疗之前以及治疗期间，在临床条件允许时，评估所有患者的血清肌酐、估计肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。避免与依非米替片 （Ⅰ）同时或近期使用肾毒性药物 （例如， 高剂量或多种非甾体抗炎药（NSAID））（见

）。在使用 TDF 治疗期间稳定的有肾功能不全风险因素的 HIV 感染患者中，开始使用高剂量或多种 NSAID之后， 有报告急性肾衰竭的病例。 一些患者需要住院治疗和肾脏替代治疗。 对于有肾功能不全风险的患者，如果需要，应考虑使用 NSAID 的替代方案。持续或恶化的骨痛、肢体疼痛、骨折和 /或肌肉痛或无力可能是近端肾小管病变的表现，有此类表现时应该对有肾功不全风险的患者进行肾功能评估。精神症状接受 EFV（依非米替片 （Ⅰ）的成份之一） 治疗的患者报告了严重的精神不良事件。在一项对照试验中，1008 例患者接受含 EFV 的方案平均治疗 2.1 年，635 例患者接受对照方案平均治疗 1.5 年， 接受EFV 或对照方案的患者中特定严重精神事件的频率（不考虑因果关系）分别为严重抑郁（2.4％，0.9％）、自杀想法 （0.7％，0.3％） 、 非致命性自杀未遂 （0.5％，0） 、 攻击行为 （0.4％，0.5％） 、反应性偏执（0.4％，0.3％）和躁狂反应（0.2％，0.3％）。将一项 EFV 600 mg10的研究数据中，与上述报告相似的精神症状汇总为一组进行一项多因素分析时，EFV 治疗与这些选定的精神症状的发生率增加相关。其他与这些精神症状的发生率增加相关的因素包括注射毒品史、 精神病史以及在研究开始时接受精神病药物治疗； 在EFV 和对照治疗组中观察到类似的相关性。 在使用EFV 600 mg 的研究中，EFV 治疗患者和对照治疗患者在整个研究期间发生了新的严重精神症状。1％的 EFV 治疗患者由于出现一种或多种上述选定的精神症状而终止或中断治疗。在 ENCORE 1 （优化抗逆转录病毒疗效的新概念评估）研究中，第 48 周时接受 EFV 400 mg（N = 321）或 EFV 600 mg（N = 309）方案的患者中最常见的（发生在> 1％的患者中） 精神类事件的频率 （不考虑因果关系） 分别为： 异常梦境（8.7％，11.3％） 、 失眠 （6.2％，6.5％） 、 嗜睡 （3.1％，3.9％） 、 抑郁 （3.1％，1.6％） 、 梦魇 （1.9％，2.6％） 、 睡眠障碍 （2.2％，1.3％） 和焦虑 （1.2％，1.3％） 。上市后报告中偶有自杀、 妄想、 精神病样行为的病例， 但尚无法基于报告确定其与 EFV 使用之间的相关性（见

）。上市后报告中还报告了紧张症病例， 这可能与依非韦伦暴露增加有关。 发生严重精神病学不良事件的患者应立即就医，以评估症状与 EFV 使用相关的可能性，如果是，则确定继续治疗的风险是否超过其获益。神经系统症状在对照试验中， 接受EFV（依非米替片 （Ⅰ）的成份之一） 的患者中有53％（531/1008）报告了中枢神经系统症状（任何级别，不考虑因果关系），而在接受对照方案的患者中为 25％（156/635）。这些症状包括但不限于头晕（1008 例患者中的 28.1％）、失眠（16.3％）、注意力受损（8.3％）、嗜睡（7.0％）、异常梦境 （6.2％） 和幻觉 （1.2％） 。 这些症状在2.0％的患者中是重度， 并且2.1％的患者因此终止治疗。 这些症状通常在治疗的第一天或第二天开始， 并且一般在治疗第 2 周～第 4 周后消退。治疗 4 周后，接受含 EFV 方案治疗的患者中严重程度至少为中度的神经系统症状的发生率为 5％~9％，对照组患者中的比例为3％～5％。 告知患者这些常见症状可能会随着持续治疗而改善， 并且无法预测随后发生的不常见的精神病症状（见

）。睡前给药可以改善这些神经系统症状的耐受性（见

）。11在 ENCORE 1 研究中， 第48 周时，40％接受 EFV 400 mg 治疗的患者和 48％接受 EFV 600 mg 治疗的患者报告了中枢神经系统异常。 最常见的症状 （> 10％）是头晕（27％vs.35％）和头痛（11％vs.11％）。迟发性神经毒性， 包括共济失调和脑病 （意识损害、 意识模糊、 精神运动缓慢、精神病、谵妄），可能会在开始依非韦伦治疗数月至数年后发生。尽管依非韦伦日剂量为 600 mg ，但仍导致依非韦伦水平升高的 CYP2B6 遗传多态性患者曾发生过某些迟发性神经毒性事件。 应立即对表现出严重神经学体征和症状等不良经验的患者进行评价， 评估这些事件和依非韦伦用药相关的可能性， 以及是否需要停用依非米替片（Ⅰ）。胚胎-胎儿毒性在孕早期给予孕妇 EFV（依非米替片 （Ⅰ）的成份之一） 可能会造成胎儿健康损害。 建议正在接受EFV 的育龄女性应避孕 （见

） 。皮肤和全身过敏反应在临床对照试验中，接受 600 mg EFV 治疗的患者中有 26％（266/1008）出现新的皮疹， 而对照组的患者中为17％（111/635） 。 在接受EFV 治疗的患者中，与水疱、 湿性脱屑或溃疡相关的皮疹发生率为0.9％（9/1008） 。 在所有研究和扩大用药部分中，接受 EFV 治疗的患者中 4 级皮疹（例如，多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征） 的发生率为0.1％。 皮疹通常为轻度至中度斑丘疹， 发生在开始EFV 治疗（成人中皮疹发生的中位时间为 11 天）后的前 2 周内，并且在大多数继续使用 EFV 治疗的患者中，皮疹在 1 个月内消退（中位时间为 16 天）。临床试验中皮疹导致的停药率为 1.7％（17/1008）。因皮疹而中断治疗的患者， 通常可以重新开始EFV 治疗。 对于出现与水疱、脱屑、 粘膜受累或发热有关的重度皮疹的患者， 应停用EFV。 适当的抗组胺药和/或皮质类固醇可以改善耐受性并加速皮疹的消退。对于有危及生命的皮肤反应的患者（例如 Stevens-Johnson 综合征），应考虑替代治疗（见

）。在 ENCORE 1 研究中，第 48 周时，32％接受 EFV 600 mg 的患者和 26％接受 EFV 400 mg 的患者发生不同类型的皮疹 （如皮疹、 丘疹、 斑丘疹和皮疹瘙痒） 。3％接受 EFV 600 mg 的患者和 1％接受 EFV 400 mg 的患者报告了 3～4 级皮疹。ENCORE 1 研究中，接受 EFV 600 mg 的患者和接受 EFV 400 mg 的患者因皮疹而终止治疗的比率分别为 3％和 1％。12肝脏毒性在上市后报告中，接受 EFV 治疗的患者报告了肝炎病例，包括暴发性肝炎进展为肝衰竭而需要移植或最终致死。 报告中包括患有基础肝病的患者 （包括共感染乙型肝炎或丙型肝炎）以及不存在原有肝病或其他确定风险因素的患者。不推荐 EFV（依非米替片 （Ⅰ）的成份之一） 用于中度或重度肝损伤患者。建议对接受 EFV 的轻度肝损伤患者进行密切监测（见

和

）。建议对所有患者在治疗前和治疗期间监测肝酶（见

）。对于血清转氨酶持续升高至正常范围上限五倍以上的患者， 考虑终止其依非米替片 （Ⅰ）治疗。如果血清转氨酶升高伴有肝炎或肝功能失代偿的临床体征或症状， 则终止依非米替片（Ⅰ）治疗。胰腺炎对于有抗逆转录病毒核苷暴露史、 胰腺炎病史或诱发胰腺炎的其他重要风险因素的儿科患者，应慎用 3TC（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）。如果出现提示胰腺炎的临床体征、症状或实验室异常，应立即停止依非米替片（Ⅰ）治疗（见

）。惊厥在接受 EFV 的患者中观察到惊厥， 通常是存在已知癫痫发作病史的患者 （见

） 。 有癫痫发作病史的患者应慎用。 合并接受主要经肝脏代谢的抗惊厥药物的患者， 如苯妥英和苯巴比妥， 可能需要定期监测血浆水平 （见

）。血脂升高EFV 治疗导致总胆固醇和甘油三酯浓度增加。应在开始 EFV 治疗前和治疗期间定期检测胆固醇和甘油三酯。骨质流失和矿化效应骨密度（BMD）13在 HIV-1 感染成人的临床试验中，TDF 与 BMD 降低程度略大和骨代谢的生化标记增加有关，表明与对照药相比，骨转换增加。接受 TDF 的受试者中，血清甲状旁腺激素水平和 1,25 维生素 D 水平也较高（见

）。TDF 相关的 BMD 和生化指标变化对成人和年满 2 岁儿童长期骨骼健康和未来骨折风险的影响尚不清楚。脊柱和全身 BMD 下降对儿童患者骨骼生长的长期影响，尤其是幼龄儿童长期暴露的影响尚不清楚。虽然没有研究补充钙和维生素 D 的影响，但这种补充可能对所有患者都有益。考虑对有病理性骨折病史或其他骨质疏松症或骨质流失风险的成人和儿童患者进行 BMD 评估。如果怀疑有骨异常，应进行适当的咨询。矿化缺陷已经报告了与使用 TDF 相关的骨软化，其与近端肾小管病变相关，表现为骨痛或肢体疼痛，可能导致骨折（见

）。在近端肾小管病变的病例中，也报告了关节痛和肌肉痛或无力。对于在接受含 TDF 产品期间骨或肌肉症状持续存在或恶化的肾功能不全患者， 应考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化（见

）。免疫重建综合征在接受联合抗逆转录病毒治疗-包括 EFV、 3TC 和 TDF 的 HIV 感染患者中， 已报告了免疫重建综合征。 在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段， 免疫系统有应答的患者对惰性或残留机会性感染 （例如鸟分枝杆菌感染、 巨细胞病毒、 肺孢子菌肺炎[PCP]或结核）会产生炎症反应，可能需要进一步的评价和治疗。免疫重建的背景下也报告了自身免疫性疾病（如 Graves 病、多发性肌炎、格林巴利综合征和自身免疫性肝炎） ； 然而， 发生时间变异性较大， 可在开始治疗后多个月发生。脂肪再分布在 HIV 感染患者中，已在接受联合抗逆转录病毒治疗的患者中观察到体脂的重新分布/累积， 包括向心性肥胖、 颈背脂肪增生 （水牛背） 、 外周萎缩、 面部消瘦、 乳房增大和库欣外观。 目前尚不清楚这些事件的机制和长期结果。 尚未确定因果关系。QTc 间期延长14接受 EFV 治疗期间观察到 QTc 间期延长（见

和

） 。 与具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物联合给药或在有尖端扭转型室性心动过速高风险患者中给药时，考虑含 EFV 产品的替代药物。

妊娠期风险概要有显示其母亲在妊娠前 3 个月暴露于含 EFV 的治疗方案后，婴儿发生神经管缺陷的回顾性病例报告。尽管尚未确定妊娠前三个月 EFV 暴露与神经管缺陷之间的因果关系，但在猴中进行的与人用剂量相似剂量的研究中观察到了相似的畸形。 此外， 当剂量低于推荐临床剂量下人体暴露量的 10 倍时，在大鼠中发生了胎仔和胚胎毒性。由于存在神经管缺陷的潜在风险， EFV 不应在妊娠前三个月使用。告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。来自美国孕妇抗逆转录病毒药物暴露登记（Aniretroviral Pregnancy Registry,APR）的前瞻性妊娠数据不足以充分评估出生缺陷或流产的风险。根据提交给APR 的报告，已在少数女性中评估了 EFV 和 3TC。来自 APR 的现有数据显示，与 美 国 亚 特 兰 大 主 要 城 市 先 天 性 缺 陷 计 划 （Metropolitan Atlanta CongenitalDefects Program，MACDP） 的美国参考人群中 2.7％的主要出生缺陷背景率相比，EFV 和 3TC 的主要出生缺陷风险并无差异。来自 APR 的现有数据也表明， 妊娠初期暴露于 TDF 后(2.1％)的重大出生缺陷总体风险和 MACDP 中美国参考人群的重大出生缺陷背景率(2.7％)相比未见升高(见人体数据部分)。当使用的剂量产生与推荐的临床剂量相似的人体暴露量时，3TC 在兔中产生胚胎毒性。动物研究发现与人类妊娠登记数据的相关性尚不清楚。APR 未报告流产率。 在美国普通人群中， 临床确认的妊娠中估计的流产背景发生率为 15％至 20％。 对适应症人群， 其主要出生缺陷和流产的背景风险未知。APR 使用 MACDP 作为一般人群中出生缺陷的美国参考人群。MACDP 对来自有限地理区域的妇女和婴儿进行了评估，不包括妊娠小于 20 周分娩的结局。人体数据依非韦伦15有回顾性上市后报告， 发现与神经管缺陷一致， 包括脑膜脊髓膨出， 均发生在妊娠前三个月暴露于含 EFV 治疗方案的母亲的婴儿中（见

）。基于 APR 中暴露于含 EFV 治疗方案后约 1000 例活产的前瞻性报告（包括800 多例在妊娠前三个月暴露的活产），与 MACDP 中美国参考人群的 2.7％的背景出生缺陷率相比，EFV 的总体出生缺陷之间无差异。截至 2014 年 12 月发布的中期 APR 报告， 孕早期暴露后出生缺陷的发生率为2.3％ (95％CI：1.4％～3.6％)。其中一个前瞻性报道的孕早期暴露的缺陷是神经管缺陷。还前瞻性报告了一例妊娠早期暴露于 EFV 的无眼症病例。 该病例还包括重度面斜裂和羊膜带，已知与无眼症相关。拉米夫定根据 APR 的前瞻性报告 （超过11000 暴露量） ， 在妊娠期间暴露于 3TC 的活产数据 （包括在妊娠初期暴露于3TC 超过 4,300 例） ， 与MACDP 美国参考人群中 2.7％的背景出生缺陷率相比，3TC 的出生缺陷总体风险无差异。孕早期暴露于含 3TC 治疗方案的出生缺陷发生率为 3.1％（95％CI：2.6％～3.6％），，妊娠中期/后期暴露于含 3TC 治疗方案的的出生缺陷发生率为 2.8％（95％CI：2.5％～3.3％）。在南非进行的 2 项临床试验中，对妊娠妇女进行了 3TC 药代动力学研究。这些试验评估了 16 名妊娠 36 周的妇女使用 150 mg 3TC 每日 2 次与齐多夫定联合用药的药代动力学，10 名妊娠 38 周的妇女使用 150 mg 3TC 每日 2 次与齐多夫定联合用药的药代动力学，10 名妊娠 38 周的妇女使用 300 mg 3TC 每日2 次而不使用其他抗逆转录病毒药物的药代动力学。 这些试验的设计或把握度不能提供疗效信息。母体、新生儿和脐血清样本中的 3TC 浓度大体相似。在一部分受试者中，羊水标本是在自然破膜后采集的， 证实拉米夫定可通过人类的胎盘。基于分娩时获得的有限数据， 羊水中的3TC 中位浓度 （范围） 是配对母体血清浓度的3.9 倍（1.2～12.8）倍（n=8）。

基于 APR 前瞻性报告中有关妊娠期暴露于含 TDF 治疗方案的活产数据 （包括 3,342 例妊娠早期暴露病例和 1,475 例妊娠中期/后期暴露病例） ，TDF 组重大出生缺陷总体风险和 MACDP 中美国参考人群 2.7％的出生缺陷背景发生率相比16未见升高。 妊娠早期暴露于含TDF 治疗方案的重大出生缺陷发生率为 2.3％（95％CI：1.8％～2.8％） ， 妊娠中期/后期暴露于含 TDF 治疗方案的重大出生缺陷发生率为 2.1％（95％ CI：1.4％～3.0％）。对来自 APR 前瞻性报告中妊娠期暴露于 TDF 后的总体重大出生缺陷和美国重大出生缺陷背景发生率进行了比较。APR 的方法学局限性包括使用MACDP 作为外部对照组。使用外部对照的局限性包括方法学和人群差异，以及基础疾病导致的混杂影响。在 3 项对照临床试验的已发表数据中，共 327 例慢性 HBV 感染孕妇从孕28～32 周至产后 1～2 个月接受富马酸替诺福韦二吡呋酯， 且最长随访至分娩后12 个月。和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 HBV 感染成人的已知安全性特征相比， 孕妇未见新的安全性发现。 妊娠相关不良结局风险未见升高； 在富马酸替诺福韦二吡呋酯暴露婴儿中发现 2 例死产， 而且有1 例重大出生缺陷 （畸形足） 和1 例多种先天异常 （未具体说明） 。 婴儿出生后最长随访12 个月； 妊娠后期暴露于富马酸替诺福韦二吡呋酯的婴儿未见有临床意义的药物相关安全性发现。哺乳期疾病控制和预防中心建议感染 HIV-1 的母亲不应母乳喂养婴儿，以避免出生后感染 HIV-1 的风险。依非韦伦已证明 EFV 可以进入人类乳汁中。尚无关于 EFV 对母乳喂养婴儿的影响，或者 EFV 对产乳量影响的相关信息。拉米夫定3TC 可分泌到人类乳汁中。20 例接受 3TC 300 mg 每日两次单药治疗的母亲中采集到的母乳样本（是依非米替片（Ⅰ）中剂量的 2 倍）中可检测到 3TC。尚无关于 3TC 对母乳喂养婴儿的影响，或者 3TC 对产乳量影响的相关信息。富马酸替诺福韦二吡呋酯基于已发表数据， 替诺福韦存在于人乳汁中 （见数据部分） 。尚不清楚替诺福韦是否对产乳量或对母乳喂养婴儿有影响。由于（1）HIV 传播（在 HIV 阴性婴儿中），（2）发生病毒耐药（在 HIV阳性婴儿中） ， 以及 （3） 母乳喂养婴儿具有与成人相似的的不良反应等可能性，指导母亲如果接受依非米替片（Ⅰ）治疗则不要母乳喂养。17数据：富马酸替诺福韦二吡呋酯：在 50 例未感染 HIV， 在产后1～24 周 （中位数 13 周）接受含替诺福韦治疗方案的哺乳期妇女开展的研究中，母亲治疗 7天后大多数婴儿血浆中未检出替诺福韦。母亲或婴儿未发生严重不良事件。育龄女性和男性由于潜在的致畸作用，接受依非米替片（Ⅰ）的女性应避免妊娠（见

和

）。妊娠试验育龄女性应在开始依非米替片（Ⅰ）治疗前接受妊娠检测。避孕育龄女性在接受依非米替片（Ⅰ）治疗期间以及因 EFV 的长半衰期而终止依非米替片（Ⅰ）治疗后的 12 周内应使用有效的避孕措施。屏障避孕法应始终与其他避孕方法结合使用。 含有孕激素的激素避孕法的有效性可能降低 （见

）。

已基于使用单一成份 （依非韦伦、 拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯） 的研究确定了依非米替片 （Ⅰ）作为固定剂量制剂在 HIV-1 感染儿童患者 （体重至少 35 kg）中的安全性和有效性。

依非米替片（Ⅰ）的临床研究未包括足够数量的 65 岁及以上受试者，因此无法确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般而言，在老年患者中应慎用3TC，该年龄段患者中肝功能、肾功能或心功能减退和伴随疾病或其他药物治疗的概率较大。

不推荐使用其他抗逆转录病毒药物依非米替片 （Ⅰ）是一种治疗 HIV-1 感染的完整方案， 因此， 不应联用其他抗逆转录病毒药物治疗 HIV-1 感染。延长 QT 的药物18EFV 与延长 QTc 间期的药物之间可能药效学相互作用的信息有限。 使用EFV期间观察到 QTc 间期延长 （见

） 。 与具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物联合给药时，考虑 EFV 的替代药物。影响肾功能的药物替诺福韦主要经肾脏消除 （见

） 。EFV/3TC/TDF 和通过肾小管主动分泌消除的药物联用可能导致替诺福韦和 /或合并用药浓度升高。一些实例包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类 （例如庆大霉素） 和高剂量或多种NSAID（见 “警示语”

）。有降低肾功能作用的药物可能导致替诺福韦浓度升高。大麻素试验相互作用EFV 不与大麻素受体结合。 已经报告了在接受EFV 的未感染和 HIV 感染受试者中的一些筛选测定显示尿液大麻素检测的假阳性结果。 推荐通过特异性较高的方法确认大麻素筛选测定的阳性结果。已确定和其他潜在有意义的相互作用体内试验表明 EFV 诱导 CYP3A 和 CYP2B6。与 EFV 联合给药时，作为CYP3A 或 CYP2B6 底物的其他化合物的血浆浓度可能降低。诱导 CYP3A 活性的药物（例如苯巴比妥、利福平、利福布汀）预期会增加EFV 的清除率，导致后者血浆浓度降低。尚未使用依非米替片 （Ⅰ）进行药物间相互作用研究。 然而， 已使用依非米替片（Ⅰ）（EFV、3TC 和 TDF）的各个成份进行了药物间相互作用研究表 5 总结了与 EFV 的药物间相互作用（药代动力学数据见表 6 和表 7）。此表包含潜在显著的相互作用，但不包含所有作用。表 5 与 EFV 之间已确定和其他潜在显著的药物间相互作用：根据药物间相互作用研究或预测的相互作用推荐的剂量或方案变化合并用药分类：药品名称效应 临床建议

华法林↑或↓华法林 如有必要，监测 INR 并调整华法林剂量。

卡马西平↓卡马西平 *↓ EFV*数据不足，无法推荐 EFV的剂量。应使用替代抗惊厥药治疗。19苯妥英苯巴比妥↓抗惊厥↓EFV定期监测抗惊厥药的血浆水平，因为可能降低抗惊厥药和/或 EFV 的血浆水平。

安非他酮

↓安非他酮*

安非他酮剂量增加应以临床反应情况为指导。安非他酮剂量不应超过推荐的最大剂量。舍曲林 ↓舍曲林* 舍曲林剂量增加应以临床反应情况为指导。

伊曲康唑

酮康唑

泊沙康唑

↓伊曲康唑*↓羟基伊曲康唑*↓酮康唑

↓泊沙康唑 *

考虑替代抗真菌治疗，因为无法针对伊曲康唑或酮康唑推荐剂量。

除非获益大于风险，否则避免同时使用。

克拉霉素

↓克拉霉素 *↑14-OH 代谢物*

考虑大环内酯类抗生素的替代药物， 因为存在QT 间期延长的风险。

利福布汀

↓利福布汀*

将利福布汀的日剂量增加50％。 在利福布汀每周2 或3 次的给药方案中， 考虑将利福布汀的剂量增加一倍。

利福平 ↓EFV* 与利福平联用治疗体重 50kg 或以上 的患者时 ，将EFV 的 总 日 剂 量 增 加 至800 mg 每天一次。

蒿甲醚/本芴醇

↓蒿甲醚*↓双氢青蒿素*↓本芴醇*考虑蒿甲醚 / 本芴醇的替代药物， 因为存在QT 间期延长的风险(见

)。

Atovaquone/proguanil ↓atovaquone↓proguanil不推荐合并用药。

地尔硫卓

↓地尔硫卓*↓desacetyl diltiazem*↓N-monodesmethyldiltiazem*地尔硫卓的剂量调整应以临床反应为指导（见地尔硫卓的完整处方信息）。

20其他（例如，非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米）

↓ 钙通道阻断剂与 EFV 联合给药时， 可能需要调整钙通道阻断剂的剂量，并且应以临床反应情况为指导（见钙通道阻断剂的完整处方信息）。HMG-CoA 还原酶抑制

阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀

↓阿托伐他汀*↓普伐他汀*↓辛伐他汀*

阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的血浆浓度降低。请参阅 HMG-CoA 还原酶抑制剂的完整处方信息，以获得有关个体化剂量的指导。

Boceprevir

艾尔巴韦/格拉瑞韦

↓Boceprevir

↓艾尔巴韦↓格拉瑞韦不推荐与 Boceprevir 合用。

EFV 不得与艾尔巴韦 /格拉瑞韦合用 （见

） ，因为它可能导致对艾尔巴韦/ 格拉瑞韦的病毒学应答消失。哌仑他韦/格卡瑞韦 ↓哌仑他韦↓格卡瑞韦

不推荐与 EFV 合用， 因为它可能导致哌仑他韦 / 格卡瑞韦的治疗效果降低。

Simeprevir

↓Simeprevir *↔EFV

不推荐与 Simeprevir 合用。维帕他韦/索磷布韦

↓维帕他韦

不推荐 EFV 与索磷布韦/维帕他韦合用，因为它可能导致索磷布韦 / 维帕他韦的治疗无效。

维帕他韦/索磷布韦/伏西瑞韦

↓维帕他韦↓伏西瑞韦

不推荐 EFV 与索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦合用，因为它可能导致索磷布韦/ 维帕他韦/伏西瑞韦的治疗无效。

来迪派韦/索磷布韦 ↑TDF 监测与 TDF 相关的不良反应。乙型肝炎抗病毒药物阿德福韦酯

不推荐与阿德福韦酯合用。

21口服炔雌醇/Norgestimate↓norgestimate 活性代谢物*

除激素避孕药外，还应使用可靠的屏障避孕方法。依托孕烯植入剂 ↓依托孕烯 除激素避孕药外，还应使用可靠的屏障避孕方法。预期会降低依托孕烯的暴露量。上市后报告显示暴露于 EFV 的患者使用依托孕烯避孕失败。

环孢素,他克莫司, 西罗莫司以及其他经CYP3A 代谢的药物

↓免疫抑制剂

可能需要对免疫抑制剂进行剂量调整。在开始或停止 EFV 治疗时， 建议密切监测免疫抑制剂浓度至少2 周 （直至达到稳定浓度） 。

美沙酮

↓美沙酮*监测美沙酮戒断症状，并在需要时增加美沙酮的剂量以缓解戒断症状。此表未纳入所有情况。*在临床研究中评估 EFV 与药物之间的相互作用。 预测了所有其他药物间相互作用。没有临床显著相互作用的药物不推荐在依非米替片（Ⅰ）与以下药物合用时调整剂量：氢氧化铝 /镁抗酸剂、阿奇霉素、西替利嗪、法莫替丁、氟康唑和劳拉西泮。抑制有机阳离子转运蛋白的药物3TC（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）主要通过活性有机阳离子分泌经尿液消除。 应考虑与其他药物合用时相互作用的可能性， 特别是当它们的主要消除途径是通过有机阳离子转运系统的活性肾分泌时 （例如甲氧苄啶） 。 没有关于与肾清除机制类似于 3TC 的其他药物的相互作用数据。山梨醇单次剂量 3TC 和山梨醇联合给药导致 3TC 的暴露量以山梨醇剂量依赖性的方式减少。如果可能，避免同时使用含山梨醇的药物和 3TC。药物间相互作用评估依非韦伦体内试验显示 EFV 可诱导肝酶，从而增加由 CYP3A 和 CYP2B6 代谢的一些药物的生物转化。体外研究表明，EFV 在观测的血浆浓度范围内抑制 CYP 同22工酶 2C9、2C19 和 3A4，Ki 值（8.5～17 μM ）。在体外研究中，EFV 不抑制CYP2E1， 并且仅在远高于临床上达到的浓度时抑制CYP2D6 和 CYP1A2（Ki 值为 82～160 μM）。EFV 与主要由 2C9、2C19 和 3A 同工酶代谢的药物联用可导致联合用药的血浆浓度改变。诱导 CYP3A 活性的药物预期会增加 EFV 的清除率，导致血浆浓度降低。使用 EFV 和其他可能的联合用药或通常用作药代动力学相互作用探针的药物进行药物间相互作用研究。联用 EFV 对 Cmax、AUC 和 Cmin 的影响总结于表 6（EFV 对其他药物的影响）和表 7（其他药物对 EFV 的影响）中。有关临床推荐的信息见

。表 6 依非韦伦对联合用药的血浆 Cmax、AUC 和 Cmin 的影响

受试者人数联合用药（平均％变化）联 合 给 药 的药物 剂量依非韦伦剂量Cmax(90％ CI)AUC(90％ CI)Cmin（90％CI）Boceprevir 800 mgtid x 6 天600 mgqd x 16天NA ↓8%(↓22-↑8%)↓19%(11-25%)↓44%(26- 58%)Simeprevir 150 mgqd x 14天600 mgqd x 14天23 ↓51%(↓46-↓56%)↓71%(↓67-↓74%)↓91%(↓88-↓92%)来迪派韦 /索磷布韦 d90/400mg qd x14 天600 mgqd x 14天15 ↓34(↓25-↓41)↓34(↓25-↓41)↓34(↓24-↓43)来迪派韦 ↔ ↔ NA索磷布韦GS-331007e↔ ↔ ↔索磷布韦 f 400 mgqd 单剂量600 mgqd x 14天16 ↓19(↓40-↑10)↔ NAGS-331007e ↓23(↓16-↓30)↓16(↓24-↓8)NA索磷布韦 /维帕他韦 g400/100mg qd x14 天600 mgqd x 14天14索磷布韦 ↑38(↑14-↑67)↔ NAGS-331007e ↓14(↓20-↓7)↔ ↔维帕他韦 ↓47(↓57-↓36)↓53(↓61-↓43)↓57(↓64-↓48)阿奇霉素 600 mg单剂量400 mgqd x 7 天14 ↑22%(4- 42%)↔ NA克拉霉素 500 mgq12h x 7天400 mgqd x 7 天11 ↓26%(15- 35%)↓39%(30- 46%)↓53%(42- 63%)2314-OH 代谢物↑49%(32- 69%)↑34%(18-53%)↑26%(9- 45%)氟康唑 200 mg x7 天400 mgqd x 7 天10 ↔ ↔ ↔伊曲康唑 200 mgq12h x28 天600 mgqd x 14天18 ↓37%(20- 51%)↓39%(21- 53%)↓44%(27- 58%)羟基-伊曲康唑↓35%(12- 52%)↓37%(14- 55%)↓43%(18-60%)泊沙康唑 400 mg（口服混悬液）bid × 10天和 20天400 mgqd x 10和 20 天11 ↓45%(34- 53%)↓50%(40- 57%)NA利福布汀 300 mgqd x 14天600 mgqd x 14天9 ↓32%(15-46%)↓38%(28- 47%)↓45%(31-56%)伏立康唑 400 mgpo q12hx 1 天，然后 200mg poq12h x 8天400 mgqd x 9 天NA ↓61%a ↓77%a NA300 mgpo q12h，2～7 天300 mgqd x 7 天NA ↓36%b(21- 49%)↓55%b(45- 62%)NA400 mgpo q12h，2～7 天300 mgqd x 7 天NA ↑23%b(↓1-↑53%)↑7%b(↓23-↑13%)NA蒿甲醚/本芴醇蒿甲醚20 mg/本芴醇120 mg片（3 天内服用64- 片剂量）600 mgqd x 26天12蒿甲醚 ↓21% ↓51% NA双氢青蒿素 ↓38% ↓46% NA本芴醇 ↔ ↓21% NA阿托伐他汀 10 mg qdx 4 天600 mgqd x 15天14 ↓14%(1-26%)↓43%(34- 50%)↓69%(49- 81%)总 活 性 （ 包括代谢物）↓15%(2- 26%)↓32%(21- 41%)↓48%(23- 64%)普伐他汀 40 mg qdx 4 天600 mgqd x 15天13 ↓32%(↓59-↓12%)↓44%(26- 57%)↓19%(0- 35%)辛伐他汀 14 ↓72%(63- 79%)↓68%(62- 73%)↓45%(20- 62%)24↑表示增加；↓表示减少；↔表示无变化或平均增加或减少<10％。a 未获得 90％ CI。总 活 性 （ 包括代谢物）40 mg qdx 4 天600 mgqd x 15天↓68%(55- 78%)↓60%(52- 68%)NAc卡马西平 200 mgqd × 3天， 200mg bid ×3 天，然后 400mg qd ×29 天600 mgqd x 14天12 ↓20%(15- 24%)↓27%(20- 33%)↓35%(24- 44%)环 氧 化 物 代谢物↔ ↔ ↓13%(↓30-↑7%)西替利嗪 10 mg 单剂量600 mgqd x 10天11 ↓24%(18-30%)↔ NA地尔硫卓 240 mg x21 天600 mgqd x 14天13 ↓60%(50- 68%)↓69%(55- 79%)↓63%(44- 75%)Desacetyldiltiazem↓64%(57- 69%)↓75%(59- 84%)↓62%(44- 75%)N-monodes-methyldiltiazem↓28%(7- 44%)↓37%(17- 52%)↓37%(17- 52%)炔雌醇/Norgestimate0.035mg/0.25mg x 14天600 mgqd x 14天

炔雌醇 21 ↔ ↔ ↔Norgestimate 21 ↓46%(39- 52%)↓64%(62- 67%)↓82%(79- 85%)左炔诺孕酮 6 ↓80%(77- 83%)↓83%(79- 87%)↓86%(80- 90%)劳拉西泮 2 mg 单剂量600 mgqd x 10天12 ↓16%(2- 32%)↔ NA美沙酮 稳定每日维持 35 ～100 mg600 mgqd x 14 -21 天11 ↓45%(25- 59%)↓52%(33- 66%)NA安非他酮 150 mg单剂量（缓释）600 mgqd x 14天13 ↓34%(21- 47%)↓55%(48- 62%)NA羟 基 安 非 他酮↑50%(20- 80%)↔ NA帕罗西汀 20 mg qdx 14 天600 mgqd x 14天16 ↔ ↔ ↔舍曲林 50 mg qdx 14 天600 mgqd x 14天13 ↓ 29%(15- 40%)↓ 39%(27- 50%)↓ 46%(31- 58%)25b 相对于伏立康唑稳态给药(400 mg，持续 1 天，然后 200 mg po，po q12h × 2天)。c 由于数据不足，未获得。d ATRIPLA®与 HARVONI®联合给药研究。e 索磷布韦的主要循环核苷代谢物。f ATRIPLA 与 SOVALDI®联合给药进行的研究。g 使用 ATRIPLA®与 EPCLUSA®联合给药进行的研究。NA=未获得。

表 7 联合用药对依非韦伦血浆 Cmax、AUC 和 Cmin 的影响受试者人数依非韦伦（平均％变化）联合给药的药物 剂量 依非韦伦剂量Cmax（90％CI）AUC(90％CI)Cmin(90％CI)Boceprevir 800 mg tidx 6 天600 mg qdx 16 天NA ↑11%(2-20%)↑20%(15-26%)NASimeprevir 150 mg qdx 14 天600 mg qdx 14 天23 ↔ ↓10%(5- 15%)↓13%(7-19%)阿奇霉素 600 mg 单剂量400 mg qdx 7 天14 ↔ ↔ ↔克拉霉素 500 mgq12h x7 天400 mg qdx 7 天12 ↑11%(3-19%)↔ ↔氟康唑 200 mg x 7天400 mg qdx 7 天10 ↔ ↑16%(6-26%)↑22%(5- 41%)伊曲康唑 200 mgql2hxl4 天600 mg qdx 28 天16 ↔ ↔ ↔利福布汀 300 mg qdx 14 天600 mg qdx 14 天11 ↔ ↔ ↓12%(↓24-↑1%)利福平 600 mg x 7天600 mg qdx 7 天12 ↓20%(11-28%)↓26%(15-36%)↓32%(15-46%)伏立康唑 400 mg poq12h × 1天，然后200 mg poq12h × 8天400 mgqdx9天NA ↑38%a ↑44%a NA300 mg poq12h ×2～7 天300 mg qdx 7 天NA ↓14%b(7-21%)↔b NA400 mg poq12h ×2～7 天300 mg qdx 7 天NA ↔ b ↑ 17% b(6- 29%)NA26蒿甲醚/本芴醇蒿甲醚 20mg/ 本芴醇 120 mg片剂 （3 天内服用64- 片剂量）600 mg qdx 26 天12 ↔ ↓17% NA阿托伐他汀10 mg qd x4 天600 mg qdx 15 天14 ↔ ↔ ↔普伐他汀 40 mg qd x4 天600 mg qdx 15 天11 ↔ ↔ ↔辛伐他汀 40 mg qd x4 天600 mg qdx 15 天14 ↓12%(↓28-↑8%)↔ ↓12%(↓25-↑3%)氢氧化铝400 mg 、氢氧化镁400 mg ，加二甲基硅油 40mg30 mL 单剂量400 mg单次剂量17 ↔ ↔ NA卡马西平 200 mg qd× 3天，200mg bid × 3天，然后400 mg qd× 15天600 mg qdx 35 天14 ↓21%(15- 26%)↓36%(32- 40%)↓47%(41- 53%)西替利嗪 10 mg 单剂量600 mg qdx 10 天11 ↔ ↔ ↔地尔硫卓 240 mg x14 天600 mg qdx 28 天12 ↑16%(6- 26%)↑11%(5- 18%)↑13%(1-26%)法莫替丁 40 mg 单剂量400 mg 单剂量17 ↔ ↔ ↔帕罗西汀 20 mg qd x14 天600 mg qdx 14 天12 ↔ ↔ ↔舍曲林 50 mg qd x14 天600 mg qdx 14 天13 ↑11%(6-16%)↔ ↔↑表示增加；↓表示减少；↔表示没有变化或平均增加或减少<10％。a 未获得 90％CI。b 相对于依非韦伦稳态给药（600 mg 每日一次，连续 9 天）。NA=未获得。

如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。依非韦伦：一些意外服用 600 mg 每日两次的患者报告了神经系统症状增加。一例患者经历了不自主的肌肉收缩。对 EFV 用药过量的治疗应包括监测生命体征和观察患者的临床状况等一般支持性治疗措施。 也可使用活性炭清除未被吸收的药物。 尚无依非韦伦用药过量的特效解毒剂。 由于依非韦伦的蛋白结合率高， 透析不太可能显著去除血液中的药物。拉米夫定：尚无已知的 3TC 过量的特效治疗。如果发生用药过量，应监测患者，并根据需要进行标准支持性治疗，因为通过（4 小时）血液透析、持续非卧床腹膜透析和自动腹膜透析去除的 3TC 量极少，不清楚连续血液透析是否会在 3TC 用药过量事件中提供临床获益。富马酸替诺福韦二吡呋酯：已获得的高于治疗剂量 TDF 300 mg 的临床经验有限。替诺福韦可通过血液透析有效去除，提取系数约为 54％。单次服用 300mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯后，4 小时血液透析大约清除了替诺福韦给药剂量的 10％。

30HIV-1 感染患者中的临床有效性未经治疗的成人患者通过以下试验确定了 EFV 400 mg、3TC 300 mg 和 TDF 300 mg 治疗没有抗逆转录病毒治疗史的 HIV-1 感染成人的有效性：• 试验 903，评估了三联药物治疗方案的有效性，包括EFV 600 mg、3TC300 mg 和 TDF 300 mg• ENCORE 1，评估了在一种三联药物治疗方案中的 400 mg EFV 与另一种三联药物治疗方案中的 600 mg EFV 的可比性。试验 903报告了试验 903 在 144 周内的数据，这是一项双盲、活性对照、多中心试验， 在600 例抗逆转录病毒初治受试者中比较了 EFV 600 mg + 3TC 300 mg + TDF300 mg 与 EFV 600 mg + 3TC 300 mg +司他夫定（d4T）40 mg。患者的平均年龄为 36 岁 （范围：18～64 岁） ；74%为男性，64%为高加索人，20%为黑人。 平均基线 CD4+细胞计数为 279 个细胞/mm3（范围是 3～956），中位基线血浆 HIV-1 RNA 为 77,600 copies/mL （范围是 417～5,130,000）。按基线 HIV-1 RNA 和CD4+细胞计数对 受试者进行分层 。 43%的 受试者基线病毒载量＞ 100，000copie/mL，39% CD4+细胞计数＜200 个细胞/mm3。表 9 列出了 48 周和 144 周的治疗结果。表 9 随机治疗第 48 周和第 144 周的结果（研究 903）结局 第 48 周 第 144 周EFV+3TC +TDF（N=299）EFV + 3TC +d4T (N=301)EFV+3TC+ TDF（N=299）EFV +3TC + d4T(N=301)应答 a 79% 82% 68% 62%病毒学失败 b 6% 4% 10% 8%反弹 5% 3% 8% 7%未抑制 0% 1% 0% 0%添加了一种抗逆转录病毒药物1% 1% 2% 1%死亡 <1% 1% <1% 2%因不良事件而终止 6% 6% 8% 13%由于其他原因终止治疗 c8% 7% 14% 15%a 在 48 周和 144 周内，受试者达到并维持 HIV-1 RNA <400 copies/mL。31b 包括确定的病毒学反弹和未能在 48 周和 144 周内达到<400 copies/mL。c 包括失访、受试者退出、不依从、违反方案要求和其他原因。对于按照基线 HIV-1 RNA（>或≤100,000 copies/mL ）和 CD4+细胞计数（<或≥200 个细胞/mm3） 分层的亚组， 两个治疗组在第144 周时血浆 HIV-1 RNA 低于 400 copies/mL 的情况相似。 治疗144 周期间，TDF 组和 d4T 组中分别有 62％和 58％的受试者达到并维持 HIV-1 RNA<50copies/mL。CD4+细胞计数相比基线的平均增加值为 TDF 组 263 个细胞/mm3 和 d4T 组 283 个细胞/mm3。在 144 周内，TDF 组 11 例受试者和 d4T 组 9 例受试者经历了新发的疾病预防与控制中心（CDC）的 C 级事件。ENCORE 1 试验是一项随机、 多国家临床研究， 在630 例抗逆转录病毒初治的成人受试者中比较了 EFV 400 mg 与 EFV 600 mg 。受试者按照 1:1 随机接受EFV 400 mg 联合 TDF 300 mg+FTC 200 mg， 所有药物每日一次； 或接受EFV 600mg 联合 TDF 300 mg/FTC 200 mg ，所有药物每日一次。随机化按临床中心和筛查访视时的血浆 HIV RNA 水平（<100,000 copies/mL 或≥100,000 copies/mL）进行分层。受试者的平均年龄为 36 岁 （范围是18～69 岁） ，68％为男性，37％为非洲裔，33％为亚洲种族，17％为西班牙裔，13％为高加索人。平均基线 CD4+ 细胞计数为 273 个细胞/mm3（范围：38～679）。中位基线病毒载量为 56,469 copie/mL （范围是 162～10,000,000）。34％的受试者的基线病毒载量≥100,000 copie/mL。表 10 列出了直至 48 周的治疗结果。表 10 试验 ENCORE 1 中第 48 周时初治受试者中随机治疗的病毒学结果第 48 周结果（<50 copies/mL）EFV 400 mg+ FTC +TDF(N=321)EFV 600 mg + FTC+ TDF (N = 309)应答 aHIV-1 RNA < 50copies/mL 86% 84%病毒学失败 bHIV-1 RNA >50copies/mL 11% 11%反弹 9% 8%未抑制 2% 3%死亡 1% 1%32由于其他原因终止治疗 c 2% 4%a 受试者在第 48 周时达到 HIV-1 RNA<50 copies/mL。b 包括确定的病毒学反弹和未能在 48 周时达到<50 copies/mL。c 包括不良事件导致的终止治疗、失访、受试者退出、不依从、违反方案和其他原因。

对于按照基线 HIV-1 RNA（>或≤100,000 copies/mL） 分层的人群， 两个治疗组在第 48 周时血浆 HIV-1 RNA 低于 50 copies/mL 的情况相似。 第48 周时 CD4+细胞计数相比基线的平均增加值为 EFV 400 mg 组 183 个细胞/mm3 和 EFV 600mg 组 158 个细胞/mm3。在 48 周内，EFV 400 mg 组 11 例受试者和 EFV 600 mg组 5 例受试者经历了新发的 CDC 的 C 级事件。

药理作用本品为依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的固定剂量复方制剂，具有抗HIV-1 的抗病毒活性。作用机制依非韦伦（EFV）：EFV 是人免疫缺陷病毒-1 型（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂。EFV 的活性主要通过非竞争性抑制 HIV-1 逆转录酶（RT）介导。依非韦伦对HIV-2 RT 和人细胞DNA 聚合酶α、β、γ和δ无抑制作用。拉米夫定（3TC）： 3TC 是一种合成的核苷类似物，具有抗HIV-1 和HBV 活性。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性 5'-三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。3TC-TP 的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过 DNA 链终止来抑制 HIV-1 RT。富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）：TDF 是腺苷一磷酸的一种无环核苷膦酸二酯类似物。TDF 首先需要水解二酯，以转化为替诺福韦，随后通过细胞酶磷酸化形成替诺福韦二磷酸盐（TDF-DP）。TDF-DP 通过与天然底物脱氧腺苷5'-三磷酸盐竞争并在掺入DNA 后通过DNA 链终止来抑制 HIV-1 RT 和HBV RT 的活性。TDF-DP 是哺乳动物DNA 聚合酶α、β和线粒体 DNA 聚合酶γ的弱抑制剂。抗病毒活性依非韦伦：在淋巴母细胞系、外周血单核细胞（PBMC）和巨噬细胞/单核细胞培养中，对野生型实验室适应毒株和临床分离株的复制抑制达到 90 至95％33（EC90 至95）的EFV 浓度范围是1.7～25 nM。EFV 对进化枝B 和大多数非进化枝B 分离株（亚型A、AE、AG、C、D、F、G、J、N）具有抗病毒活性，但对O组病毒的抗病毒活性降低。拉米夫定：采用标准药敏试验，在包括单核细胞和外周血单核细胞（PBMC）在内的多种细胞系中，评估了拉米夫定对 HIV-1 的抗病毒活性。EC50值在3 nM～15,000 nM（1μM = 0.23μg/mL）的范围内。针对HIV-1 进化枝A～G 和O 组病毒（n = 3，除进化枝 B 的n = 2 外） ，拉米夫定的中位EC50 值分别为60nM（范围：20～70nM）、35nM（范围：30～40nM）、30nM（范围：20～90nM）、20nM（范围：3～40nM）、30nM（范围：1～60nM）、30nM（范围：20～70nM）、30nM（范围：3～70nM）和30nM（范围：20～90nM）。3TC 对测试的所有抗HIV 药物都无拮抗作用。在MT-4 细胞中，用于治疗慢性HCV 感染的利巴韦林（50μM）使拉米夫定的抗HIV-1 活性降低3.5 倍。富马酸替诺福韦二吡呋酯：在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中，评估了替诺福韦对实验室和临床分离 HIV-1 的抗病毒活性。替诺福韦的 EC50 值在0.04 至8.5 μM 之间。替诺福韦在针对 HIV-1 分枝A、B、C、D、E、F、G 和O 的细胞培养中显示出抗病毒活性（EC50 值范围为0.5 至2.2 μM） ，对HIV-2 的特异性活性EC50 值范围为 1.6 至5.5μM。耐药性依非韦伦：在细胞培养中，在药物存在下会迅速出现对EFV 敏感性降低（EC90 值增加> 380 倍）的HIV-1 分离株。这些病毒的基因型表征鉴定出逆转录酶中的单氨基酸突变L100 I 或V179D、双氨基酸突变 L100I/V108I 和三氨基酸突变L100I/V179D/Y181C。已从细胞培养中获得了对EFV 敏感性降低的临床分离株。在用 EFV 联用茚地那韦或联用3TC 加齐多夫定治疗失败的患者中观察到 RT 氨基酸位点A98、L100、K101、K103、V106、V108、Y188、G190、P225、F227 和M230 上的一个或多个突变。K103N 突变是最常见的形式。拉米夫定：在细胞培养中筛选出了3TC 耐药的 HIV-1 病毒株。基因型分析显示，耐药主要是由于逆转录酶中的甲硫氨酸被替换为缬氨酸或异亮氨酸（M184V/I）。34富马酸替诺福韦二吡呋酯：已在细胞培养中选择出对替诺福韦敏感性降低的HIV-1 分离株。这类HIV-1 分离株的在RT 中表达K65R 突变，其对替诺福韦的敏感性降低2～4 倍。此外，采用替诺福韦筛选出 HIV-1 RT 中的K70E 突变，该突变导致对替诺福韦的敏感性降低。在一些受试者中形成的 K65R 突变导致富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗方案失败。交叉耐药性依非韦伦：在非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）之间观察到交叉耐药性。与基线相比，先前确定为对EFV 耐药的临床分离株在细胞培养中也对地拉夫定和奈韦拉平表型耐药。在细胞培养中，具有NNRTI 耐药相关突变的地拉夫定和/或奈韦拉平耐药临床病毒分离株（A98G、L100I、K101E/P、K103N/S、V106A、Y181X、Y188X、G190X、P225H、F227L 或M230L）对EFV 的敏感性降低。在细胞培养中检测的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）耐药临床分离株中，超过90％的菌株保留了对EFV 的敏感性。拉米夫定：在NRTI 之间观察到交叉耐药性。对 3TC 耐药的HIV-1 分离株在细胞培养中表现出对去羟肌苷（ddI）交叉耐药。这类M184V 拉米夫定耐药性突变预计对阿巴卡韦和恩曲他滨也可产生耐药性。富马酸替诺福韦二吡呋酯：在NRTI 之间观察到交叉耐药性。在接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的一些HIV-1 感染患者中，也筛选出了由替诺福韦选择的HIV-1 RT 中的 K65R 突变。具有K65R 突变的 HIV-1 分离株也显示出对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性降低。因此，这些NRTI 之间的交叉耐药性可能发生在病毒携带K65R 突变的患者中。由TDF 在临床上选择的 K70E 突变导致对阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性降低。对于平均表达3 种齐多夫定相关的HIV-1 RT 氨基酸突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F 或 K219Q/E/N）的患者（n=20） ，其HIV-1 分离株显示出对替诺福韦的敏感性降低3.1 倍。病毒表达L74V RT 突变但不表达齐多夫定耐药性相关突变的受试者（n=8）对TDF 的反应降低。对于病毒在 HIV-1 RT 中表达Y115F 突变（n=3）、Q151M 突变（n=2）或T69 插入（n=4）的患者，现有数据有限，所有这些患者在临床试验中的反应均降低。毒理研究遗传毒性35依非韦伦：依非韦伦在一系列的体外和体内遗传毒性试验中结果为阴性。包括在鼠伤寒沙门菌和大肠埃希菌中进行的Ames 试验，在中国仓鼠卵巢细胞中进行的哺乳动物突变试验，在人外周血淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞中进行的染色体畸变试验，以及小鼠体内骨髓微核试验。拉米夫定：拉米夫定在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在使用培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在Ames 试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外DNA 合成试验中均不具有致突变性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为HIV 感染者临床推荐剂量下血药浓度的 35～45 倍)，末见明显的遗传毒性。富马酸替诺福韦二吡呋酯：TDF 在体外小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在Ames 试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，雄性小鼠给予 TDF 试验结果为阴性。生殖毒性依非韦伦：依非韦伦对雌性或雄性大鼠的交配或生殖力未见影响，对雄性大鼠精子无影响。雌性大鼠给予依非韦伦对其子代生殖功能无影响。雄性大鼠NOAEL 200 mg/kg/天和雌性大鼠NOAEL 100 mg/kg/天下的AUC 约≤0.15 倍的人临床推荐剂量下的AUC。在食蟹猴、大鼠和兔中研究了EFV 对胚胎胎仔发育的影响。妊娠食蟹猴在整个妊娠期间（妊娠第20～150 天）给予EFV 60mg/kg/天，母体药物暴露量AUC 为人临床推荐剂量（600 mg/天）下暴露量的1.3 倍，胎仔脐静脉药物浓度约为母体的0.7 倍。给药组20 只胎仔/幼崽中有 3 只可见一处或多处畸形；安慰剂组未见畸形胎仔或幼崽。3 只胎仔发生的畸形包括1 只胎仔出现无脑和单侧无眼畸形，第2 只胎仔出现小眼畸形，第 3 只胎仔出现腭裂。因仅有一个给药剂量，未获得本研究的未见不良反应剂量（NOAEL） 。大鼠在器官生成期（妊娠第7 天至第18 天）或从妊娠第 7 天至哺乳第 21 天给予EFV 50、100 或 200mg/kg/天，200 mg/kg/天组胎仔再吸收发生率增加，100 mg/kg/天组早期新生幼仔死亡率增加，NOAEL 50 mg/kg/天的AUC 是人临床推荐剂量下AUC 的0.1倍。哺乳期第10 天乳汁中的药物浓度约为母体血浆浓度的 8 倍。妊娠兔在器官生成期（妊娠第6 天至第18 天）给予EFV 25、50 和 75 mg/kg/天，未见胚胎36致死性或致畸性。NOAEL 75 mg/kg/天的AUC 是人推荐临床剂量下AUC 的0.4倍。拉米夫定：大鼠经口给予3TC 高达4000 mg/kg/天，血浆药物浓度是人的47～70 倍，未见对生育力的影响，对子代的存活、生长和至离乳发育也均未见影响。在器官生成期，妊娠大鼠经口给予拉米夫定90、600 和4000 mg/kg/天，妊娠兔经口给予拉米夫定90、300 和1000 mg/kg/天，Cmax 约为人推荐剂量下暴露量的35 倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量下暴露量相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂量下暴露量的35 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定 180、900 和4000mg/kg/天，子代的存活、生长、发育和生殖能力均未见明显影响。富马酸替诺福韦二吡呋酯：雄性大鼠交配前28 天直至交配期间，雌性大鼠从交配前15 天直至妊娠第 7 天，给予相当于人体剂量 10 倍的TDF（以体表面积计） ，未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。然而，雌性大鼠的发情周期发生改变。在器官生成期，妊娠大鼠经口给予TDF 50、150 和450mg/kg/天，妊娠兔经口给予TDF 30、100 和300 mg/kg/天（以体表面积计，剂量分别高达人推荐剂量下的14 和19 倍） ，均未见对胎仔的毒性。围产期大鼠经口给予TDF 高达600mg/kg/天（以AUC 计，约为人推荐临床剂量 AUC 的2.7倍） ，未见对子代的不良影响。致癌性依非韦伦：在小鼠和大鼠中进行了依非韦伦长期致癌性研究。小鼠给药剂量为25、75、150 或300mg/kg/天，持续 2 年。雌性动物肝细胞腺瘤和癌和肺泡/细支气管腺瘤的发生率增加，高于背景数据。在雄性动物中未见肿瘤发生率增加。在本试验中，雌性动物在所有剂量下都可见肿瘤，未确定 NOAEL。雄性动物NOAEL 150 mg/kg 的AUC 是人推荐临床剂量下 AUC 的0.9 倍。在大鼠试验中，在高达100 mg/kg/天的剂量下未见肿瘤发生率增加，其AUC 是人推荐临床剂量下AUC 的0.1 倍（雄性）或0.2 倍（雌性）。拉米夫定：在小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的10 倍和58 倍时未见致癌性。37富马酸替诺福韦二吡呋酯：小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，雌性小鼠暴露量为人推荐剂量下暴露量的16 倍时可见肝腺瘤增加，大鼠在暴露量为人推荐剂量下暴露量的5 倍时未见致癌性。其他毒性依非韦伦：当食蟹猴血浆依非韦伦的暴露量相当于人临床剂量下 AUC 的4～13 倍时，给药组20 只动物中的 6 只动物可见持续性惊厥。富马酸替诺福韦二吡呋酯：替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯在大鼠、犬和猴中进行的毒理试验，暴露量≥6 倍人暴露量（以AUC 计）时可见骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨密度降低。骨毒性的机理尚不明确。在4 个动物种属中发现了肾毒性。以AUC 计，这些动物的暴露量比人暴露量高2～20 倍时，可见不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。肾功能异常，尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系尚不明确。

尚未评估食物对依非米替片（Ⅰ）的影响。依非韦伦在 HIV-1 感染受试者中， 血药浓度达峰时间约为3 至 5 h， 并且在6 至 10 天内达到稳态血药浓度。EFV 与人血浆蛋白高度结合（约 99.5 至 99.75％），主要是白蛋白。14C 标记的 EFV 给药后，在尿液中回收了剂量的 14％至 34％（主要为代谢物），在粪便中回收了 16 至 61％（主要为母体药物）。体外研究表明CYP3A 和 CYP2B6 是负责 EFV 代谢的主要同工酶。已显示 EFV 诱导 CYP 酶，继而诱导其自身代谢。 单次给药后EFV 的终末半衰期为 52 至 76 h， 多次给药后的终末半衰期为 40 至 55 h。拉米夫定9 例 HIV-1 感染成人口服 2 mg/kg 3TC 每日两次后， 血清3TC 浓度峰 （Cmax）为 1.5± 0.5 mcg/mL（平均值± SD）。血浆浓度－时间曲线下面积（AUC）和 Cmax随口服剂量成比例增加， 范围为0.25～10 mg/kg，12 例成人患者的绝对生物利用度为 150 mg 片剂 86％± 16％（平均值士 SD）和口服溶液 87％± 13％。3TC 与人38血浆蛋白的结合率很低（<36％）。6 例 HIV-1 感染成人中单次口服 3TC 后 12 h内， 该剂量的5.2％± 1.4％ （平均值士SD） 以反式亚砜代谢物的形式经尿液排出。通过活性有机阳离子分泌，大多数 3TC 以原形药经尿液消除，并且在大多数单剂量研究中观察到的平均消除半衰期（t1/2）范围为 5 至 7 h，血清样本在给药后24 h 采集。富马酸替诺福韦二吡呋酯HIV-I 感染受试者在空腹状态下单次口服 300 mg 剂量的 TDF 后，在 1.0±0.4 h（平均值±SD）达到最大血清浓度，Cmax 和 AUC 值分别为 296±90 ng/mL和 2287±685 ng.hr/mL 。空腹患者中来自 TDF 的替诺福韦口服生物利用度约为25％。 在体外， 替诺福韦与人血浆蛋白的结合率＜0.7％， 并且在0.01 至 25 mcg/mL范围内与浓度无关。 替诺福韦静脉剂量的约70％至 80％以原形药在尿液中回收。替诺福韦通过肾小球过滤和活性肾小管分泌两种过程消除， 肾功能正常成人的肾清除率为 243±33 mL/min（平均值±SD）。在口服单剂量后，替诺福韦的终末消除半衰期约为 17 小时。特殊人群人种依非韦伦和拉米夫定EFV 和 3TC 的药代动力学之间没有显著或临床相关的种族差异。富马酸替诺福韦二吡呋酯除高加索人外， 人种和种族组别的人数不足以充分确定这些人群之间潜在的药代动力学差异。性别EFV、3TC 和 TDF 的药代动力学之间没有显著或临床相关的性别差异。老年患者尚未在 65 岁以上的患者中研究 3TC 和 TDF 的药代动力学。肾损害患者见

。依非韦伦尚未在肾损害患者中研究 EFV 的药代动力学。39拉米夫定3TC 的药代动力学在肾损害受试者中有所改变（表 11）。表 11 不同水平肾功能受试者单次口服 300 mg 3TC 后的药代动力学参数（平均值±SD）参数肌酐清除率标准（受试者人数）> 60 mL/min(n=6)10～30mL/min (n =4)< 10 mL/min(n = 6)肌酐清除率（mL/min） 111± 14 28 ± 8 6± 2Cmax (mcg/mL) 2.6 ± 0.5 3.6 ± 0.8 5.8± 1.2AUC∞ (mcg*h/mL) 11.0± 1.7 48.0 ± 19 157 ± 74Cl/F (mL/min) 464± 76 114± 34 36± 11富马酸替诺福韦二吡呋酯TDF 的药代动力学在肾损害受试者中有所改变（见

） 。 在肌酐清除率低于 50 mL/min 或需要透析的终末期肾病（ESRD）受试者中，替诺福韦的 Cmax 和 AUC0-∞增加。12 不同水平肾功能受试者单次口服 300 mg TDF 后替诺福韦的药代动力学参数（平均值±SD）基线肌酐清除率(mL/min)>80（N=3）50-80（N=10）30-49(N = 8)12-29（N=11）Cmax (μg/mL) 0.34 ± 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19AUC0-∞ (μg*hr/mL) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22CL/F (mL/min) 1043.7 ±115.4807.7± 279.2 444.4± 209.8 177.0 ± 97.1CLrenal (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0± 31.2

肝功能损害者依非韦伦多剂量研究显示， 与对照组相比， 轻度肝损伤 （Child-Pugh A 级） 对EFV 的药代动力学无显著影响。没有足够的数据用来确定中度或重度肝损伤（ Child-Pugh B 级或 C 级）是否影响 EFV 的药代动力学。拉米夫定已经在肝功能受损的成人中确定了 3TC 的药代动力学特性。肝功能受损不改变药代动力学参数。尚未确定存在失代偿性肝病时 3TC 的安全性和有效性。40富马酸替诺福韦二吡呋酯已经在具有中度至重度（Child-Pugh B 至 C）肝损伤的非 HIV 感染受试者中研究了 300 mg 单剂量 TDF 给药后替诺福韦的药代动力学。与肝脏未受损的受试者相比，肝损伤受试者中替诺福韦的药代动力学没有实质性改变。

不超过30℃保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶， 儿童安全塑料Argus Loc 盖， 口服固体药用高密度聚乙烯干燥剂罐；30 片/瓶。

36 个月

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