克林霉素磷酸酯注射液

本品主要成份为克林霉素磷酸酯。化学名称：7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2-二氢磷酸酯。

分子式：C18H34ClN2O8PS分子量：504.97辅料：依地酸二钠、氢氧化钠、注射用水。

2 mL：0.3 g（按 C18H33ClN2O5S 计）

克林霉素磷酸酯注射液适用于由敏感厌氧菌引起的严重感染。克林霉素磷酸酯注射液适用于由链球菌、肺炎球菌和葡萄球菌等敏感菌株引起的严重感染，但仅适用于对青霉素过敏的患者或经医生判断不宜使用青霉素的患者。鉴于抗生素有引起伪膜性结肠炎的风险（见“黑框警告”），在选择克林霉素前，医生应考虑感染的性质和有无毒性较低的替代药（如红霉素）。应当开展细菌学研究以证明致病病原体以及它们对克林霉素的敏感程度。在实施抗生素疗法的同时，可根据临床情况采取外科治疗。本品用于治疗敏感菌引起的下列严重感染：下呼吸道感染，包括厌氧菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、其它链球菌（粪肠球菌除外）及金黄葡萄球菌引起的肺炎，脓胸，肺脓疡。化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌引起的皮肤和皮肤软组织感染。敏感厌氧菌感染引起的妇科感染，包括子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎、术后阴道切口感染。敏感厌氧菌引起的腹腔内感染，包括腹膜炎和腹内脓肿。金黄色葡萄球菌、链球菌（除肠球菌）、敏感厌氧菌起的败血症。金黄色葡萄球菌引起的包括急性血源性骨髓炎在内的骨和关节感染，作为敏感微生物引起的慢性骨和关节感染的手术治疗的辅助治疗。为了减少耐药细菌的产生，维持克林霉素磷酸酯和其它抗生素的药效，克林霉素磷酸酯只能用于治疗或者预防已被证明或者极度怀疑的细菌感染。如果能获得细菌培养和敏感度的信息，应当在调整治疗方案时予以考虑。如果缺乏这些数据，应当考虑当地流行病学和细菌敏感模式。

治疗期间若发生明显腹泻，应停用本品（见“黑框警告”）。本品可静脉滴注给药，也可肌肉注射给药。肌肉注射不需稀释，直接使用，单次给药剂量建议不超过 600 mg。静脉滴注须将本品每 0.3 g 用 50-100 mL 生理盐水或 5% 葡萄糖稀释成 ≤ 6 mg/mL 浓度的药液，缓慢滴注，通常每分钟不超过 20 mg。滴注时间不少于 10-60 分钟。1. 成人，剂量如下：中度感染： 0.6-1.2 g/日，可分为 2 次（每 12 小时 1 次）、3 次（每 8 小时 1 次）或 4 次（每 6 小时 1 次）； 严重感染：1.2-2.7 g/日，可分为 2 次（每 12 小时 1 次）、3 次（每 8 小时 1 次）或 4 次（每 6 小时 1 次），或遵医嘱。2. 儿童，剂量如下：中度感染： 15-25 mg/kg/日，可分为 3 次（每 8 小时 1 次）或 4 次（每 6 小时 1 次）；重度感染： 25-40 mg/kg/日，可分为 3 次（每 8 小时 1 次）或 4 次（每 6 小时 1 次）；或遵医嘱。

一个月内的婴儿不宜使用。4 岁以内儿童慎用。儿童（新生儿到 16 岁）使用本品时，应注意肝肾功能监测。

国外文献显示，克林霉素磷酸酯注射液不良反应情况如下：1. 感染和侵染：艰难梭菌结肠炎。2. 胃肠道：抗生素相关性结肠炎、伪膜性结肠炎、腹痛、恶心及呕吐。伪膜性结肠炎症状可于抗菌治疗期间出现，也可发生在抗菌治疗后。曾有静脉给予高剂量克林霉素磷酸酯后出现异味或金属味的报告。3. 超敏反应：在药物治疗期间，观察到有斑丘疹和荨麻疹的发生，通常轻度至中度的麻疹样皮疹最常报道。可能发生中毒性表皮坏死松解症（TEN）等重度皮肤反应，有时致命。急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、多形性红斑，部分表现为 Stevens-Johnson 综合征、过敏性休克、过敏反应和超敏反应等也有报告。4. 皮肤和粘膜：曾有瘙痒、阴道炎、血管性水肿病例报告，罕有剥脱性皮炎病例报告。5. 肝脏：曾在克林霉素治疗期间观察到黄疸和肝功异常。6. 肾脏：尽管尚未确定克林霉素与肾损伤之间有直接关系，但曾观察到氮质血症、少尿和/或蛋白尿等肾功能障碍的表现。7. 造血系统：曾有一过性嗜中性粒细胞减少症（白细胞减少症）和嗜酸粒细胞增多症的报告。另有粒细胞缺乏症和血小板减少症的报告。上述报告均不能确定与使用克林霉素有直接关系。8. 免疫系统：曾有伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）的病例报告。9. 局部刺激：曾有肌肉注射后注射部位刺激、疼痛、硬结和无菌脓肿的报告，以及静脉滴注后血栓性静脉炎的报告。局部刺激性可通过深部肌肉注射、避免长时间使用留置的静脉导管来减少或避免。10. 肌肉骨骼系统：曾有多发性关节炎的病例报告。11. 心血管：曾有静脉滴注过快导致心肺骤停和低血压的报告。国内克林霉素磷酸酯和盐酸克林霉素注射剂的不良反应报道有使用本品可能引起肾功能损害和血尿，另有极少数严重病例出现的不良反应包括呼吸困难、过敏性休克、急性肾功能衰竭、过敏性紫癜、抽搐、肝功能异常、胸闷、心悸、寒战、高热、头晕、低血压、耳鸣、听力下降等。

1. 本品与林可霉素、克林霉素有交叉耐药性，对克林霉素或林可霉素有过敏史者禁用。2. 由于克林霉素不扩散到脑脊液中，本品不能用于脑膜炎治疗。

1. 艰难梭菌相关性腹泻 包括盐酸克林霉素在内的几乎所有的抗生素都会引起艰难梭菌（Clostridium difficile）相关性腹泻（CDAD），严重程度可由轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度生长。艰难梭菌可产生毒素 A 和毒素 B，进而促进 CDAD 的发生。产超毒素的艰难梭菌菌株可导致发病率和死亡率增高，由于这些感染会对抗菌药物治疗无效，可能需要结肠切除术治疗。对于使用抗生素后出现腹泻的所有患者应考虑 CDAD。由于曾经有给予抗菌药物治疗超过 2 个月后发生 CDAD 的报道，因此有必要仔细询问病史。若怀疑或已确诊为 CDAD，则需要停用不针对艰难梭菌的抗菌治疗，需要根据临床指征适当的调节水和电解质，补充蛋白质，并给予针对艰难梭菌的抗菌治疗，必要时进行手术评估。2. 过敏反应和重度超敏反应 曾有过敏性休克和过敏反应的报告（见

）。曾有重度超敏反应的报告，包括重度皮肤反应，如中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、Stevens-Johnson 综合征（SJS），有时致命（见

）。若出现过敏反应或重度超敏反应，应永久停止治疗并制定适当的疗法。应认真询问患者对药物和其他过敏原的过敏史。3. 禁止与氨苄青霉素、苯妥英钠、巴比妥盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁配伍；与红霉素呈抗作用，不宜合用。4. 根据经验，有一部分伴发重度疾病的老年患者对腹泻的耐受性较差。对该类患者使用克林霉素时，应监测其大便频率的变化。5. 胃肠道疾病（特别是结肠炎）或有既往史者慎用。6. 对于有遗传性过敏症的患者慎用。7. 某些感染可能除了抗生素治疗外，还需要切开引流或其他指定的外科手术。8. 克林霉素磷酸酯的使用可能导致非敏感菌过度生长，尤其是酵母菌。一旦发生继发性感染，根据临床情况采取相应的措施。9. 克林霉素磷酸酯不能未经稀释直接快速的静脉注射，应按照

，滴注时间不少于 10-60 分钟。10. 肾病患者无需调整剂量；在中度及重度肝病患者体内，克林霉素半衰期延长，但根据研究推断，每隔 8 小时给药很难发生药物蓄积，因此肝病患者无需调整剂量，但在服药期间，应定期监测重度肝病患者的肝酶水平。11. 在尚未确诊或高度怀疑细菌感染时，以及在不符合预防适应症的情况下，使用本品不会为患者带来益处，还会增加产生耐药菌的风险。12. 在长期治疗的过程中，应定期进行肝、肾功能检查以及血细胞计数检查。

作用机制 克林霉素通过结合细菌核糖体 50 S 亚基的 23 S RNA 来抑制细菌蛋白质合成。克林霉素是抑菌剂。耐药性 克林霉素的耐药性主要是由细菌核糖体 23 S RNA 的特定碱基修饰引起。克林霉素和林可霉素间完全交叉耐药。由于结合位点重叠，林可酰胺类、大环内酯类以及链阳霉素 B 间有时可见交叉耐药；某些大环内酯耐药菌分离株中会出现大环内酯诱导的克林霉素耐药。对于对大环内酯耐药的葡萄球菌和β-溶血性链球菌分离株，应采用 D-抑菌圈试验来筛选是否诱导克林霉素耐药。抗菌活性 在体外和临床感染中，克林霉素对以下微生物的大多数分离菌株有活性； 革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株） 肺炎链球菌（青霉素敏感菌株） 化脓性链球菌 厌氧菌：产气荚膜梭菌 坏死梭杆菌 具核梭杆菌 厌氧消化链球菌 产黑色素普雷沃菌 以下微生物有体外数据，但其临床意义尚不清楚。以下细菌中至少 90% 以上菌株的体外最小抑菌浓度（MIC）小于或等于克林霉素对类似属或有机体群的敏感折点。然而，克林霉素在治疗由这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和良好对照的临床试验中得到证实。革兰阳性菌：表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株） 无乳链球菌 咽峡炎链球菌 慢性链球菌 口腔链球菌 厌氧菌：衣氏放线菌 梭形梭菌 迟缓埃格特菌 大芬戈尔德菌（消化链球菌） 微小消化链球菌（消化链球菌） 二路普雷沃菌 中间普雷沃菌 痤疮丙酸杆菌药敏试验 敏感性试验的解释标准、相关测试方法和质量控制标准的具体信息请参阅临床和实验室标准协会（CLSI）的相关检验标准与操作规范。

分布生物学上无活性的克林霉素磷酸酯转化为有活性的克林霉素。本品在短期静脉滴注结束时克林霉素的血清浓度便达到峰值。肌肉注射克林霉素磷酸酯后，成人体内的克林霉素血清浓度在 3 小时内达峰值，儿科患者为 1 小时内达到峰值。可通过应用半衰期，从表 1 中的血清浓度峰值构建药物的血清浓度-时间曲线。表 1. 使用克林霉素磷酸酯注射液后克林霉素的血清平均峰浓度及谷浓度*本组资料来自接受治疗的感染患者。克林霉素磷酸酯注射液的常用给药方式：通常成人每 8-12 小时一次、儿科患者每 6-8 小时一次、或持续性静脉输注，在这些给药方式下，克林霉素的血清浓度可维持在体外最小有效抑菌浓度之上。连续使用三次，血药浓度可达稳态。克林霉素在脑脊髓液中分布很少，即使在脑膜发炎时，在脑脊髓液中也达不到有效浓度。代谢 人类肝脏和肠微粒体的体外研究表明，克林霉素主要通过细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代谢，少量通过 CYP3A5 代谢，代谢产物为克林霉素亚砜和少量的 N-去甲基克林霉素。无活性的克林霉素磷酸酯迅速从血清中消失，平均消除半衰期为 6 分钟；而有活性的克林霉素的平均半衰期在成人中为 3 小时，在儿科患者中为 2.5 小时。特殊人群 肾、肝损害患者 肾、肝功能明显下降的患者，克林霉素的血清半衰期稍有延长。通过血液透析和腹膜透析无法有效清除血清中的克林霉素。对轻、中度肝肾疾病患者无须改变剂量。老年患者 老年志愿者（61-79 岁）和青年成人志愿者（18-39 岁）静脉给予克林霉素磷酸酯后，年龄对克林霉素的药代动力学（清除率、消除半衰期、分布容积和血清浓度-时间曲线下面积）没有影响。口服盐酸克林霉素后，老年患者中的平均消除半衰期较长，约 4.0 小时（范围：3.4-5.1 小时），而年轻成年患者中的平均消除半衰期为 3.2 小时（范围：2.1-4.2 小时）。但是，各年龄组间的吸收程度并无不同。因此，对肝功能和肾功能（根据年龄调整标准）正常的老年患者用药时不必改变剂量。2-18 岁肥胖儿童患者和 18-20 岁肥胖成人患者对 2-18 岁肥胖儿童患者和 18-20 岁肥胖成人患者的药代动力学数据分析表明，克林霉素的清除和分布（以体重标准化）是可比的，与肥胖无关。

遗传毒性 克林霉素 Ames 试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性 在大鼠生育力毒性试验中，经口给予克林霉素最高至 300 mg/kg/天（基于体表面积计算，约为成人最高推荐剂量的 1.1 倍）对大鼠生育力及交配能力无影响。在大鼠及小鼠生殖毒性试验中，经口给予克林霉素最高达 600 mg/kg/day（基于体表面积计算，分别相当于成人最高推荐剂量的 2.1 倍和 1.1 倍）或皮下注射给予克林霉素最高达 250 mg/kg/天（基于体表面积计算，分别相当于成人最高推荐剂量的 0.9 倍和 0.5 倍），均未见致畸性。致癌性 尚未在动物中开展克林霉素致癌性研究。

辰欣药业股份有限公司

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