克立硼罗软膏

克 立 硼 罗 软 膏 说 明 书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：克立硼罗软膏商品名称：舒坦明®/Staquis®英文名称：Crisaborole Ointment汉语拼音：Kelipengluo Ruangao

本品主要成份为：克立硼罗化学名称：5-（4-氰 基 苯 氧 基 ）-1,3-二氢 -1-羟基 -[2,1] -苯 并 氧杂 硼 杂 环 戊 烯

分 子 式 ：C14H10BNO3分 子 量 ：251.1辅 料 名 称 ：白 凡 士 林 、丙 二 醇 、单 双 硬 脂 酸 甘 油 酯 、石 蜡 、二 丁基 羟 基 甲 苯 和 乙 二 胺 四 乙 酸 钙 二 钠 。

本品为 白色或类白色的软膏。

OBOHONC舒坦明 ®适用于 2 岁 及 以 上 轻 度 至 中 度 特 应 性 皮 炎 患 者 的 局 部 外 用 治疗。

每克本品含 20 mg 克 立 硼 罗 （2％ ） 。

将 一 薄 层 舒 坦 明®涂 于 患 处 ， 每 日 两 次 。 舒 坦 明®仅 外 用 ，不 宜 口服 、 眼 内 使 用 或 阴 道 内 给 药 。

临 床 试 验 经 验由 于 临 床 试 验 在 不 同 的 条 件 下 完 成 ， 在 一 种 药 物 的 临 床 试 验 中 观察 到 的 不 良 反 应 率 不 能 直 接 和 其 他 药 物 的 临 床 试 验 中 的 不 良 反 应 率相 比 较 ， 且 不 一 定 反 映 实 际 应 用 中 的 不 良 反 应 率 。在 两 项 双 盲 、 赋 形 剂 对 照 临 床 试 验 （ 试 验1 和试验 2） 中 ，1012名 2 至 79 岁 患 有 轻 度 至 中 度 特 应 性 皮 炎 的 受 试 者 接 受 舒 坦 明®治疗，每天两次 ，为 期 四 周。≥1% 接 受 舒 坦 明®治 疗 的 受 试 者 报 告 的 不 良 反 应列于表 1 中。表 1 ：在 4 周 特 应 性 皮 炎 试 验 中 ， ≥1% 的 受 试 者 出 现 了 不 良 反 应

不 良 反 应舒坦明 ®N=1012n (%)赋形剂N=499n (%)给 药 部 位 疼 痛a45(4) 6(1)a 指 皮 肤 感 觉 ， 如 灼 烧 感 或 刺 痛 感 。在 接 受 舒 坦 明®治 疗 的 受 试 者 中 ，较 不 常 见（<1% ）的 不 良 反 应 包括 接 触 性 荨 麻 疹 （ 参 见

）。

舒坦明 ®禁 用 于 已 知 对 克 立 硼 罗 或 该 制 剂 任 何 成 分 过 敏 的 患 者 。

过 敏 反 应曾 有 患 者 在 接 受 舒 坦 明®治 疗 后 出 现 过 敏 反 应 ， 包 括 接 触 性 荨 麻 疹 。当 给 药 部 位 或 远 处 出 现 严 重 瘙 痒 、肿 胀 和 红 斑 时 ，应 怀 疑 过 敏 。如 果出 现 过 敏 反 应 的 体 征 和 症 状 ， 应 立 即 停 用 舒 坦 明®并 进 行 适 当 的 治 疗 。

妊娠风险概要目前没有关于孕妇使用 舒坦明 ®的 相 关 数 据 ， 无 法 提 供 与 药 物 相关 的 主 要 出 生 缺 陷 和 流 产 风 险 的 信 息 。在 动 物 生 殖 研 究 中 ，在 器 官 形成期间对怀孕大鼠和家兔分别经口给予相当于最大建议人用剂量（ MRHD ）的 3 倍和 2 倍 的 克 立 硼 罗 剂 量 时 未 观 察 到 不 良 发 育 影 响（ 参 见 数 据）。数据动 物 数 据 （ 参 见

）哺乳期风险概要目 前 还 没 有 关 于 人 乳 中 是 否 存 在 舒 坦 明®对 母 乳 喂 养 婴 儿 的 影 响 或 局部 应 用 该 药 对 哺 乳 期 妇 女 产 乳 的 影 响 的 资 料 。 舒 坦 明®可 被 全 身 吸 收 。目 前 缺 乏 哺 乳 期 的 临 床 数 据 ， 故 无 法 确 定 舒 坦 明®对 母 乳 喂 养 婴 儿 的风 险 。因 此 ，应 考 虑 母 乳 喂 养 的 发 育 和 健 康 益 处 ，以 及 母 亲 对 舒 坦 明®的临床需求和舒坦明 ®或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不 良 影 响 。

已 在 国 外 2 岁 及 以 上 儿 童 患 者 中 证 明 舒 坦 明®用 于 局 部 治 疗 轻 至 中 度特 应 性 皮 炎 的 安 全 性 和 有 效 性 。来 自 两 项 多 中 心 、随 机 、双 盲 、平 行组 、 赋 形 剂 对 照 的 28 天 试 验 （ 包 括 1313 例 2 岁 及 以 上 的 儿 童 受 试者 ）的 证 据 支 持 在 该 年 龄 组 使 用 舒 坦 明®（ 参 见

和

） 。

舒坦明 ®的 临 床 研 究 未 纳 入 足 够 数 量 的 老 年 患 者 （ 满65 岁 ） ， 尚 不 能确 定 他 们 与 年 轻 患 者 对 本 品 的 反 应 是 否 不 同 。

药物间相互作用研究使 用 人 肝 微 粒 体 进 行 的 体 外 研 究 表 明 ，在 临 床 使 用 条 件 下 ，预 计克 立 硼 罗 和 代 谢 物1 不 抑 制 细 胞 色 素 P450 （ CYP ） 1A2 、 2B6 、 2C8 、2C9 、 2C19 、 2D6 和 3A4。代谢物 2 的 体 外 人 肝 微 粒 体 研 究 显 示 ，其 未 抑 制CYP2C19 、2D6和 3A4 的 活 性 ； 是 CYP1A2 和 2B6 的 一 种 弱 抑 制 剂 ； 以 及 CYP2C8和 2C9 的 一 种 中 等 抑 制 剂 。最 敏 感 的 酶 是CYP2C9 ，在 临 床 试 验 中 使用 华 法 林 作 为 CYP2C9 的 底 物 ，对 其 进 行 了 进 一 步 研 究 。这 项 研 究 的结 果 没 有 显 示 药 物 间 相 互 作 用 的 潜 在 可 能 性 。在 人 肝 细 胞 中 进 行 的 体 外 研 究 显 示 ，在 临 床 使 用 条 件 下 ，预 计 克 立 硼罗及代谢物 1 和 2 不 会 诱 导 CYP 酶。

尚 无 药 物 过 量 的 报 道 。

国 外 两 项 多 中 心 、随 机 、双 盲 、平 行 组 、赋 形 剂 对 照 试 验（ 试 验1 和 2）共 纳 入 1522 例 受 试 者 ，年 龄 为 2 至 79 岁（ 86.3% 的 受 试 者 年龄在 2 至 17 岁 之 间 ） ， 可 治 疗 体 表 面 积 为5% 至 95% 。 采 用 研 究 者 静态 整 体 评 估 量 表 （ISGA ， 以 0-4 分 评 价 严 重 程 度 ） 对 受 试 者 的 特 应性 皮 炎（ 红 斑 、硬 结/丘 疹 、渗 出 / 结 痂 ）进 行 评 价 ，基 线 时 ，38.5% 受试者的 ISGA 评分为 2 分 （ 轻 度 ） ，61.5% 受试者的 ISGA 评 分 为 3 分（ 中 度 ） 。在 这 两 项 试 验 中 ，受 试 者 以 2：1 的 比 例 随 机 分 配 接 受 舒 坦 明®或赋 形 剂 ，每 日 2 次 ，共 28 天 。主 要 疗 效 终 点 是 比 较 舒 坦 明®治 疗 组 和赋 形 剂 治 疗 组 第 29 天 获 得 治 疗 成 功 的 受 试 者 比 例 ， 治 疗 成 功 定 义 为ISGA 评 级 为 清 除 （0 分 ） 或 几 乎 清 除 （1 分 ） ， 且 较 基 线 有2 级 或 更高 的 改 善 。两 项 试 验 的 疗 效 结 果 如 表2 所 示 。表 2 ： 患 有 轻 度 至 中 度 特 应 性 皮 炎 的 受 试 者 在 第29 天 的 主 要 疗效结果试验 1 试验 2舒坦明 ®(N=503)赋形剂(N=25舒坦明 ®(N=513)赋形剂(N=250)6)ISGA 成功a32.8% 25.4% 31.4% 18.0%a 定义为 ISGA 评 分 为 清 除（0）或 几 乎 清 除（1） ，且 相 对 于 基 线至少改善 2 个 等 级 。成 功 率 随 时 间 的 变 化 见 图1 。图 1 ： 随 着 时 间 的 推 移 ， 取 得 ISGA 成功 a 的 轻 度 至 中 度 特 应 性皮 炎 患 者 比 例a 成功定义为 ISGA 评 分 为 清 除[0] 或 几 乎 清 除[1] ， 且 相 对 于 基 线 至 少改善 2 个等级。

药理作用克立硼罗是一种磷酸二酯酶 4（PDE-4）抑制剂。PDE-4 受抑制可导致细胞内环腺苷酸（cAMP）水平升高。克立硼罗治疗特应性皮炎的具体作用机制尚不明确。毒理研究遗传毒性克立硼罗在 Ames 试验、 人淋巴细胞体外染色体畸变试验和大鼠体内微核试验中结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力和早期胚胎发育性试验中，经口给予克立硼罗达 600mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床最大推荐剂量[MRHD]的 13 倍） ，未见对雌、雄大鼠生育力的影响。试验 1 试验 2

舒坦明® 软膏赋形剂 软膏舒坦明® 软膏赋形剂 软膏天 天取得 ISGA 成功的受试者%取得 ISGA 成功的受试者%在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官生成期经口给予克立硼罗 300mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 3 倍） ，未见对胎仔的不良影响；经口给予克立硼罗 600mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 13 倍） ，可见与母体毒性相关的胎仔体重下降和骨骼骨化延迟， 未见与克立硼罗给药相关的胎仔畸形。妊娠兔于器官生成期经口给予克立硼罗达 100mg/kg/天（以 AUC 计，约为MRHD 的 2 倍） ，未见对胎仔的不良影响。在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予克立硼罗 150、300 和 600mg/kg/天，在≤300mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 3 倍）剂量下，对胎仔发育未见明显影响；在 600mg/kg/天剂量下，可见与母体毒性相关的死胎、幼仔死亡和幼仔体重下降。致癌性在一项 SD 大鼠经口给药致癌性试验中， 大鼠每天一次经口给予克立硼罗30、100 和 300 mg/kg/天，在 300mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 2 倍）剂量组雌性大鼠中，可见与克立硼罗给药相关的子宫（包括子宫颈）和阴道（合并）良性颗粒细胞肿瘤发生率增加。尚不清楚该研究结果的临床相关性。在 CD-1 小鼠皮肤给药致癌性试验中，每天一次局部涂抹 2%、5%和 7%的克立硼罗软膏（以 AUC 计，最高剂量约为 MRHD 的 1 倍） ，未见给药相关的肿瘤。

吸收在 33 例 2 至 17 岁 患 有 轻 度 至 中 度 特 应 性 皮 炎 且 累 及 体 表 面 积（ BSA ） （ 平 均 值±标 准 差 （SD ） ） 为49%±20% （ 范 围 为 27% 至 92% ）的 儿 童 受 试 者 中 ，研 究 了 舒 坦 明®软 膏 的 药 代 动 力 学（PK ） 。在 该 研 究中，给 受 试 者 涂 抹 约 3 mg/cm 2 的 舒 坦 明®软 膏 （ 剂 量 范 围 为 每 次 施 用约 6 g 至 30 g ） ， 每 日2 次，连续 8 天。在 所 有 受 试 者 中 血 药 浓 度 均 可 定 量 。第8 天 ，克 立 硼 罗 的 最 大 血浆浓度 (C ma x) 和 给 药 后 0 至 12 小 时 的 浓 度 时 间 曲 线 下 面 积(AUC 0 -12 )（平均值 ±SD ） 分 别 为 127± 196 ng/mL 和 949 ± 1240 ng*h/mL 。到第 8 天 ， 克 立 硼 罗 的 全 身 浓 度 达 到 稳 态 。 基 于 第8 天 和 第 1 天 之 间AUC 0 -12 的 比 值 ， 克 立 硼 罗 的 平 均 累 积 因 子 为1.9 。分布基于体外研究， 97% 的 克立硼罗 与 人 血 红 蛋 白 结 合 。消除代谢克立硼罗 基 本 上 代 谢 为 无 活 性 代 谢 物 。 主 要 代 谢 物5-（4-氰 基 苯氧基） -2-羟 基 苄 醇（ 代 谢 物 1）通 过 水 解 形 成 ；该 代 谢 物 进 一 步 代 谢为 下 游 代 谢 物 ，其 中 通 过 氧 化 形 成 的5-（4-氰 基 苯 氧 基 ）2-羟 基 苯 甲酸（代谢物 2） 也 是 主 要 代 谢 物 。在上述 PK 研 究 中 对 代 谢 物1 和 2 的 PK 进 行 评 估 ， 而 且 全 身 浓 度到第 8 天 达 到 稳 态 或 接 近 稳 态 。 基 于 第8 天和第 1 天之间 AUC 0-12 的比值，代谢物 1 和 2 的 平 均 蓄 积 因 子 分 别 为1.7 和 6.3 。排泄代 谢 物 主 要 经 肾 脏 排 泄 消 除 。

密封，25℃以下保存，不可冷冻。

层压管。30g/支，60g/支。

24 个月

名 称：Anacor Pharmaceuticals, Inc.注册地址：270 Littlefield Avenue, South San Francisco, CA 94080 UnitedStates of America

企业名称： Pharmacia and Upjohn Company LLC生产地址： 7000 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001 United States of America

名称：辉瑞投资有限公司地址：北京市东城区朝阳门北大街3-7 号五矿广场 B 座8-13 层邮编：100010联系方式：010-85167000产品咨询热线：400 910 0055