利伐沙班干混悬剂

利伐沙班干混悬剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警示语

提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险，如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时，需考虑给予另一种抗凝剂。

在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱 /硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（见[注意事项]及[不良反应]）。需对患者进行密切观察，以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（见 [注意事项]脊椎穿刺/硬膜外麻醉）。

通用名称：利伐沙班干混悬剂商品名称：拜瑞妥（Xarelto）英文名称：Rivaroxaban for Suspension汉语拼音：Lifashaban Ganhunxuanji

本品主要成份为利伐沙班。化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

本品为白色或类白色颗粒，加水混悬后，为白色或类白色混悬液。

用于足月新生儿、婴幼儿、儿童和18岁以下青少年静脉血栓栓塞症(VTE)患者经过初始非口服抗凝治疗至少5天后的VTE的治疗及预防VTE复发。

51.7 mg，103.4 mg

口服。口服混悬液可与食物同服，也可以单独服用（见

）。口服混悬液51.7 mg规格（每瓶装 2.625 g颗粒）。需在使用前加入 50 ml非碳酸饮用水按配制说明制成混悬液，使最终浓度为 1 mg/ml，适用于体重小于 4 kg 的儿童。103.4 mg 规格（每瓶装 5.25 g 颗粒）。需在使用前加入 100 ml 非碳酸饮用水按配制说明制成混悬液，使最终浓度为 1 mg/ml，适用于体重 4 kg及以上的儿童。复溶后必须振摇药瓶至少 60秒，每次给药前必须振摇至少 10秒。复溶后，本品为白色至类白色混悬液。对于复溶后的给药，提供蓝色口腔给药器（1 ml、5 ml或 10 ml） （见表1）。关于口服混悬液配制和给药的完整信息详见药品随附相应规格的 “配制和给药操作说明”。每次利伐沙班给药后，应立即摄入与年龄相宜的液体量，这也包括喂养量的液体。

如果患者在接受给药后立即吐出药物或在 30 分钟内呕吐，应重新给药。但如果患者在给药 30分钟后呕吐，不应重新给药，并应按计划进行下一次给药。开始治疗● 足月新生儿至小于 6个月的儿童患者对于妊娠至少满 37 周时出生、体重≥2.6 kg 且经口喂养至少 10 天的足月新生儿至小于 6月龄的儿童患者， 应在接受初始非口服抗凝治疗至少5天后开始利伐沙班治疗（见

和

）。根据体重调整利伐沙班干混悬剂量（见表 1）。● 6月龄至<18岁的儿童患者6 月龄至<18 岁儿童患者的利伐沙班治疗应在接受初始非口服抗凝治疗至少 5天后开始 （见

） 。 根据体重调整利伐沙班给药剂量。（见表 1）。根据体重确定给药剂量和频率（见表1）。表1：在足月新生儿（经口喂养至少10天且体重至少2.6 kg）至小于18岁的儿童患者中的推荐剂量体重[kg]利伐沙班剂量方案 每日总剂量 匹配蓝色口腔给药器（1 mg利伐沙班相当于1 mL混悬液）Min Max 每日1次

每日2次

每日3次

2.6 < 3 0.8 mg 2.4 mg 1 ml3 < 4 0.9 mg 2.7 mg 1 ml4 < 5 1.4 mg 4.2 mg 5 ml5 < 7 1.6 mg 4.8 mg 5 ml7 < 8 1.8 mg 5.4 mg 5 ml8 < 9 2.4 mg 7.2 mg 5 ml9 < 10 2.8 mg 8.4 mg 5 ml10 < 12 3.0 mg 9.0 mg 5 ml12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml或10 ml30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml≥5020 mg 20 mg 10 ml应定期监测儿童的体重并定期复核应用剂量， 特别是体重低于12 kg的儿童。目的是确保维持治疗剂量的应用。剂量调整应只能根据体重变化进行。

• 每日一次给药方案给药应间隔约 24小时。• 每日两次给药方案给药应间隔约 12小时。• 每日三次给药方案给药应间隔约 8小时。对于体重 2.6 kg 至＜30 kg 的患者，应仅使用干混悬剂。请勿掰开利伐沙班片剂或使用更低规格的利伐沙班片剂用于体重＜30 kg 的儿童。对于体重≥30 kg 的患者可接受利伐沙班干混悬剂，或 15 mg 和 20 mg 规格的片剂每日一次给药（如使用片剂请参照相关片剂说明书）。利伐沙班干混悬剂配有 1 mL、5 mL 或 10 mL 的蓝色口腔给药器及适配栓塞。为确保准确给药，建议使用如下所示蓝色口腔给药器 （见表 1）：● 1 mL蓝色口腔给药器（0.1 mL 刻度）必须用于体重<4 kg的患者● 5 mL蓝色口腔给药器（0.2 mL 刻度）可用于体重为 4 kg 至<30 kg的患者● 10 mL蓝色口腔给药器（0.5 mL 刻度）仅适用体重≥12 kg 的患者体重为 12 kg 至<30 kg的患者可使用 5 mL 或 10 mL蓝色口腔给药器。建议医疗保健专业人员告知患者或护理人员使用哪种蓝色口腔给药器， 以确保给予正确的体积用量。详见后附的“配制和给药操作说明”。治疗持续时间● 除 2岁以下有导管相关血栓形成的儿童之外的所有儿童利伐沙班治疗应持续至少 3 个月。如临床需要，可将治疗延长至 12 个月。在儿童中尚无可用数据支持治疗6个月后降低剂量。应根据患者个体情况结合血栓形成的复发风险与潜在的出血风险， 评估3个月后继续治疗的获益-风险。● 2岁以下有导管相关血栓形成的儿童治疗应持续至少 1个月。如临床需要，可将治疗延长至3个月。应根据患者个体情况结合血栓形成的复发风险与潜在的出血风险， 评估1个月后继续治疗的获益-风险。漏服● 每日一次给药方案如果每日给药一次，应在发现漏服后尽快补服，但仅限在当天补服。如果不可行，患者应跳过该次给药并按处方继续下一次给药。患者不应为了弥补漏服的剂量而将剂量加倍。● 每日两次给药方案如果每日给药两次，漏服早晨剂量时应在发现时立即补服，且可与晚间剂量一起服用。如果漏服晚间剂量，只能在当晚服用，患者切勿在次日早上服用两剂。● 每日三次给药方案如果每日给药三次，三次给药大约间隔8小时，因此漏服后，应仅在下次预定给药时重新开始给药，无需补服。次日，患儿应继续照常接受每日一次、每日两次或每日三次给药方案。因手术及其他干预治疗而停药如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预前的至少 24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药 24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。给药选择利伐沙班干混悬剂制成口服混悬液后，可通过鼻饲管或胃饲管给药。应在利伐沙班给药前确认胃内是否置入胃管。由于利伐沙班的吸收依赖于活性物质的释放部位，因此应避免在胃远端给予利伐沙班，因为这可能导致吸收减少，从而降低活性物质的暴露量。给药后，应用水冲洗饲管。随后应立即通过鼻饲或胃饲管给予食物。如果无法立即获得干混悬剂，而处方的利伐沙班为 15 mg 或 20 mg 片剂时，可将片剂压碎，在临用前将其与水或苹果酱混合后口服给药（见

和相关片剂说明书）。从维生素 K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班应停用 VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5 时，开始利伐沙班治疗。将患者接受的治疗从 VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，INR并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用 INR来评价利伐沙班的抗凝活性。（见

）。从利伐沙班转换为维生素 K拮抗剂（VKA）利伐沙班转换为 VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进 INR升高。从利伐沙班转换为 VKA的儿童患者需要在 VKA 首次给药后继续服用利伐沙班 48小时。合用 2天后，应在下一次利伐沙班预定给药前获得 INR。建议继续合用利伐沙班和 VKA，直至 INR≥2.0。停用利伐沙班后，在末次给药 24小时后，进行 INR的检测可能会更可靠（见

）。从非口服抗凝剂转换为利伐沙班对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于 0～2小时前开始服用利伐沙班；持续给药的（例如普通肝素静脉给药），应在停药时开始服用利伐沙班。从利伐沙班转换为非口服抗凝剂停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。特殊人群肾功能损害的患者● ≥1岁的轻度肾功能损害儿童（肾小球滤过率 50-80 mL/min/1.73m2）：根据成人数据和有限的儿童患者数据，无需调整剂量（见

）。● ≥1岁的中度或重度肾功能损害儿童（肾小球滤过率< 50 mL/min/1.73m2）：因为无可用的临床数据作为参考，不建议使用利伐沙班（见

）。● 1岁以下儿童：仅应通过血清肌酐测定肾功能。因为无可用数据作为参考，不建议血清肌酐结果高于第 97.5 百分位数的 1岁以下儿童使用利伐沙班（见表 2），（见

）。表 2：1 岁以下儿童的血清肌酐参考值（Boer et al, 2010）年龄 肌酐的第97.5百分位数（µ mol/L） 肌酐的第97.5百分位数（mg/dL）第1天 81 0.92第2天 69 0.78第3天 62 0.70第4天 58 0.66第5天 55 0.62第6天 53 0.60第7天 51 0.58第2周 46 0.52第3周 41 0.46第4周 37 0.42第2个月 33 0.37第3个月 30 0.34第4-6个月 30 0.34第7-9个月 30 0.34第10-12个月 32 0.36肝功能损害的患者尚未获得肝功能损害儿童患者的临床数据。有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班（见

和

）。体重在儿童患者中，根据体重确定剂量（见

）。性别无需调整剂量（见

）。

安全性特征总结已在 13项成人 III 期研究（包括 53,103 例使用利伐沙班的患者）、2项 II期和 1项 III 期儿童研究（包括 412 例患者）中评价了利伐沙班的安全性。见表3列出的 III 期研究。表 3： 成人和儿童 III期研究中研究的患者人数、总日剂量及最长疗程适应症 患者人数*总日剂量 最长疗程用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者预防静脉血栓栓塞症（VTE）6,097 10 mg 39天内科疾病患者VTE的预防 3,997 10 mg 39天治疗DVT和PE，及预防DVT和PE复发6,790 第1-21天：30 mg第22天和以后：20 mg至少6个月后：10 mg或20 mg21个月足月新生儿和 18岁以下儿童患者开始标准抗凝治疗后的 VTE治疗和VTE复发预防329 根据体重调整剂量，以取得与成人接受利伐沙班 20 mg每日一次给药治疗 DVT时相似的暴露量。12个月非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防7,750 20 mg 41个月在急性冠脉综合征（ACS）之后预防动脉粥样硬化血栓形成事件10,225 在合用ASA或ASA加氯吡格雷或噻氯匹定的基础上分别给予5 mg或10 mg31个月预防CAD/PAD患者动脉粥样硬化血栓形成事件18,244 5 mg，与ASA联合给药或10mg单独给药47个月*患者至少暴露于 1 个剂量的利伐沙班在接受利伐沙班治疗的患者中， 最常报告的不良反应是出血 （见

及以下‘特定的不良反应描述’）（表 4）。最常报告的出血事件为鼻衄（4.5%）和胃肠道出血（3.8%）。表 4：在已完成的成人和儿童 III期研究中暴露于利伐沙班的患者的出血*和贫血事件发生率适应症 任何出血 贫血择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的VTE预防6.8%的患者 5.9%的患者内科疾病患者VTE的预防 12.6%的患者 2.1%的患者治疗DVT和PE，及预防DVT和PE复发 23%的患者 1.6%的患者足月新生儿和18岁以下儿童患者开始标准抗凝治疗后的VTE治疗和VTE复发预防39.5%的患者 4.6%的患者非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防 28例每100患者年 2.5例每100患者年在ACS之后预防动脉粥样硬化血栓形成事件 22例每100患者年 1.4例每100患者年预防CAD/PAD患者动脉粥样硬化血栓形成事件6.7例每100患者年 0.15例每100患者年*** 收集、报告和判定了各项利伐沙班研究的所有出血事件。** COMPASS研究采用了选择性方法收集不良事件，因此，贫血的发生率较低。不良反应列表下面的表 5中依照系统器官分类（MedDRA 中的分类）和频率总结了在成人和儿童患者中使用利伐沙班报告的不良反应的频率。

十分常见：≥ 1/10常见：≥ 1/100至< 1/10偶见：≥ 1/1,000 至< 1/100罕见：≥ 1/10,000 至< 1/1,000十分罕见：< 1/10,000未知：根据现有数据无法做出估计。表 5： 成人患者 III期临床研究或上市后使用期间和儿童患者的 2项 II期和 1项 III期研究期间报告的所有不良反应*常见 偶见 罕见 十分罕见 未知血液及淋巴系统疾病贫血（包括相应的实验室参数）血小板增多症（包括血小板计数升高）A，血小板减少症

免疫系统疾病过敏反应，过敏性皮炎，血管性速发严重过敏反应（包括过敏性休克）

水肿和过敏性水肿各类神经系统疾病头晕，头痛 大脑出血和颅内出血，晕厥

眼器官疾病眼出血（包括结膜出血）

心脏器官疾病心动过速血管与淋巴管类疾病低血压，血肿呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻衄，咯血胃肠系统疾病牙龈出血，胃肠道出血（包括直肠出血），胃肠道和腹部疼痛，消化不良，恶心，便秘 A，腹泻，呕吐 A口干肝胆系统疾病转氨酶升高 肝功能损害，胆红素增加，血碱性磷酸酶升高A，GGT增高 A黄疸，结合胆红素升高（伴或不伴ALT升高），胆汁淤积，肝炎（含肝细胞损伤）

皮肤及皮下组织类疾病瘙痒症（包括偶见的全身性瘙痒）、皮疹、瘀癍，皮肤和皮下出血荨麻疹 Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肢体疼痛 A 关节积血 肌肉出血 出血继发的骨筋膜室综合征肾脏及泌尿系统疾病泌尿生殖道出血（包括血尿症和月经量过多B），肾功能损害（包括血肌酐升高、血尿素升高）足以导致灌注不足的出血继发的肾衰/急性肾脏衰竭全身性疾病及给药部位各种反应发热 A，外周水肿，全身力量和精力下降（包括疲乏和乏力）感觉不适（包括难受）局部水肿 A各类检查LDH增加 A、脂肪酶升高 A、淀粉酶升高 A

各类损伤、中毒及操作并发症术后出血（包括术后贫血和伤口出血），挫伤，伤口分泌 A血管假性动脉瘤 CA： 在接受择期髋关节或膝关节置换手术成人患者的 VTE预防时有观察到B： 在 DVT、PE治疗以及预防复发时有观察到，属于年龄<55 岁女性患者中十分常见事件C： 在患者 ACS后（经皮冠状动脉介入治疗后）动脉粥样硬化血栓形成事件预防时有观察到，属于偶见事件* 在选定的 III期临床研究中采用了预设的选择性方法收集不良事件。对这些研究分析后确认不良反应的发生率并未升高，且未发现新的不良反应。特定的不良反应描述由于其药理学作用方式， 利伐沙班可能与一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高有关，可能导致出血后贫血。由于出血部位、出血和/或贫血的程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度（包括致死性结局）将有所差异（见

出血的控制）。临床研究中，与 VKA 治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中，更多发生粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果作出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血的临床相关性。出血风险在特定患者群中可能升高，例如未控制的重度高血压患者和 /或合并使用其它影响止血作用的治疗的患者（见

的出血风险）。月经出血可能会加重和/或延长。出血并发症可能表现为无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀、呼吸困难及不明原因的休克。在某些情况下，作为贫血的后果，已观察到心肌缺血症状，例如胸痛或心绞痛。使用利伐沙班后曾报告过已知继发于重度出血的并发症， 例如骨筋膜室综合征和由于灌注不足导致的肾衰。因此，在评估使用抗凝剂的患者的情况时，应考虑出血可能性。儿童患者儿童和青少年的安全性评估基于在出生至<18 岁的儿童患者中开展的 2项II 期和 1项 III 期开放性阳性对照研究的安全性数据。在各儿童年龄组患者中，利伐沙班与对照药物的安全性结果基本相似。总体而言，尽管由于患者人数较少导致评估受限，但接受利伐沙班治疗的 412 例儿童和青少年患者中的安全性特征与在成人中观察到的相似，且在各年龄亚组中保持一致。在儿童患者中，头痛（十分常见，16.7%）、发热（十分常见，11.7%）、鼻衄（十分常见，11.2%）、呕吐（十分常见，10.7%）、心动过速（常见，1.5%）、胆红素升高（常见，1.5%）和结合胆红素升高（偶见，0.7%）的报告频率高于成人。青少年女性在月经初潮后观察到月经量过多的发生率 6.6%（常见）与成人一致。在成人上市后经验中观察到的血小板减少症在儿童临床研究中常见（4.6%）。儿童患者的药物不良反应的严重程度主要为轻度至中度。

1. 对利伐沙班或任何辅料过敏的患者。2. 有临床明显活动性出血的患者。3. 具有大出血显著风险的病灶或病情。例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。4. 除了转换抗凝治疗（见

），或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）（见

）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如 UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、达比加群、阿哌沙班等）。5. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B和C级的肝硬化患者（见

）。6. 孕妇及哺乳期妇女（见

）。

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。在以下患者人群中，未进行研究，无法可靠地确定利伐沙班剂量。因此，不

̵ 妊娠不足 37周时出生，或̵ 体重低于 2.6 kg，或̵ 经口喂养不足 10天提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生重度出血，必须停用利伐沙班（见

）。临床研究中，与 VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血的临床相关性。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状（见

）。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄 20至 45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为 5至 9小时。使用群体 PK模型方法估计的儿童半衰期较短（见

）。但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时间尚不清楚。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用 P-gp及 CYP3A4 的强效抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗 Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策（见

）。在 CNS感染的脑静脉和静脉窦血栓形成儿童中的数据有限。应在利伐沙班治疗前和治疗期间仔细评估出血风险。抗凝作用的逆转目前国内尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班无法被透析清除。硫酸鱼精蛋白及维生素 K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。可考虑使用促凝血逆转剂，如凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）、活化凝血酶原复合物浓缩剂或重组 VIIa因子，但尚未经过临床有效性和安全性试验评估。不推荐通过凝血试验（PT，INR或 aPTT）或抗 Xa因子活性来监测利伐沙班的抗凝作用（见

）。Andexanet alfa（商品名 Andexxa）是一种特异性人凝血因子 Xa抑制剂的逆转剂，可用于逆转利伐沙班的抗凝作用。Andexanet alfa 尚未批准用于儿童。脊椎/硬膜外麻醉或腰椎穿刺在采用轴索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时，接受抗血栓药预防血栓栓塞并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班在这些情况下的临床使用经验。为了减少合并使用利伐沙班与轴索（硬膜外或脊椎）麻醉或腰椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚，应权衡诊断程序的紧急程度。尚未获得有关在接受利伐沙班治疗的儿童中放置或移除轴索导管时机的可用数据。在此类情况下停用利伐沙班，并考虑使用短效非口服抗凝剂。肾功能损害由于尚未获得临床数据，故不建议≥1岁的中度或重度肾功能损害（肾小球滤过率< 50 mL/min/1.73 m2）的儿童患者使用利伐沙班。由于尚未获得临床数据，故不建议 1 岁以下的血清肌酐结果高于第 97.5 百分位数的儿童患者使用利伐沙班。（见

）与其它药物的相互作用尚未获得利伐沙班合并接受 CYP3A4 和 P-gp 强效抑制剂全身治疗的儿童患者的临床数据。对于应用吡咯类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或 HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是 CYP3A4 和 P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均 2.6 倍），增加出血风险（见

）。在合并使用影响止血作用的药物（例如非甾体抗炎药（NSAID）、乙酰水杨酸（ASA）、血小板聚集抑制剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者， 应考虑采取适当的预防性治疗 （见

） 。其它出血风险与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。癌症患者恶性疾病患者可能同时伴有较高的出血和血栓形成风险。如果患者有活动性癌症，则应根据肿瘤位置、抗肿瘤治疗方案和疾病阶段，权衡抗血栓治疗的个体获益与出血风险。在利伐沙班治疗期间，肿瘤位于胃肠道或泌尿生殖道的，会使出血风险升高。存在出血风险较高的恶性肿瘤患者，禁用利伐沙班（参见

） 。使用人工心脏瓣膜患者利伐沙班不应用于近期接受经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的患者的血栓预防。尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和有效性；因此，没有数据支持本品可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。抗磷脂综合征患者直接口服抗凝剂包括利伐沙班不推荐用于被诊断为抗磷脂综合征的有血栓形成史的患者。特别是对于具有三阳（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗 β2-糖蛋白 1抗体）的患者，与维生素 K拮抗剂相比，使用直接口服抗凝剂治疗可能伴随血栓事件复发率增加。血流动力学不稳定的 PE患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者对于血流动力学不稳定、或可能需要溶栓、或肺动脉栓子切除术的 PE 患者，不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗，因为在这些临床情况下利伐沙班的安全性和疗效尚未确定。有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少 24小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，经医生确定，应尽早重新开始利伐沙班治疗（见

）。皮肤反应利伐沙班上市后监测中已经报告了严重的皮肤反应， 包括Stevens-Johnson综合征、 中毒性表皮坏死松解症和药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状 （见

）。在治疗早期，患者发生这些反应的风险似乎最高：大多数病例在治疗的前几周发生反应。首次出现重度皮疹（例如皮疹扩散、强烈和/或起水泡）或任何其他超敏反应体征伴粘膜损伤时，应停用利伐沙班。辅料信息利伐沙班干混悬剂的每毫升混悬液中含1.8 mg苯甲酸钠。苯甲酸钠可能增加新生儿（最大4周龄）黄疸（皮肤和眼睛发黄）发生率。从白蛋白中置换出胆红素后，胆红素血症的增加可能会增加新生儿黄疸，从而可能发展为核黄疸（脑组织中的非结合胆红素沉积）。本品每毫升混悬液中含<1 mmol钠（23 mg），即基本上“无钠”。对驾驶及操作机器能力的影响利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：偶见）和头晕（频率：常见）等不良反应（见

）。出现这些不良反应的患者不应驾车或操作机械。

妊娠期尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。哺乳期尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。生育力尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。

除 VTE 治疗和预防复发外，尚未证实利伐沙班用于 0-18岁儿童其他适应症的安全性和有效性。目前尚无数据。因此，不推荐将利伐沙班用于 18岁以下儿童除 VTE 治疗和预防复发以外的其他适应症。

老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。在利伐沙班 RECORD 1-3临床研究的所有患者中，约有 54%为 65岁和大于 65岁的患者，其中约有 15%为大于 75岁。在 ROCKET AF研究中，约有77%为 65岁和大于 65 岁的患者，其中约有 38%为大于 75岁。在 EinsteinDVT、PE 及 Extension 研究中，约有 37%的患者为 65岁和大于 65 岁的患者，其中约有 16%为大于 75岁。在 EINSTEIN CHOICE 中，约有 39%的患者为 65岁和大于 65岁的患者，其中约有 12%为大于 75 岁。临床试验中，在老年人（65岁或 65岁以上）中利伐沙班的疗效与在小于 65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。

利伐沙班在儿童人群中的药物相互作用程度尚未确定。 应考虑将以下在成人中获得的药物相互作用数据和

的相关数据用于儿童人群。CYP3A4和P-gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑（400 mg，每日一次）或利托那韦（600 mg，每日两次）联用时，利伐沙班的平均 AUC升高了 2.6 倍/2.5 倍，利伐沙班的平均 Cmax升高了 1.7 倍/1.6 倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯抗真菌剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或 HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是 CYP3A4 和 P-gp的强效抑制剂（见

）。作用于利伐沙班两条消除途径之一（CYP3A4 或 P-gp）的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效 CYP3A4抑制剂和中度 P-gp抑制剂的克拉霉素（500mg，每日两次）使利伐沙班的平均 AUC升高了 1.5 倍，使 Cmax升高了 1.4 倍。利伐沙班与克拉霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。（肾功能损害患者见

）。中度抑制 CYP3A4 和 P-gp的红霉素（500 mg，每日三次）使利伐沙班的平均 AUC和 Cmax升高了 1.3 倍。利伐沙班与红霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素（500 mg，每日三次）可使利伐沙班的平均 AUC增加 1.8 倍，Cmax升高 1.6 倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均 AUC增加 2.0倍，Cmax升高 1.6 倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应（见

）。氟康唑（400mg每日一次，中度 CYP3A4 抑制剂）导致利伐沙班平均 AUC升高 1.4 倍，平均 Cmax升高 1.3 倍。利伐沙班与氟康唑之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。（肾功能损害患者见

）。由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用。抗凝剂联用依诺肝素（40 mg，单次给药）和利伐沙班（10 mg，单次给药），在抗 Xa因子活性上有相加作用，而对凝血试验（PT，aPTT）无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗，由于出血风险升高，应小心用药（见

和

）。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班（15 mg）和 500 mg 萘普生联用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与 500 mg乙酰水杨酸联用，并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷（300 mg负荷剂量，随后 75 mg 维持剂量）并未显示出与利伐沙班片（15 mg）药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或 GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。当使用利伐沙班的患者联用非甾体抗炎药（包括乙酰水杨酸）和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险（见

）。SSRI/SNRI利伐沙班与其他抗凝剂一样，由于其对血小板的影响，当与 SSRI或 SNRI合并用药时可能使患者的出血风险增加。在利伐沙班临床项目中，合并用药时，所有治疗组中都观察到了大出血或临床相关的非大出血的发生率在数值上较高。华法林患者从维生素K拮抗剂华法林（INR 2.0-3.0）换为利伐沙班（20 mg）或者从利伐沙班（20 mg）转换为华法林（INR 2.0-3.0）治疗时，凝血酶原时间/INR（Neoplastin）的延长情况超过叠加效应（可能观察到个体INR值高达12），而对活化部分凝血活酶时间（aPTT）产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力（ETP）的抑制作用具有叠加效应。若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用，可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest，因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天，所有检测（包括凝血酶原时间[PT]，aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用）都仅反映利伐沙班产生的效应。如果要在换药期检测华法林的药效，可以在利伐沙班的谷浓度（Ctrough）时（上一次摄入利伐沙班之后的 24小时）使用 INR 测定，因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。CYP3A4 诱导剂强效 CYP3A4诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时，使利伐沙班的平均AUC下降约 50%，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效 CYP3A4诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察，否则应避免同时使用强效 CYP3A4诱导剂和利伐沙班。其它合并用药将利伐沙班与咪达唑仑（ CYP3A4底物）、地高辛（ P-gp底物）或阿托伐他汀（ CYP3A4和P-gp底物）、奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型（例如 CYP3A4）既无抑制作用也无诱导作用。实验室参数正如预期，凝血参数（如 PT、aPTT、HepTest）受到利伐沙班作用方式的影响。

在成人中，曾报告过少数用药过量病例（最高达 1960 mg），如用药过量，应认真监测患者有无出血发生或其他不良反应（见“出血的处理”部分）。儿童的可用数据有限。由于吸收程度有限，因此成人给予 50 mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血浆暴露水平不会进一步升高，但尚无在儿童中超治疗剂量下的可用数据。尚未在儿童患者中确立对抗利伐沙班药效学作用的特异性拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班无法被透析清除。-利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。出血的处理如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班在成人中的半衰期约为 5-13小时。使用群体PK模型方法估计的儿童半衰期较短（见

）。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板补充。如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC），活化的凝血酶原复合物（APCC）或重组 VIIa因子（r-FVIIa）。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗的成人和儿童患者的临床经验非常有限。硫酸鱼精蛋白和维生素 K不会影响利伐沙班的抗凝活性。有将氨甲环酸用于使用利伐沙班的患者的有限经验，尚无将氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的成人患者的经验。尚无在接受利伐沙班治疗的儿童中使用这些药物的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂去氨加压素的获益缺乏科学依据和经验。

治疗儿童患者的 VTE及预防 VTE复发在 6项开放性、多中心儿童研究中，总共对 727 例确诊为急性 VTE 的儿童患者进行了研究，其中 528例接受了利伐沙班治疗。从出生至<18岁的患者中，根据体重调整剂量给药后利伐沙班的暴露量与在 III 期研究证实的接受利伐沙班 20 mg每日一次治疗的成人 DVT患者中观察到的相似（见

）。EINSTEIN Junior III 期研究是一项在 500例确诊为急性 VTE 的儿童患者（出生至<18岁）中进行的随机、阳性对照、开放性、多中心临床研究。研究中，12至<18岁儿童患者 276例，6至<12岁儿童患者 101例，2至<6岁儿童患者 69例，2岁以下儿童患者 54例。VTE 终点事件分为中心静脉导管相关 VTE（CVC-VTE；利伐沙班组90/335例患者，对照药物组 37/165例患者）、脑静脉和静脉窦血栓形成（CVST；利伐沙班组 74/335例患者，对照药物组 43/165例患者）及其他，包括 DVT和 PE（非 CVC VTE；利伐沙班组 171/335例患者，对照药物组 84/165例患者）。12至<18岁儿童中血栓形成的最常见表现为非 CVC-VTE（211例[76.4%]）；在 6至<12岁和 2至<6 岁儿童中为 CVST（分别为 48例[47.5%]和35例[50.7%]）；在<2岁儿童中为 CVC-VTE（37例[68.5%]）。利伐沙班组中没有< 6月龄的 CVST儿童。22 例 CVST患者发生 CNS感染（利伐沙班组和对照药物组分别为 13例和 9例患者）。438例（87.6%）儿童的 VTE 由持续性、一过性或兼具持续性和一过性的风险因素引起。患者以治疗剂量接受至少 5天的 UFH、LMWH 或磺达肝癸钠初始治疗，并以 2:1的比例随机接受根据体重调整剂量的利伐沙班或对照药物（肝素、VKA）进入为期 3个月的主要研究治疗期（<2 岁的 CVC-VTE 儿童患者治疗 1个月）。在主要研究治疗期结束时，如果临床可行则重复在基线进行的诊断性的影像学检查。此时可停止研究治疗，或者由研究者酌情决定，持续最多 12个月的治疗（对于<2岁的 CVC-VTE 儿童，最多持续 3个月的治疗）。主要疗效终点为症状性 VTE 复发。主要安全性终点是大出血和临床相关非大出血（CRNMB）的复合终点。所有疗效和安全性终点均由对治疗分配保持盲态的独立委员会集中裁定。疗效和安全性结果见下表 6和表 7。利伐沙班组 4/335例患者出现 VTE 复发，对照药物组为 5/165例患者。在接受利伐沙班治疗的患者中，10/329例患者（3%）报告大出血和 CRNMB复合终点，对照药物组为 3/162例患者（1.9%）。利伐沙班组 4/335例患者和对照药物组 7/165例患者报告了临床净获益（症状性 VTE 复发 + 大出血事件）。在利伐沙班治疗组中，128/335例患者重复成像影像学检查显示血栓负荷恢复正常，对照药物组为 43/165例患者。这些发现在各年龄组之间基本相似。利伐沙班组 119例（36.2%）儿童和对照药物组 45例（27.8%）儿童发生任何治疗中出现的出血。表 6：主要治疗期结束时的疗效结果事件 利伐沙班（N=335*）对照药物组（N=165*）VTE复发（主要疗效终点）4(1.2%, 95%CI 0.4%–3.0%)5(3.0%, 95%CI 1.2%-6.6%)复合：症状性 VTE复发+重复影像学检查显示无症状性恶化5(1.5%, 95%CI 0.6%–3.4%)6(3.6%, 95%CI 1.6%–7.6%)复合：症状性 VTE复发+无症状性恶化+重复影像学检查显示无变化21(6.3%, 95%CI 4.0%–9.2%)19(11.5%, 95%CI 7.3%–17.4%)重复影像学检查显示恢复正常128(38.2%, 95%CI 33.0%-43.5%)43(26.1%, 95%CI 19.8%-33.0%)复合：症状性 VTE复发+大出血（临床净获益）4(1.2%, 95%CI 0.4%-3.0%)7(4.2%, 95%CI 2.0%-8.4%)致死性或非致死性肺栓塞1(0.3%, 95%CI 0.0%–1.6%)1(0.6%, 95%CI 0.0%–3.1%)* FAS=全分析集，所有随机化儿童表 7：主要治疗期结束时的安全性结果利伐沙班（N=329*）对照药物组（N=162*）复合：大出血+CRNMB（主要安全性终点）10（3.0%,95% CI3（1.9%,95% CI1.6%-5.5%）0.5%-5.3%）大出血0（0.0%,95% CI0.0%-1.1%)2（1.2%,95% CI0.2%-4.3%)任何治疗中出现的出血 119 (36.2%) 45 (27.8%)* SAF=安全性分析集，所有至少接受 1 次随机化研究药物治疗的儿童儿童 VTE 患者和成人 DVT/PE 患者接受利伐沙班治疗的疗效和安全性特征大部分相似。然而，VTE 儿童人群中发生任何出血事件的受试者比例高于DVT/PE 成人人群。高风险三阳抗磷脂综合征患者在一项使用盲法终点判定的由研究者发起的随机、开放、多中心研究中，在有血栓形成史且被诊断为抗磷脂综合征，同时伴有血栓栓塞事件高风险（在三项抗磷脂检查中均阳性：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗 β2-糖蛋白 1抗体）的患者中，对利伐沙班和华法林进行比较。在入组 120例患者后，由于在使用利伐沙班治疗的患者中出现过多的血栓形成事件，因此试验提前终止。平均随访时间为 569天。59例患者随机给药利伐沙班 20 mg（对于 CrCl <50 mL/min的患者给药 15mg），61 例患者随机给药华法林（INR2.0-3.0）。在随机接受利伐沙班给药的患者中有 12%的患者发生血栓事件（4例缺血性卒中和 3例心肌梗死）。在随机接受华法林给药的患者中没有报告的事件。利伐沙班组有 4例患者（7%）发生大出血，华法林组有 2例患者（3%）出现大出血。

药理作用利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的 Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶 III）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化 X因子为 Xa因子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制 Xa因子活性，应用 Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及 HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗 Xa因子活性同样受利伐沙班影响。毒理研究

利伐沙班 Ames试验、体外 V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

大鼠经口给予利伐沙班达 200 mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量 20 mg时药物暴露量的 13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10 mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量 20 mg/日未结合药物 AUC约 4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物 AUC约 14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达 40 mg/kg（约为人未结合药物 AUC的 6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

小鼠或大鼠经口给药 2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日，未结合药物的 AUC分别为人体剂量 20 mg/日时未结合药物 AUC的 1倍及 2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为 60 mg/kg/日，未结合药物的 AUC分别为相应人体 AUC的 2倍及 4倍。幼龄动物试验大鼠从出生后第 10天开始持续给药 13周，60 mg/kg剂量时（以 AUC计，未结合药物暴露量相当于儿童临床拟定剂量时暴露量的 3.1-3.6倍）可见红细胞计数降低、血红蛋白浓度升高以及胰岛出血等可能与药理学作用相关的变化，此外可见甲状腺滤泡轻微细胞肥大和胶质改变，未见其它组织病理学异常。在随后的另一项研究中，更高的系统暴露量下未观察到对特定靶器官的毒性证据。

吸收以下信息基于在成人中获得的数据。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度（Cmax）。口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，10 mg片剂的口服生物利用度高（80%-100%）。空腹条件下服用20mg片剂之后， 由于吸收程度降低， 口服生物利用度为66%。利伐沙班 20mg片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均 AUC提高39%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。空腹条件下，利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约 15 mg（每日一次） 。在饱腹条件下，利伐沙班10 mg、15 mg和20 mg片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升高，生物利用度以及吸收率均出现下降。证实了干混悬剂与市售片剂（空腹条件下10 mg剂量，饱腹条件下20 mg剂量）是生物等效的。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%）范围是30%-40%。利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。 当利伐沙班干混悬剂在近端小肠释放时，AUC 及 Cmax 相比片剂降低 29%及 56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时， 暴露量进一步降低。 因此， 应避免在胃远端进行利伐沙班给药，因为这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。与整片吞服相比，20 mg利伐沙班压碎后与苹果酱混合后口服给药，或将压碎的药片放入水中制备成混悬液，经鼻胃管给药，随后给予流质食物的生物利用度（AUC和 Cmax）相当。考虑到利伐沙班具有可预测的剂量比例药代动力学特征，本项研究的生物利用度结果可能也适用于较低的利伐沙班剂量。儿童人群儿童患者在喂食或进餐期间或之后不久接受利伐沙班片剂或干混悬剂给药，通常会辅以适量的液体顺服，以确保儿童获得可靠给药剂量。与成人一样，儿童口服利伐沙班片剂或干混悬剂后药物很容易被吸收。 片剂和干混悬剂之间的吸收速率和吸收程度未观察到差异。目前尚无儿童静脉给药后的 PK 数据，因此尚不能确定利伐沙班在儿童中的绝对生物利用度。发现增加剂量（mg/kg体重）时利伐沙班相对生物利用度降低，表明即使与食物同服，在较高剂量下利伐沙班吸收受限。利伐沙班干混悬剂可与食物同服，也可单独服用（见

） 。分布成人中， 利伐沙班与血浆蛋白 （主要是血清白蛋白） 的结合率较高， 约为92％~95％。分布容积中等，稳态下分布容积约为50L。儿童人群尚无特定的关于儿童利伐沙班的血浆蛋白结合的数据。 尚无儿童接受利伐沙班静脉给药后的 PK 数据。儿童（0 至<18 岁）口服利伐沙班后的群体 PK 模型计算的Vss值取决于患者的体重，可采用异速生长函数进行描述，即受试者体重为82.8 kg时，平均Vss 为113 L。生物转化和消除在利伐沙班的成人用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和非依赖 CYP 机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp（P-糖蛋白）和Bcrp（乳腺癌耐药蛋白）的底物。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物， 尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为10 L/h，为低清除率物质。以1 mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。 利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下： 年轻人为5-9小时，老年人体内为11-13小时。儿童人群尚无儿童的代谢数据。尚无儿童接受利伐沙班静脉给药后的 PK 数据。通过儿童（0 至<18 岁）口服利伐沙班后的群体 PK 模型计算的 CL 值取决于患者的体重，可采用异速生长函数进行描述，即受试者体重为82.8 kg 时平均CL 为8 L/h。通过群体PK模型估计的药物分布半衰期 （t1/2） 的几何平均值随年龄降低而降低，范围为从青少年的 4.2 小时至 2-12 岁儿童的约 3 小时不等，在 0.5 至<2 岁和<0.5岁儿童中分别为1.9小时和 1.6小时。特殊人群性别在成人中，在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。儿童患者中，探索性分析未显示利伐沙班在男童和女童之间存在暴露剂量的差异。体重差异在成人中，极端体重（<50 kg或>120 kg）对利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响（小于25％） 。在儿童中，利伐沙班的应用剂量需要根据体重调整。探索性分析未显示低体重或肥胖对儿童患者利伐沙班暴露量存在相关影响。种族差异在成人中，在白种人、 非洲裔美国人、 拉丁美洲人、 日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。在儿童中，探索性分析未显示日本、中国或日本和中国以外的亚洲儿童中利伐沙班的暴露量与总体儿童人群相比存在种族间差异。肝功能损害尚未获得肝功能损害的儿童患者的临床数据。在轻度肝功能损害（Child Pugh A 类）的肝硬化成人患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化（平均 AUC 升高 1.2 倍） ，与健康对照组相近。在中度肝功能损害（Child Pugh B 类）的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍。非结合AUC升高了 2.6倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。尚无重度肝功能损害患者的数据。与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍；与之类似，PT 也延长了 2.1 倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和PT之间PK/PD 关系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到Child Pugh B和 C级的肝硬化患者（见

）。肾功能损害尚未获得≥1岁的中度或重度肾功能损害（肾小球滤过率< 50 mL/min/1.73m2）的儿童或小于 1 岁的血清肌酐结果高于第 97.5 百分位数的儿童的临床数据（见

） 。在成人中，通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度（AUC）在轻度（肌酐清除率50-80 mL/min） 、中度（肌酐清除率30-49 mL/min）和重度（肌酐清除率15-29mL/min）肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对 Xa 因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌酐清除率<15 mL/min 的患者的数据。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。患者药代动力学数据在接受根据体重调整剂量的利伐沙班治疗的急性VTE儿童患者中， 利伐沙班的暴露量与接受20 mg o.d. 每日剂量的成人DVT 患者中的暴露量相似，采样间隔（大致代表给药间隔的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度（90%区间）总结见表8。表 8：按给药方案和年龄列出的利伐沙班稳态血药浓度（mcg/L）的汇总统计量（几何平均值（90%区间） ）时间间隔o.d. N 12 至<18 岁 N 6 至<12 岁给药后 2.5-4h171 241.5（105-484）24 229.7（ 91.5-777）

给药后 20-24h151 20.6（ 5.69-66.5）24 15.9（ 3.42-45.5）

b.i.d. N 6 至<12 岁 N 2 至<6 岁 N 0.5至<2岁给药后 2.5-4h36 145.4（ 46.0-343）38 171.8（ 70.7-438）2 n.c.给药后 10-16h33 26.0（ 7.99-94.9）37 22.2（ 0.25-127）3 10.7（ n.c.-n.c.）

t.i.d. N 2 至<6 岁 N 出生至<2 岁 N 0.5至<2岁 N 出生至 <0.5岁给药后 0.5-3h5 164.7（108-283）25 111.2（ 22.9-320）13 114.3（ 22.9-346）12 108.0（19.2-320）给药后7-8 h 3 33.2（ 18.7-23 18.7（ 10.1-12 21.4（ 10.5-11 16.1（1.03-33.6）99.7） 36.5） 65.6）o.d.=每日一次，b.i.d.=每日两次，t.i.d.=每日3次，n.c.=未计算在计算统计量时低于定量下限（LLOQ）的数值以 1/2 LLOQ 取代（LLOQ = 0.5mcg/L）。药代动力学/药效学关系宽范围剂量（5～30 mg，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点（Xa 因子抑制、PT、aPTT、Heptest）之间的药代动力学/药效学（PK/PD） 关系。 通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和Xa因子活性之间的关系。对于 PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的 PT试剂不同，斜率有相当大的差异。使用Neoplastin®PT时，基线PT约为13 s，斜率约为3～4 s/（100 µg/L）。II期和III 期研究中PK/PD分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。儿童人群在儿童中，PT（Neoplastin 试剂） 、aPTT 和抗 Xa 测定（通过校准定量试剂盒）显示与血药浓度密切相关。抗 Xa 与血药浓度之间的相关性呈线性，斜率接近1。 与相应的血浆浓度相比， 可能会出现具有较高或较低抗Xa值的个体差异。在使用利伐沙班进行临床治疗期间，无需常规监测凝血参数。然而，如果有临床指征，可通过校准定量抗 Xa 因子试剂盒测量利伐沙班浓度 mcg/L（见

的表8，观察到儿童中利伐沙班血浆浓度范围） 。使用抗Xa试剂盒定量测定儿童中利伐沙班的血药浓度时，必须考虑定量下限。尚未确定疗效或安全性事件的阈值。

密封，不超过 30℃保存。

钠钙玻璃模制药瓶（棕色）和 PP白色不透明防儿童开启螺旋盖包装，1瓶/盒。本品包装内配有给药装置，其中：51.7mg规格配有：2支 1ml蓝色口腔给药器、 1个适配栓塞及 1 个 50 ml水吸液器。103.4mg规格配有：2 支 5ml及 2 支 10ml蓝色口腔给药器、1个适配栓塞及1个 100 ml 水吸液器。

36个月。

名称：Bayer AG注册地址：51368 Leverkusen, Germany

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名称：拜耳医药保健有限公司地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号邮政编码：100176电话号码：010 59218282传真号码：010 59218181热线：400-810-0360

配制和给药操作说明 (51.7mg 规格）利伐沙班干混悬剂每瓶含2.625 g颗粒，相当于含利伐沙班51.7mg，用于配制口服混悬液，加入50ml水量制成混悬液后利伐沙班浓度为1 mg/mL，适用于体重小于4kg的儿童口服混悬液（干混悬剂-水-混悬液）的配制和给药操作说明术语和符号● 颗粒：含有活性药物成分的粉末（装于100ml药瓶内）● 吸液器：50 mL吸液器，用于量取50 mL水，加至含本品颗粒的药瓶中● 混悬液：颗粒-水的混合液（口服给药）● 蓝色口腔给药器：带有蓝色推杆塞的给药器，用于抽取利伐沙班并进行口服给药

注意：有关警告和注意事项的相关信息，请查阅说明书。

请参阅使用说明。

避光保存

防潮

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失效日期

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仅供口服使用

LDD - Liquid Dosing Device 1ml Non-Luer 口腔给药器 1mlLDD - Liquid Dosing Device 5ml Non-Luer 口腔给药器 5mlLDD - Liquid Dosing Device 10ml Non-Luer 口腔给药器 10mlAdapter Non-Luer 适配栓塞

开始使用前● 首次使用本品前和每次给药前，请仔细阅读此使用说明的所有章节。● 确保了解说明的内容后再开始。如有疑问，请联系医生。● 有关利伐沙班的更多信息请见前面说明书。包装内容物

1个带有防儿童开启螺旋盖的药瓶，含利伐沙班干混悬剂。

1支50 ml水吸液器（仅供一次性使用）该吸液器用于抽取所需的准确水量，来配制利伐沙班混悬液。

1个适配栓塞向含利伐沙班干混悬剂的药瓶中加入准确量的水之后， 将适配栓塞插入瓶颈处。通过该适配栓塞将蓝色口腔给药器与药瓶相连，来确保将准确量的混悬液抽入蓝色口腔给药器中。

2支1 mL的蓝色口腔给药器（1支为备用给药器） :使用该蓝色口腔给药器进行给药，给药体积最多1 mL按给药的混悬液体积来设置蓝色口腔给药器。在该蓝色口腔给药器的标签下方有一个红色按钮。该按钮用于固定所需的给药体积。在说明指示前，不得撕开标签。

1 份配制和给药操作说明（IFU）（本文件）IFU 描述了混悬液的配制情况以及如何设置和处理蓝色口腔给药器。

1 份药品说明书提供有关本品的重要信息。

请勿在说明书指示前，拆开各组件的包装。请勿在组件已被打开或损坏的情况下使用本品。请勿在药盒上注明的有效期后使用本品。

警告和注意事项● 仅可使用非碳酸饮用水配制混悬液，以避免产生气泡。这意味着你可以使用■ 新接取的非气泡饮用水。■ 非碳酸（不含气泡）矿泉水。● 十分重要的一点是应将精确量的水加入到含干混悬剂的药瓶中，确保浓度准确。

■ 使用水吸液器量取 50 mL水，参见下文了解更多信息。■ 小心量取一定量的水后加入药瓶中。● 配制后，如果贮藏在室温下，混悬液可使用 14天。确保在瓶标签的指定区填写混悬液的失效日期（配制日期+14 天）。● 请勿在 30℃以上贮藏混悬液。请勿冷冻。如果混悬液贮藏在冰箱中，先放至室温后再抽取相应剂量。● 初始配制时振摇混悬液至少 60秒。● 每次给药前振摇瓶内混悬液至少 10秒。● 按处方的给药体积给药，这点十分重要。■ 确保了解处方剂量和给药频率。如果您不知道处方剂量和频率，请咨询您的医生或药剂师。■ 按处方的给药体积，仔细调节蓝色口腔给药器。■ 使用蓝色口腔给药器，按处方的给药频率和剂量给药。按照医生的说明，您应该每天服用规定剂量的频率。■ 给药前检查蓝色口腔给药器中是否有气泡。● 如果孩子重复多次未能服用所需的全部剂量或吐出部分剂量，请致电医生，了解应采取的措施。● 在给药间隔内，将本品远离儿童放置。● 保存使用说明书，以便在使用期间可查阅。

关于使用● 本品仅供口服使用。● 本品的用量和给药频率取决于孩子的体重，因此，如果孩子将长期接受本品，用量和给药频率可能会随时间变化。■ 孩子的医生会告诉您正确的给药体积和给药频率。 请勿自行变更剂量。■ 谨遵孩子医生处方的给药体积，并在药盒外部的指定区域填写正确的给药剂量和给药频率。如果该区域未记录该信息，请咨询您的药剂师或孩子的医生以提供相关信息。● 遵循以下章节中提供的详细使用说明。