八氟丙烷脂质微球注射液

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八氟丙烷脂质微球注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：八氟丙烷脂质微球注射液商品名称：迪分®/DEFINITY®

英文名称：Perflutren Lipid Microsphere Injection汉语拼音：Bafubingwan Zhizhiweiqiu Zhusheye

本品活性成份为八氟丙烷。化学名称：1, 1, 1, 2, 2, 3, 3, 3-八氟丙烷

分子式：C3F8分子量：188.02辅料： 氯化钠、 丙二醇、 甘油、 脂质混合物 （1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸钠、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、聚乙二醇, N-(甲氧基聚乙二醇胺 5000 氨基甲酰基)-1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺单钠盐） 、 磷酸二氢钠一水合物、 磷酸氢二钠七水合物、 注射用水。活化前，每瓶上层顶空气体含八氟丙烷为 6.52mg/ml，下层澄明液体含脂质混合物为0.75mg/ml。活化后， 每瓶最多包含1.2× 1010 个八氟丙烷脂质微球以及每瓶 1.5ml 乳液含八氟丙烷的体积为 225μl。

活化前：上层为无色气体；下层为无色澄明或带乳光的液体，液体表面可能有气泡。活化后：为乳白色液体，液体表面有泡沫或气泡。

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用于常规超声心动图显影不够清晰者，增强左室腔内膜边界的识别。

活化前每 1ml 上层气体中含八氟丙烷 6.52mg，活化后每瓶 1.5ml 乳液中含八氟丙烷225μl。

本品不含防腐剂。 在穿刺胶塞后可能会出现细菌污染并带来给药后菌血症的风险。 必须认真遵照本品的制备说明，并在制备过程中严格执行无菌操作。在使用前必须使用机械振摇装置（VIALMIX®）对本品进行活化。活化后，本品呈乳白色液体。活化后的产品中八氟丙烷的初始浓度为 150±100μl/ml。静脉推注给药本品的建议剂量为单次 10μl/kg 的活化产品，经静脉推注在 30~60 秒内给药，随后给予10ml 生理盐水进行冲洗。必要时，可以在首次注射 5 分钟后给予第 2 次 10μl/kg 剂量以延长对比增强超声造影时间。

1）将小瓶放至室温。2） 通过使用VIALMIX®振摇活化本品 （振摇设备内置固化参数为：4530± 100次振荡/分钟， 振荡时间45 秒） 。 振摇后本品立刻呈乳白色液体。小瓶内的内容物不得在未经过机械活化操作的情况下对患者给药。注：请注意阅读 VIALMIX®使用说明。除非已经在 VIALMIX®中完成了完整的 45 秒钟的活化周期， 否则请勿使用本品。 请勿重复活化未完成活化或已经成功活化的本品， 请勿使用功能不佳的 VIALMIX®。3） 使用18G 至 20G 规格的注射器针头将本品从小瓶内抽出。 针头的位置应可以从倒转的小瓶内的液体中部抽取药液。请勿将空气注入小瓶。4）如果产品在 VIALMIX®振摇后需要静置超过 5 分钟，那么应当在注射器抽液之前通过翻转小瓶的方法，手工振摇 10 秒钟，使微球再次混悬。从安瓿瓶中取出产品后，请立即使用；请勿将产品留在注射器内。经过活化 （上述第1~2 步） 后， 本品可以在室温下贮存， 但应在制备后12 小时内使用。小瓶内的内容物仅用于制备本品， 未首先经过制备操作 （上述第1~4 步） 不得直接用于患者。第 3 页 / 共 19 页小瓶内的内容物仅供 1 名患者使用。与所有注射用药品一样，给药前，只要溶液和容器允许的情况下，应通过肉眼检查静脉注射液的澄清度、可见异物、沉淀物、变色及渗漏情况。不得使用出现浑浊、可见异物、沉淀物、变色或渗漏的溶液。活化后的小瓶仅供一次性使用，未使用的部分应弃去。

静息状态下的临床试验经验共有 1716 例患者在针对活化后本品的临床试验中接受了评价。 在该组中，1063 例（61.9%）为男性，653 例（38.1%）为女性；1328 例（77.4%）为白人，258 例（15.0%）为黑人，74例（4.3%） 为西班牙裔，56 例（3.3%） 被归类为其他种族或民族组。 平均年龄为56.1 岁 （范围：18 至 93 岁） 。 其中，144 例（8.4%） 患者至少发生过1 起给药相关的不良反应 （表1）。死亡和严重不良事件： 在所评价的1716 例使用本品的患者中， 有30 例患者报告了严重不良事件，其中包括 8 例死亡。所有严重不良事件均被认为与本品给药无关。8 例死亡均发生于本品给药数天后， 且均与基础疾病有关。 所报告的其他严重不良事件均与基础疾病的进展或治疗相关。终止研究给药：共报告 15 例终止给药，患者平均年龄为41.5 岁。这些患者中有 9 例是在首次注射后终止给药。1 例患者出现了过敏反应（荨麻疹和瘙痒） ，所有其他患者发生了头晕、胸痛、呼吸困难或背痛。不良事件发生在给药后数分钟（1~15 分钟）内，且均为中度，通常未经处理在发生后数分钟或数小时内消失。按年龄、性别和种族进行了亚组分析。<65 岁组与≥65 岁组、男性与女性以及所有种族或民族之间的不良事件总体发生率均相近。最常见的不良事件分别来自中枢和外周神经系统（3.1%） 、全身（2.4%）和胃肠道系统（1.8%）。最常见的给药相关不良事件 （AEs） 包括头痛 （2.3%） 、 背/肾区疼痛 （1.2%） 、 潮红 （1.1%）和恶心（1.0%）。表 1 总结了所有给药相关的、新发且在本品研究的所有患者中的发生率≥0.5%的不良事件。表 1 给药相关的、新发且在临床试验所有受试者中的发生率≥0.5%的不良事件第 4 页 / 共 19 页安慰剂 本品n （%） n （%）受试者总数 183 1716发生 AE 的受试者总数 13 （7.1） 144 （8.4）用药部位异常 2 （1.1） 11 （0.6）注射部位反应 2 （1.1） 11 （0.6）全身疾病 1 （0.5） 41 （2.4）背痛 0 （0.0） 20 （1.2）胸痛 0 （0.0） 13 （0.8）中枢和外周神经系统疾病 5 （2.7） 54 （3.1）头痛 4 （2.2） 40 （2.3）头晕 1 （0.5） 11 （0.6）胃肠道系统 2 （1.1） 31 （1.8）恶心 1 （0.5） 17 （1.0）血管（心脏以外）疾病 1 （0.5） 19 （1.1）潮红 1 （0.5） 19 （1.1）AE=不良事件 n=受试者数量

尽管头痛是最常见的不良事件，但其发生率与安慰剂组相近。安全性表格所列临床试验数据已经表明， 本品以建议剂量经静脉推注或输注给药是安全的，且耐受性良好。在接受本品的患者中的发生率<0.5%的其他给药相关的不良反应包括：全身： 疲劳、发热、热潮红、疼痛、寒战和晕厥心血管： 异常心电图（ECGs） 、心动过缓、心动过速、心悸、高血压和低血压消化： 消化不良、口干、舌疾病、牙痛、腹痛、腹泻和呕吐血液学： 粒细胞增多、白细胞增多、白细胞减少、单核细胞增多和嗜酸性粒细胞增多肌肉骨骼： 关节痛神经系统： 下肢痛性痉挛、肌张力亢进、眩晕和感觉异常血小板，出血和凝血： 血肿呼吸： 咳嗽、缺氧、咽炎、鼻炎和呼吸困难特殊感觉： 听力下降、结膜炎、视觉异常和味觉反常皮肤： 瘙痒、皮疹、红斑疹、荨麻疹、出汗增多和皮肤干燥第 5 页 / 共 19 页泌尿： 蛋白尿和尿液异常实验室结果异常： 胆红素、AST/SGOT、SGPT/ALT、肌酸激酶、LDH、肌酐、葡萄糖和非蛋白氮升高其它： 淋巴结病负荷状态下的临床试验经验共有 2455 例患者在针对活化后本品用于负荷超声心动检查的临床试验中接受了评价。在该组中，1236 例（50.6%）为男性，1208 例（49.4%）为女性，1888 例（77.2%）为白人，377 例（15.4%）为黑人/非洲裔美国人，176 例（7.2%）被归类为其他种族或民族组。平均年龄为 58.7 岁（范围：21 至 90 岁）。共发生了 11 例严重不良事件，2445 例患者中有 9 例（0.4%）由于不良事件而终止给药。在 1866 例具有非严重不良事件数据的患者中，460 例（24.7%）至少发生了 1 例与给药相关的不良反应（表 2）。对于所有不良事件而言，<65 岁组不良事件的总体发生率为21.8%，而≥65 岁组为 30.8%。男性中不良事件的发生率（31.0%）高于女性（18.9%）。最常见的不良事件为头痛（0.9%）和背痛（0.5%）。死亡和严重不良事件：在 2445 例接受本品的患者中， 未发生死亡， 而10 例（0.4%）患者共发生 11 例严重不良事件。所有这些严重不良事件均发生在从给药至给药后7 天内这段时间，且由患者的基础心脏和非心脏疾病的进展所致。终止研究给药：共报告了 9 例终止给药。3 例患者发生了高血压，2 例患者发生了心动过缓，而所有其他与终止给药相关的事件包括：心跳骤停、胸痛、疲劳、背部疾病、背痛、肌肉痉挛、 头痛、 晕厥、 瘙痒或潮红。 不良事件均发生在本品给药后数分钟 （3~36min） 内。表 2 在安慰剂对照的负荷超声心动有效性试验的任一给药组中，发生率至少 0.5%的给药相关不良事件（n[%]）首选术语 安慰剂 本品接受给药的患者 167 344出现任何新发不良事件的患者 1（0.6%） 14（4.1%）头痛 0（0.0%） 8（2.3%）稀便 0（0.0%） 3（0.9%）疲劳 1（0.6%） 1（0.3%）恶心 0（0.0%） 2（0.6%）呼吸困难 1（0.6%） 0（0.0%）

上市后药物不良反应第 6 页 / 共 19 页在本品批准上市后应用期间已发现了下列不良反应。 由于这些反应是从一个样本规模不确定的人群中自愿报告的， 因此可靠估计这些反应的发生率或者确定其与药物暴露之间的因果关系是不太可能的。在上市后应用中， 本品给药期间或之后不久观察到的罕见但严重的不良反应包括： 致死性的心脏或呼吸骤停、低血压、高血压、胸痛、心肌梗死、心肌缺血、晕厥、伴相关症状的心律失常（心动过缓、房颤、室上性心动过速、室性心动过速或室颤） 、缺氧、呼吸窘迫或氧合作用降低以及意识丧失或癫痫发作（见不良反应和注意事项） 。在本品给药前应备有心肺复苏设备且在有需要时有经验的人员可迅速到场， 同时在本品给药后至少进行 30 分钟的观察以发现急性的反应（见注意事项） 。此外， 作为进行中的上市后药物警戒的一部分， 已经观察到非常罕见的急性过敏反应 （例如过敏样/类过敏反应和血管性水肿） （见注意事项-过敏反应） 。另外已经报告了非常罕见的中枢神经系统反应， 包括意识改变、 癫痫和/或癫痫样反应， 同时， 这些事件可能伴有或不伴有速发型过敏反应。肌肉骨骼反应包括肌肉痉挛、肌肉骨骼不适、肌痛和颈痛。

 对本品或其成分过敏（见注意事项-过敏反应和不良反应-上市后药物不良反应）。 右向左、双向或短暂右向左心脏分流（见注意事项-体循环栓塞）。 本品不得进行直接的动脉内注射给药（见注意事项-体循环栓塞）。 用于诊断性超声检查的气体造影剂不得在体外冲击波碎石术前24小时内使用。

警告严重心肺反应在本品给药期间或之后已有严重心肺反应 （包括死亡） 的报告。在心、肺状况不稳定的患者 （急性心肌梗死、 急性冠脉综合症、 充血性心衰加重或不稳定、 严重的室性心律失常或呼吸衰竭，包括接受机械通气的患者）中发生这些反应的风险可能会增加。在这些患者中，本品给药后应至少密切观察 30 分钟。本品只有在经过仔细的风险/获益评价之后方可用于此类患者。对所有患者进行评价以发现有无任何妨碍本品用药的情况（见禁忌） 。第 7 页 / 共 19 页当不存在这些基础疾病时，应在本品给药期间及之后对患者进行至少 30 分钟的密切观察以发现可能出现的严重反应。在上市后应用中， 本品给药期间或之后不久观察到的罕见但严重的不良反应包括： 致死性的心脏或呼吸骤停、低血压、高血压、胸痛、心肌梗死、心肌缺血、晕厥、伴相关症状的心律失常（心动过缓、房颤、室上性心动过速、室性心动过速或室颤） 、缺氧、呼吸窘迫和氧合降低以及意识丧失或癫痫发作（见不良反应）在本品给药前应备有心肺复苏设备且在有需要时有经验的人员可迅速到场，同时在本品给药后应对患者进行观察以发现急性的反应。使用本品的诊断性检查应当在 1 名接受了适当培训且对操作步骤十分熟悉的医生的指导下进行。尚未对本品在肺血管床受损或具有较小血管横断面积的患者中的安全性进行研究， 因此，慢性肺疾病 （例如： 重度肺气肿、 肺部血管炎或其他导致肺血管横断面积减少的疾病） 患者给药时应谨慎。在使用较小样本量和给药剂量（50μl/kg）高于本品建议剂量的特殊试验中，慢性阻塞性肺病（COPD）患者中的不良反应发生率显著高于健康志愿者；呼吸困难、头晕和胸痛发生在 COPD 患者中，而未发生在健康受试者中。在多项试验汇总后，有 COPD 病史的患者与无该病史的患者之间不良事件的总体发生率相似。本品还应慎用于充血性心衰 （CHF） 或心律失常的患者。 在本品的临床试验中， 有CHF病史的患者中不良事件的发生率更高。心律异常仅出现在有CHF 病史的患者中。在犬中，本品以 1ml/kg（最大人体剂量的 13.5 倍，基于体表面积折算）的剂量给药可以增加呼吸频率和肺动脉压（分别增加 300%和 188%） 。其中1 只犬死亡，所表现出的体征/症状符合心肺衰竭 。在人工诱导的急性肺动脉高压的犬中 ，本品（所试验的剂量最高为200μl/kg）并未改变血流动力学（包括肺动脉压）。

在心脏分流患者中导致的体循环栓塞尚未研究本品在存在右向左、 双向或短暂性右向左心脏分流的患者中的安全性。 在这些患者中， 脂质包裹的微泡可以绕过肺颗粒过滤机制并直接进入动脉循环。 在一项动脉内给予本品的动物研究中，在所有试验剂量（最大人体剂量的 1~6 倍，基于体表面积折算）下均在<15μm 的小动脉中观察到了微泡滞留现象，尤其是在分支处和毛细血管内。一项静脉内给药的动物研究并未导致微血管阻塞， 推测是由于肺部的过滤作用。 勿经动脉注射给予本品 （见禁忌） 。

第 8 页 / 共 19 页过敏反应在本品给药后罕见报告严重的、 可能危及生命的速发型过敏反应， 因此， 应对患者进行密切监测。 这些反应包括过敏样/过敏反应、 血管性水肿、 休克、 支气管痉挛、 呼吸窘迫、 舌、眼、面部、上呼吸道和喉部水肿、氧饱和度降低以及意识丧失。使用本品的诊断检查应当在有处理过敏反应 （包括可能需要复苏抢救的严重过敏反应）经验的医生指导下进行。 只有在能够快速获取到充分的诊断和治疗设备的情况下才可能对并发症进行适当的处理并开展治疗。

一般注意事项涉及使用静脉注射含气体微泡的超声造影剂的诊断性操作应当在 接受了必要的培训且对在诊断性成像检查的适当设施中进行的操作十分熟悉的医生指导下进行（见注意事项-严重的心肺和过敏反应） 。应当严格遵照建议的剂量和给药方式以及用于活化本品的操作。本品应慎用于有药物过敏、哮喘或枯草热以及对多种物质过敏的患者。尚未进行本品临床试验中所用的机械指数（MI,0.3 至 1.9）与所观察到的心脏异常之间关联性的特殊分析。 尚未明确本品在机械指数>0.8 时的安全性。 诊断性超声检查设备的使用者在任何相关的成像模式中均应使用可合理达到的尽可能低的暴露程度。心电图 （ECG） 变化： 较高的机械指数 （MI） 可造成微泡空洞形成或破裂， 连同收缩期末触发一起可能会导致室性期前收缩 （PVC） 。 此外， 已报告具有较高MI 的收缩期末触发可在给予微球制品后导致室性心律失常。在本品临床试验中，大部分患者均是在≤0.8 的机械指数下进行成像的。尚未明确本品在 MI>0.8 或使用高机械指数的收缩期末触发时的安全性。共有 1716 例患者在临床试验中接受了本品。给药相关心血管事件的发生率<0.5%，这些事件包括：异常心电图（ECGs） 、心动过缓、心动过速、心悸、高血压和低血压。2 例患者发生了处理相关给药相关的心脏不良事件及相关的 QTc 相对于基线的变化（1 例延长，1例降低）≥30ms。QTc 间期延长：在 610 例接受静息超声心动检查的受试者（568 例接受本品，42 例接受安慰剂）中，记录了首次静脉推注高至 40μl/kg 的剂量后最长 72 小时内的 ECG 参数。70 例（12.3%）接受本品的受试者和 12 例（28.6%）安慰剂组受试者发生了 QTc 延长=30ms。20例（3.5%）接受本品的受试者和 2 例（4.8%）安慰剂组受试者发生了 QTc 延长>60ms。在 5 项使用负荷超声心动（运动踏车和药物负荷[多巴酚丁胺和双嘧达莫]）的安慰剂对第 9 页 / 共 19 页照有效性试验的 509 例患者中，观察了剂量高至 10μl/kg 时的心电图（ECG）参数。在基线、给药后 0 至 60 分钟以及 24 小时评价了 ECG 参数。在所有 ECG 参数中，除了接受踏车或药物负荷检查时所预期发生的变化之外， 安慰剂组与接受本品的患者的比较仅发现了较小的组间差异。 在PR、QRS 和 QTc 间期方面未出现显著的本品相关的 ECG 变化。 给药后60 分钟内的 RR 出现了有统计学意义的增加（7.3[12.55]bpm） ，该变化在负荷检查过程中是可以预期的。在安慰剂组，48.5%的患者未出现基线后 QTc 变化≥30ms，而本品为 50.3%。尽管在临床试验中未发现与本品给药时发生的 QTc 延长相关的严重心脏症状或死亡，但是某些基础疾病可能会增加室性心律失常的风险。尚未研究本品对先天性 QT 间期延长或同时接受了已知能够造成QT 间期延长药物的患者的影响。由于临床经验有限，本品在用于下列患者时应非常谨慎，只有在经过仔细的风险/获益评价之后方可使用：存在致心律失常情况、既往有出现症状的心律失常病史、先天性长QT综合征家族史以及同时使用已知能够造成 QTc 延长的药物。 在使用本品前进行ECG 检查有助于排除上述情况。为了确保安全且有效地使用本品，建议患者在必要时遵守下列信息和指导：1）如果其患有先天性心脏缺陷、新近出现了心脏或肺部状况的恶化、既往有对本品或其他超声心动造影剂的过敏史，应告知医生。2）本品可能会导致心电图的变化（QTc 间期延长） 。3）本品可能会增加其他药物（例如：西沙必利、红霉素、一些抗精神病药和三环类抗抑郁药）的 QTc 延长作用。4）如果正在接受 IA 类（例如：奎尼丁，普鲁卡因胺）或 III 类（例如：胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药，应告知其医生。5）当存在任何 QTc 延长的家族史或发生下列致心律失常情况时应告知其医生：近期出现的低钾血症、 显著的心动过缓、 急性心肌缺血、 有临床意义的伴有左室射血分数降低的心衰或既往有伴相关症状的心律失常病史。6）如果已经或可能妊娠或哺乳时应告知其医生。7）将任何其所接受的药物告知其医生。8）如果在注射了本品后出现了心悸或昏厥，应与其医生联系。

在大鼠和家兔中进行的生殖毒性研究结果表明， 本品在剂量高至1.0ml/kg（在大鼠和家兔中的剂量分别为 24 倍和 15 倍最大人体剂量， 基于体表面积折算） 时不会对胎仔生长、 存活或形态发育造成不良影响。 目前尚未在妊娠妇女中进行充分且良好对照的研究。 由于动物生殖研究并非总是可以预测人体反应， 因此本品只有在对母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时才可以用于妊娠妇女。尚不知道本品是否可以分泌至人乳中；因此，本品应慎用于哺乳期妇女。

尚未明确本品在未满 16 岁儿童人群中的安全性和有效性。

在临床试验中，<65 岁和≥65 岁人群不良反应的总体发生率相当。本品临床试验的受试者中，总计有 144 例（33%）65 岁及 65 岁以上的受试者。这些受试者和年轻受试者的安全性或有效性总体上未见差异， 其他的临床应用经验也未报告发现老年患者和年轻患者的应答存在差异，但是不能排除某些老年个体对本品的敏感性较强。

尚未研究本品的药物-药物相互作用。1）本品可能会增加其他药物（例如：西沙必利、红霉素、一些抗精神病药和三环类抗抑郁药）的 QTc 延长作用2）如果正在接受 IA 类（例如：奎尼丁，普鲁卡因胺）或 III 类（例如：胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药，应告知其医生。3）将任何其所接受的药物告知其医生。

在临床试验期间， 未发生本品药物过量。 如果怀疑发生了药物过量， 应对症采取支持性处理措施。

剂量选择试验第 11 页 / 共 19 页DMP 115-901是一项在健康成年男性受试者中进行的I期试验，旨在明确多次静脉推注本品的安全性和耐受性（主要目的）。该试验比较了逐渐递增的4种本品剂量（5，10，15和30μl/kg），并将每种剂量与安慰剂进行了比较。一共给予5次（本品或安慰剂）注射；首次静脉推注之后的另外4次注射，分别于首次注射后大约5、10、60和120分钟给予。本品在上述剂量下给药是安全的且可以被较好地耐受。由于对在更高剂量（>15μl/kg）下的腔室造影评估发现了过度的衰减，推荐用于超声心动图成像的量效反应研究使用剂量范围为5μl/kg ~15μl/kg。DMP 115-902在接受诊断性超声心动图检查的患者中进行。本品以5，10或15μl/kg的剂量单次静脉推注给药。在5μl/kg剂量下，增强显影的持续时间均值介于54~102秒。10μl/kg剂量组最佳显影期均值约为1.5~2分钟，而15μl/kg剂量组约为2.5分钟。但因为造影剂衰减过度，15μl/kg的剂量在获取临床上有用的造影图像前有明显的时间延迟（85至100秒）。基于这些发现，在早期的III期心脏病学试验中选择了5和10μl/kg的剂量。静息超声心动图在心尖二腔、四腔切面上有≥2个不可评估节段的患者中一共进行了5项关键的III期多中心临床试验：总计401例患者入组，其中42例患者计划接受安慰剂，359例患者计划接受本品。接受本品的患者中，计划接受2次5μl/kg剂量85例，计划接受2次10μl/kg剂量274例。患者平均年龄为55.0（± 16.3）岁。表3总结了这些研究。在接受10μl/kg剂量本品的患者中，174例（63.5%）为男性，100例（36.5%）为女性。表3 心脏有效性研究概要研究 研究设计 剂量 终点-适应症DMP 115-004和DMP 115-005一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、III期临床试验

患者于同一天接受2次超声心动图成像检查并在24、48和72小时后进行安全性随访2次IV推注：每次成像检查推注1次

安慰剂或DMP 115，5或10μl/kg

2次给药之间间隔最少30分钟造影剂 -增强超声心动图显示的心脏结构 （心室腔和心内膜缘）DMP 115-006和DMP 115-007一项开放、 多中心、III期临床试验

MRI检查后的同一天大约 3小时内进行的2次超声心动图成像检查，随后是1次24小时的安全性随访2次IV推注DMP 115

10μl/kg

10μl/kg， 用生理盐水稀释至2ml造影剂 -增强超声心动图显示的心脏结构 （心室腔和心内膜缘）和功能（室壁运动）第 12 页 / 共 19 页

2次检查之间间隔至少20分钟DMP 115-017 一项多中心、开放、交叉、III期临床试验

2次基线和 2次超声心动图成像检查 （A和B） ； 期间间隔24至72小时，随后是1次24至72小时的安全性随访

患者于治疗第1天随机接受检查A或B， 并于治疗第2天接受另一种检查给药A：单次IV输注DMP 115，1.3ml溶于50ml生理盐水

给药 B：2次IV推注DMP 115 ， 每 次10μl/kg， 之间间隔≤5分钟

给药A和B间隔24至72小时造影剂 -增强超声心动图显示的心脏结构 （心室腔和心内膜缘）

比较 IV输注与缓慢推注时形成的图像

充分或完全心室腔造影的质量评估由多个机构和盲态判读人判定（表4）。机构判读由临床研究者进行，而盲态判读由独立的没有任何临床或诊断信息的医生/判读者进行。汇总后的机构判读数据显示：90.5%的患者获得了充分或完全的左心室腔造影，在盲态判读期间该比例为42.9%至96.9%，而在接受安慰剂-盐水注射的患者中为0%。视频密度定量测定证实了该质量评估。通过多个指标明确了本品对心内膜缘显影的改善：（1）可评估心肌节段数目的百分比改变；（2）在可评估心内膜缘方面改善至少1个节段的患者百分比；（3）在可评估心内膜缘方面改善至少2个节段的患者百分比；（4）证实超声心动图检查再利用（自≥4个不可评估心脏节段降低至≤1个不可评估节段）的患者百分比；（5）可测量的连续心内膜缘长度的绝对变化。这些试验中本品与基线检查相比在所有心内膜缘显影指标均显示有改善。结合意向性治疗分析，机构和盲态判读数据结果显示：无法评估节段的数目出现了显著、积极的改善，即给予本品后被原无法评估的变为可以评估（表5）。机构判读数据证实可评估性出现积极变化（在临床上相当于在显影上平均改善2~3个节段）的节段的净百分比改善了20.8%~54.9%。对于非配对盲态判读而言，5项试验中节段改善的净百分比中位数约为9.4%~37.2%（或净改善~1~2个节段）。对于功能评估而言，机构和盲态判读者均认为：与对照检查（MRI）相一致的节段性室壁运动评分出现了具有统计学意义的百分比改善（表6） 。当按照室壁运动类型（与MRI准确匹配）对节段进行分类时，在汇总的机构判读数据方面相对于基线的本品造影的节段性室壁运动与 MRI 的一致百分比改善了 21.3%。在 2 项试验中，盲态判读数据方面节段性第 13 页 / 共 19 页室壁运动与 MRI 对照检查一致性的差异的中位值分别为 7.9%和 29.0%（或在给予本品之后对另外 1 至 2 个节段进行校正的室壁运动评估） 。

药理作用八氟丙烷脂质微球的声阻抗低于血液， 可增强血液回声。 在超声心动图检查过程中， 活化的八氟丙烷脂质微球的物理声学性质可增强左心室腔的对比度， 并有助于界定左心室心内膜的边界。在动物模型中， 活化的八氟丙烷脂质微球的声学性质确定为不超过机械指数的0.7倍（1.8MHz频率）。在临床试验中，大部分患者在不超过机械指数的0.8倍下显影。毒理研究

活化的八氟丙烷脂质微球 Ames 试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果为阴性。

大鼠和兔给予活化的八氟丙烷脂质微球， 按照体表面积换算， 分别相当于人体剂量的24倍和15倍，未见对雄性或雌性动物生育力的明显影响。第 16 页 / 共 19 页大鼠从妊娠第6天至第17天静脉注射给予八氟丙烷脂质微球0.1、0.3和1.0 mL/kg/天（按体表面积换算，约为人体最大推荐剂量的0.8、2.4和8倍），兔从妊娠第7天至第19天静脉注射给予八氟丙烷脂质微球0.1、0.3和1.0 mL/kg/天 （按体表面积换算， 约为人体最大推荐剂量的1.6、4.8和16倍），未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。

未对活化的八氟丙烷脂质微球进行长期致癌性试验。

人体药代动力学在12例正常人和12例慢性阻塞性肺病（COPD）患者接受50μl/kg剂量后研究了已活化DEFINITY®中八氟丙烷（PFP）的药代动力学。PFP从体循环中迅速清除（通过肺）。给药10分钟后大部分受试者无论是在血液中还是呼气中均检测不到PFP。在所有受试者中，PFP的最大浓度均是在注射开始后大约1.0至2.0分钟时达到。使用本品联合PFP药代动力学评估进行了多普勒超声测量。多普勒信号强度与测定的和推断的血液中的PFP浓度有着较好的相关度。达到最大多普勒信号强度的时间Tmax被证实与PFP的血Tmax相近（1.13与1.77分钟）。观察到多普勒信号强度在10分钟内降低99%（t½大约为2分钟），与测定的血液PFP浓度降低一致。代谢PFP是一种不会被代谢的稳定气体。本品的3种脂质成分（DPPA，DPPC和DPPE）均是人体中天然存在的血脂成分。一次本品给药中所包含的这些脂肪的数量分别占血浆中天然浓度的~1%（DPPE）、~0.02%（DPPC）和~0.002%（DPPA），而且预期其代谢途径会与内源性磷脂所报告的途径相似。本品中的MPEG5000 DPPE在大鼠中的药代动力学在清醒的Sprague-Dawley大鼠（3只大鼠/性别/剂量组）中，研究本品的药代动力学、分布、代谢和排泄。因为仅MPEG5000 DPPE为新型磷脂，以14C-MPEG5000 DPPE制备本品，并在注射后5、15、30分钟和1、2、4、6、24、48和72小时测定14C水平。结果发现放射标记本品的血液清除方式可以双室模型最佳拟合（R=0.98）。其研究结果的总结参见表9。表9 14C-本品的药代动力学、分布、代谢和排泄情况总结剂量 大鼠体重 初始t½ 终末t½ 稳态下的分布系统清除率 Cmax Tmax AUC第 17 页 / 共 19 页1ml/kg（0.9μCi/kg） 230-350g 0.3小时 10.6小时 0.17l/kg 0.25ml/min/kg0.02μCi•hr/ml 0.08hr 0.07μCi•hr/mlAUC=曲线下面积（自零时间点至无限期的计算值）注射后15分钟内，未见14C-MPEG5000 DPPE在血浆内的主要代谢。注射4小时之后，60%的形式为14C-MPEG5000 LPE，4小时时的血浆水平低于HPLC的检测下限。4小时时的代谢谱分析显示，90%的放射性活性形式为14C-MPEG5000，粪便中的放射性活性低于检测限。测定总放射性活性的组织分布和消除情况。在注射后0.5、4、24、48和72小时，将5组动物安乐死。尸检时，自每只大鼠中采集23种组织，并测定每个组织的总放射性活性。总放射性活性的回收量参见表10。表10 总放射性活性的回收量时间（小时） %放射活性0.5 1044 9624 8648 8772 96** 绝大多数的放射性活性见之于尿液（71.5%），粪便中的含量为10.5%。余下部分见之于笼具清洗液（2%）、肝脏（3.7%）、皮肤（1.9%）、肌肉（1.4%），剩下的5%完整分布于其它的器官，每种器官的含量均低于1%。对绝大多数组织而言，最高浓度均出现于注射后的0至4小时，所有组织的浓度均在注射后4至72小时逐渐下降。活性浓度最高的组织为：注射后4小时时的肝脏（注射剂量的17.8%）和血浆（注射剂量的17.2%）。

犬中的药代动力学对于本品的八氟丙烷（PFP）成分，在3个剂量水平下对犬进行单次静脉注射，以便研究体内注射后的动力学。在每个剂量组中，对四只未曾使用的雄性比格犬给予供试品。在长达给药后30分钟的总共12个时间点，采集血液和呼出气中的PFP浓度。采用单室模型分析数据。经估算，曲线下面积（AUC）的平均值为3.237 nl•sec/ml，平均消除半衰期为61秒，血液的平均清除率为19ml/（kg•sec）。经估计，分布体积为1720ml/kg。分布体积较大可能归因于PFP的快速经血液清除，血液中从未达到PFP的稳态平衡。第 18 页 / 共 19 页10μl/kg剂量下给药后，呼出气中的PFP水平也极低，并接近定量限。在100和1000μl/kg的剂量下，可观察到PFP初始的、快速排泄；并分别在给药后2分钟或4分钟达到平台水平。对这些组别而言，整个研究期内的经呼出气总PFP清除率，大约占总的理论给药量的117%。经估计，1000μl/kg 剂量下的肺脏清除率平均值为24.2ml/（kg•sec）。

2~8℃保存。活化后，本品可以在室温下贮存，但应在制备后12小时内使用。

高硼硅玻璃管制注射剂瓶和注射用冻干粉末用ETFE层压氯化丁基橡胶塞装。4支/盒，16支/盒。振摇装置（VIALMIX®）将随首个药品包装一起提供。

24个月

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