利伐沙班片

第 1 页/共 41 页核准日期：2009年03月31日20100618201303182014022120150105

20150429201605312016110120170424

20180207201808082018092620200108

2020090920210303********

利伐沙班片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警示语

提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班， 将使血栓栓塞事件风险升高。 为降低这种风险， 如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时， 需考虑给予另一种抗凝剂。

在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱 /硬膜外血肿。 这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。 在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括： 使用留置导管； 同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs） 、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史； 脊柱畸形或脊柱手术史。 利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（参见[注意事项]及[不良反应]）。需对患者进行密切观察， 以发现神经功能损伤的体征及症状。 如果发现神经功能损伤， 必须进行紧急治疗。 对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者， 在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（参见[注意事项]脊椎穿刺/硬膜外麻醉） 。

通用名称：利伐沙班片商品名称：拜瑞妥®(Xarelto)英文名称：Rivaroxaban Tablets汉语拼音：Lifashaban Pian

主要成份：利伐沙班

5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

第 2 页/共 41 页

分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

10mg：本品为浅红色薄膜衣片。15mg：本品为红色薄膜衣片。20mg：本品为棕红色薄膜衣片。

1. 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。2. 用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE） ；在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中，用于降低DVT和/或PE复发的风险。（血流动力学不稳定PE患者参见[注意事项]）3. 用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及体循环栓塞风险方面相对有效性的数据有限。儿科人群用于 18 岁以下且体重为 30 kg-50 kg 及 50kg 以上的儿童和青少年静脉血栓栓塞症（VTE）患者经过初始非口服抗凝治疗至少 5 天后的 VTE 治疗及预防 VTE 复发。

110mg215mg320mg

口服。利伐沙班 10mg 可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班 15mg 或 20mg 片剂应与食物同服。

成人预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成：

第 3 页/共 41 页推荐剂量为口服利伐沙班 10 mg，每日 1 次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后 6~10 小时之间。对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为 35 天。对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为 12 天。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。治疗 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 复发的风险急性 DVT 或 PE 的初始治疗推荐剂量是前三周 15mg 每日两次；在初始治疗期后，后续治疗的推荐剂量为 20mg 每日一次口服，大约在每天的相同时间给药。由重大的一过性危险因素 （如：近期大手术或创伤）引起DVT 或 PE 的患者，应考虑短期治疗（至少 3 个月） 。由重大的一过性危险因素之外的其他原因引起DVT 或 PE 的患者、无诱因的 DVT 或 PE 患者、或有复发性 DVT 或 PE 史的患者，应考虑给予较长时间的治疗。对于完成至少 6 个月标准抗凝治疗后持续存在 DVT 和/或 PE 风险的患者，为降低 DVT 和/或 PE 复发风险，推荐利伐沙班 10 mg 每日一次口服。对于 DVT 或PE 复发风险高的患者（例如有复杂并发症的患者，或接受利伐沙班 10 mg 每日一次但出现 DVT 或 PE 复发的患者），应考虑利伐沙班 20 mg 每日一次。在谨慎评估治疗获益与出血风险之后， 应根据个体情况确定治疗持续时间和选择剂量（参见[注意事项]）。如表 1 所示。表 1. 利伐沙班片用于 DVT 和 PE 的给药方案时间段 给药方案 总日剂量治疗和降低 DVT 和 PE复发的风险第 1 天-第 21 天 15 mg，每日两次 30 mg从第 22 天起 20 mg，每日一次 20 mg降低 DVT 和 PE 复发的风险完成至少 6 个月 DVT或 PE 治疗后10 mg 每日一次，或20 mg 每日一次10 mg或 20 mg如果在 15mg 每日两次治疗期间（第 1 - 21 天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用 30mg 利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片 15mg 片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的 15mg 每日两次给药。如果在 20mg 每日一次治疗期间发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日依照推荐剂量继续接受每日一次给药。 避免为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险推荐剂量是 20mg 每日一次， 该剂量同时也是最大推荐剂量， 对于低体重和高龄 （>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用 15mg 每日一次。在利伐沙班预防卒中和体循环栓塞的获益大于出血风险的情况下， 应接受长期治疗（参见[注意事项]）。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

第 4 页/共 41 页治疗儿童和青少年的 VTE 及预防 VTE 复发18 岁以下儿童和青少年的利伐沙班治疗应在接受至少 5 天初始非口服抗凝治疗后开始（参见

） 。根据体重计算儿童和青少年的给药剂量。

推荐利伐沙班 15 mg 每日给药一次。该剂量为日治疗最大剂量。

推荐利伐沙班 20 mg 每日给药一次。该剂量为日治疗最大剂量。

应使用利伐沙班干混悬剂, 请参阅利伐沙班干混悬剂的说明书。应定期监测儿童的体重并复核用药剂量， 以确保维持治疗剂量。剂量调整应只能根据体重变化进行。儿童和青少年应持续接受至少 3 个月的治疗。如临床需要，可将治疗延长至 12 个月。在儿童中尚无可用数据支持治疗 6 个月后降低剂量。应根据血栓的复发风险与潜在的出血风险，评估个体患者 3 个月后继续治疗的获益-风险比。如果存在漏服药物的情况，应在发现漏服后尽快补服，但仅可在当天补服。 如果不可行， 患者应跳过该次给药并按处方继续下一次给药。 患者不应为了弥补漏服的剂量而将下一次用药剂量加倍。因手术及其他干预治疗而停药如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗， 则必须在干预前的至少 24 小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药 24 小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。 如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物， 考虑给予非口服抗凝剂。

给药选择

对于不能整片吞服的患者，可在服药前将 10mg、15mg 或 20mg 利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班 15mg 或 20mg 片剂后，应当立即进食。通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或 20mg 利伐沙班片压碎，与 50mL 水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位， 应避免在胃远端给药， 因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg 或 20mg 片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。压碎的 10mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达 4 小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至 PVC 或硅胶鼻胃管。

第 5 页/共 41 页体重为 30 kg-50 kg 及 50kg 以上的儿童和青少年患者：应建议患者用液体顺服片剂。还应与食物同服（参见

） 。片剂两次给药应间隔约 24 小时。如果患者在接受给药后立即吐出药物或在给药 30 分钟内呕吐，应重新给药。但如果患者在给药 30 分钟后呕吐，则不应重新给药，并应按计划进行下一次给药。不得为了将剂量分成小份给药而尝试掰开片剂。对于不能整片吞服的患者， 应使用利伐沙班口服干混悬剂。 如果无法立即获得口服干混悬剂，而处方的利伐沙班为 15 mg 或 20 mg 片剂时，可将片剂压碎，在临用前将其与水或苹果酱混合后口服给药（参见

） 。压碎的利伐沙班片剂可通过鼻饲管或胃饲管给药 （参见

和如上描述）。

从维生素 K 拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班对降低卒中和体循环栓塞风险的患者，应停用 VKA，在国际标准化比值(INR)≤3.0时，开始利伐沙班治疗。对成人中 DVT、PE 治疗和预防复发，以及儿童和青少年中 VTE 治疗和预防复发的患者，应停用 VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5 时，开始利伐沙班治疗。将患者接受的治疗从 VKA 转换为利伐沙班时，INR 值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用 INR 来评价利伐沙班的抗凝活性。

从利伐沙班转换为维生素 K 拮抗剂（VKA）

利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进 INR 升高。对于从利伐沙班转换为 VKA 的患者，应联用 VKA 和利伐沙班，直至 INR≥2.0。在转换期的前两天，应使用 VKA 的标准起始剂量，随后根据 INR 检查结果调整 VKA 的给药剂量。患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR 应在利伐沙班给药 24 小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的 INR 值。

从利伐沙班转换为 VKA 的儿童患者需要在 VKA 首次给药后继续服用利伐沙班 48小时。合用 2 天后，应在下一次利伐沙班预定给药前获得 INR。建议继续合用利伐沙班和 VKA，直至 INR≥2.0。停用利伐沙班后，在末次给药 24 小时后，进行 INR 的检测可能会更可靠（参见

） 。

从非口服抗凝剂转换为利伐沙班对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素） ，应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于 0～2 小时前开始服用利伐沙班，持续给药的（例如普通肝素静脉给药） ，应在停药时开始服用利伐沙班。第 6 页/共 41 页

从利伐沙班转换为非口服抗凝剂停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。特殊人群肾功能损害的患者成人轻度肾功能损害(肌酐清除率 CrCl：50-80mL/min)的患者， 无需调整利伐沙班剂量。中度（肌酐清除率 30 - 49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率 15–29 mL/min）患者，推荐如下使用：- 对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率 30 - 49mL/min）者无需调整剂量。避免在 CrCl＜30mL/min 的患者中使用利伐沙班。-用于治疗 DVT 和 PE， 降低DVT 和 PE 复发的风险时： 对于中度肾功能损害 （肌酐清除率 30 - 49mL/min）患者，前三周，患者应接受 15 mg 每日两次。此后，当推荐剂量为 20mg 每日一次时， 如果评估得出患者的出血风险超过DVT 及 PE 复发的风险， 必须考虑将剂量从 20mg 每日一次，降为 15mg 每日一次。使用 15mg 的建议基于 PK 模型， 尚无临床研究。 当推荐剂量为 10mg 每日一次时， 不需要调整推荐剂量。在 CrCl＜30mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和体循环栓塞风险时， 推荐剂量为15mg每日一次。肌酐清除率<15mL/min 的患者避免使用利伐沙班。儿童人群- 轻度肾功能损害的儿童和青少年患者（肾小球滤过率 50-≤ 80 mL/min/1.73m2） ：根据成人患者数据和有限的儿童患者数据，无需调整剂量（参见

） 。- 中度或重度肾功能损害儿童和青少年患者（肾小球滤过率< 50 mL/min/1.73m2） ：不建议使用利伐沙班，因为缺乏临床数据（参见

） 。肝功能损害的患者有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者， 包括达到Child Pugh B级和 C 级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。尚未获得肝功能损害儿童患者的临床数据。体重成人无需调整剂量（参见

）在儿童患者中，根据体重确定剂量。性别无需调整剂量。接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图（TEE）引导下的心脏复律治疗的患者，应至少在心脏复律前4小时开始服用利伐沙班，以保证充分抗凝。对于所第 7 页/共 41 页有患者， 在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。 对接受心脏复律的患者，在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时，应考虑已有的指南推荐。

以下具有临床意义的不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： 在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项]）[]

/（参见[警示语]及[注意事项]）临床试验由于临床试验实施的条件不同， 在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比， 且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。在针对已获批的适应症的临床开发期间， 有18560 名患者使用利伐沙班。 包括7111名接受利伐沙班 15mg 或 20mg 口服，每日一次治疗，平均持续 19 个月（5558 名持续12 个月以及 2512 名持续 24 个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者（ROCKET AF）；6962 名接受利伐沙班 15mg 口服，每日两次，持续三周，之后 20mg口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE） ，或接受10mg 或 20mg 口服，每日一次 （EINSTEIN Extension、Einstein Choice）以治疗 DVT 和 PE， 并降低DVT 和/或 PE复发风险的患者；4487 名接受利伐沙班 10mg 口服， 每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后 DVT 的患者（RECORD 1-3）。

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项]）。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险在 ROCKET AF 试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组 4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表 2 显示了在 ROCKET AF 研究中经历各种类型出血事件的患者人数。表 2. 在 ROCKET AF*研究中的出血事件-治疗期加 2 天参数利伐沙班N＝7111n（%/年）华法林N＝7125n（%/年）利伐沙班与华法林相比HR（95% CI）大出血† 395（3.6） 386（3.5） 1.04（0.90，1.20）颅内出血（ICH）‡ 55（0.5） 84（0.7） 0.67（0.47，0.93）出血性卒中§ 36（0.3） 58（0.5） 0.63（0.42，0.96）其他 ICH 19（0.2） 26（0.2） 0.74（0.41，1.34）胃肠道出血（GI）¶ 221（2.0） 140（1.2） 1.61（1.30，1.99）致死性出血# 27（0.2） 55（0.5） 0.50（0.31，0.79）ICH 24（0.2） 42（0.4） 0.58（0.35，0.96）第 8 页/共 41 页非颅内出血 3（0.0） 13（0.1） 0.23（0.07，0.82）缩略语：HR＝风险比，CI＝置信区间，CRNM＝具有临床意义的非重大。* 对于所有子类型的大出血事件，单个患者仅计数一次，但是，患者可能有归属于多个子类型的事件。这些事件发生在治疗期间或停止治疗的2 天内。† 定义为与血红蛋白降低≥2 g/dL、输注≥2 单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。‡ 颅内出血事件包括脑实质内、脑室内、硬膜下、蛛网膜下腔和/或硬膜外血肿。§ 在本表中，出血性卒中特定指的是治疗期加2 天内患者的非创伤性脑实质内和/或脑室内血肿。¶ 胃肠出血事件包括上消化道、下消化道和直肠出血。# 致死性出血被判定为主要原因为出血的死亡。

图 1 提供了在各个主要亚群中大出血事件的风险。图 1：在 ROCKET AF 中按基线特征列出的大出血事件风险—治疗期加 2 天

注释：上图提供了在各个亚组中的影响，所有这些亚组分类都为基线特征并且都是预先设定的（糖尿病状态不是预先设定的，而是 CHADS2 评分的一个标准） 。给出的95%置信区间既没有考虑实施了多少比较，也没有反映出其他因素调整后对该因素的影响。不应过分解读组间的表观同质性或异质性。治疗深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE） ；降低DVT 和 PE 复发的风险EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究在汇总的 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 临床研究中，导致永久性停药的最常见

第 9 页/共 41 页的不良反应为出血事件，利伐沙班相比依诺肝素/维生素 K 拮抗剂（VKA）的发生率分别为 1.7%比 1.5%。 接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208 天， 接受依诺肝素/VKA 治疗的患者平均疗程为 204 天。表 3 显示了 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。表 3. EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 临床试验研究汇总分析中的大出血事件*参数 利伐沙班†N = 4130n（%）依诺肝素/VKA†N = 4116n（%）大出血事件 40 (1.0) 72 (1.7)致死性出血 3 (<0.1) 8 (0.2)颅内 2 (<0.1) 4 (<0.1)非致死性重要器官出血 10 (0.2) 29 (0.7)颅内‡ 3 (<0.1) 10 (0.2)腹膜后‡ 1 (<0.1) 8 (0.2)眼内‡ 3 (<0.1) 2 (<0.1)关节内‡ 0 4 (<0.1)非致死性非重要器官出血§ 27 (0.7) 37 (0.9)Hb 降低≥ 2g/dL 28 (0.7) 42 (1.0)输注≥2 单位的全血或浓缩红细胞18 (0.4) 25 (0.6)临床相关的非大出血 357 (8.6) 357 (8.7)任何出血 1169 (28.3) 1153 (28.0)* 在随机分配之后并直至最后一次研究药物给药的 2 天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发生 2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算一次。† EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中的治疗计划：利伐沙班 15mg，每日两次，持续三周，之后20mg 口服，每日一次；依诺肝素/VKA[依诺肝素：1 mg/kg 每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标 INR 2.5（范围：2.0-3.0）]。‡ 在任何汇总的治疗组中至少＞2 名受试者发生治疗中出现的大出血事件。§ 造成 Hb 降低≥2 g/dL 及/或输注≥2 单位的全血或浓缩红细胞的大出血，致死性或重要器官内的大出血除外。EINSTEIN Extension 研究在 EINSTEIN Extension 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8%，相比之下安慰剂治疗组发生率为 0.2%。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为 190 天。表 4 显示了 EINSTEIN Extension 研究中经历大出血事件的患者人数。表 4. EINSTEIN Extension 临床试验研究中的出血事件*参数 利伐沙班†20 mgN = 598n（%）安慰剂†N = 590n（%）大出血事件‡ 4 (0.7) 0Hb 降低≥2 g/dL 4 (0.7) 0输注≥2 单位的全血或浓缩红细胞 2 (0.3) 0胃肠道 3 (0.5) 0月经过多 1 (0.2) 0临床相关的非大出血 32 (5.4) 7 (1.2)任何出血 104 (17.4) 63 (10.7)* 在随机分配之后并直至最后一次研究药物给药的 2 天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发生 2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算一次。† 治疗计划：利伐沙班 20mg，每日一次；匹配安慰剂，每日一次。‡ 未发生致死性或重要器官内出血事件。第 10 页/共 41 页EINSTEIN Choice 研究在 EINSTEIN Choice 临床研究中， 导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件， 在利伐沙班 10mg 组中的发生率为 1%，相比之下利伐沙班 20mg 治疗组的发生率为 2%，而乙酰水杨酸 （阿司匹林）100mg 组为 1%。 利伐沙班10mg 治疗组患者及阿司匹林 100mg治疗组患者的平均疗程分别为 293 天和 286 天。 表5 显示了 EINSTEIN Choice 研究中经历大出血事件的患者人数。表 5. EINSTEIN CHOICE 研究中的出血事件*参数利伐沙班†10 mgN＝1127n（%）利伐沙班†20 mgN＝1107n（%）乙酰水杨酸（阿司匹林）†100 mgN＝1131n（%）大出血事件 5 (0.4) 6 (0.5) 3 (0.3)致死性出血 0 1 (<0.1) 1 (<0.1)非 致死性 重要器 官出血 2 (0.2) 4 (0.4) 1 (<0.1)非 致死性 非重要 器官出血§ 3 (0.3) 1 (<0.1) 1 (<0.1)临床相关的非大 （CRNM）出血¶ 22 (2.0) 30 (2.7) 20 (1.8)任何出血 151 (13.4) 188 (17.0) 138 (12.2)* 在随机分配之后并直至最后一次研究药物给药的 2 天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发生 2 例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算一次。† 治疗计划：利伐沙班 10 mg 或 20mg 每日一次或阿司匹林 100 mg，每日一次。§ 非致死性或非重要器官内的大出血，但造成 Hb 降低≥2 g/dL 和/或输注≥2 单位全血或浓缩红细胞。临床明显且不符合大出血标准的出血，但与医疗干预、非预期就诊、暂时停止治疗、患者感到不适或日常活动影响相关。在髋关节或膝关节置换手术后预防深静脉血栓形成在 RECORD 临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为 3.7%。表6 中列出在 RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。表 6. 在接受髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件*（RECORD 1-3）利伐沙班 10mg 依诺肝素†所有接受治疗的患者 N=4487n（%）N=4524n（%）大出血事件 14 (0.3) 9 (0.2)致死性出血 1 (<0.1) 0重要器官出血 2 (<0.1) 3 (0.1)需要重新手术的出血 7 (0.2) 5 (0.1)需要输注＞2 单位全血或浓缩红细胞的手术部位以外的出血 4 (0.1) 1 (<0.1)任何出血事件‡ 261 (5.8) 251 (5.6)髋关节手术研究 N = 3281n（%）N = 3298n（%）第 11 页/共 41 页大出血事件 7 (0.2) 3 (0.1)致死性出血 1 (<0.1) 0重要器官出血 1 (<0.1) 1 (<0.1)需要重新手术的出血 2 (0.1) 1 (<0.1)需要输注＞2 单位全血或浓缩红细胞的手术部位以外的出血 3 (0.1) 1 (<0.1)任何出血事件‡ 201 (6.1) 191 (5.8)膝关节手术研究 N = 1206n（%）N = 1226n（%）大出血事件 7 (0.6) 6 (0.5)致死性出血 0 0重要器官出血 1 (0.1) 2 (0.2)需要重新手术的出血 5 (0.4) 4 (0.3)需要输注＞2 单位全血或浓缩红细胞的手术部位以外的出血 1 (0.1)

第 16 页/共 41 页1. 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2. 有临床明显活动性出血的患者。3. 具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。4. 除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如 UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等） 、肝素衍生物（磺达肝癸钠等） 、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等） 。5. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。6. 孕妇及哺乳期妇女。

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下， 提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班， 将使血栓栓塞事件风险升高。 临床试验中， 在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间， 观察到卒中发生率的升高。 如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高， 且可能引起严重或致死性的出血。 在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样， 密切观察服用利伐沙班的患者， 以发现出血体征。 建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。 如果发生严重出血， 必须停用利伐沙班（参见[药物过量]）。临床研究中，与 VKA 治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血 （即鼻衄、 牙龈出血、 胃肠道出血、 泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断， 可有助于发现隐匿性出血， 以及量化显性出血并判断临床相关性。对于一些出血风险较高的患者， 治疗开始后， 要对这些患者实施密切监测， 观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。 而对于术后人群， 可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。 在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。 在年龄20 至 45 岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为 5 至 9 小时。第 17 页/共 41 页合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用联合 P-gp 及强效 CYP3A4 抑制剂 （例如， 酮康唑及利托那韦） ， 将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测， 在某些特定情况下， 例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗 Xa 因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。利伐沙班在伴 CNS 感染的脑静脉和静脉窦血栓形成的儿童中的应用数据有限。应在利伐沙班治疗前和治疗期间仔细评估出血风险。抗凝作用的逆转由于与血浆蛋白的高度结合， 利伐沙班无法被透析清除。 硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。可考虑使用促凝血逆转剂， 如凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）、活化凝血酶原复合物浓缩剂或重组 VIIa 因子，但尚未经过临床有效性和安全性试验评估。不推荐通过凝血试验 （PT，INR 或 aPTT） 或抗Xa 因子活性来监测利伐沙班的抗凝作用。参见[药物过量]。脊椎/硬膜外麻醉或腰椎穿刺在采用轴索麻醉 （脊椎/硬膜外麻醉） 或脊椎/硬膜外穿刺时， 接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。 创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。 应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍） 。如果观察到神经功能损伤， 必须立即进行诊断和治疗。 对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班 15mg 和 20mg 在这些情况下的临床使用经验。为了减少合并使用利伐沙班与神经轴 （硬膜外或脊椎） 麻醉或腰椎穿刺时相关的潜在出血风险， 应注意利伐沙班的药代动力学特征。 利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机； 但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚，应权衡诊断程序的紧急程度。对于硬膜外导管的取出，基于一般药代动力学特性，至少 2 倍半衰期，即年轻患者利伐沙班末次给药至少 18 小时后，老年患者至少 26 小时后才能取出。取出导管至少 6 小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟 24 小时。尚未获得有关在接受拜瑞妥治疗的儿童中放置或移除轴索导管时机的可用数据。在此类情况下，停用利伐沙班，并考虑使用短效非口服抗凝剂。

肾功能损害成人预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成避免在 CrCl＜30mL/min 的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引第 18 页/共 41 页起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。 在CrCl30-50mL/min 的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。 服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 复发的风险避免在 CrCl＜30mL/min 的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险在 CrCl＜15mL/min 的患者中，因为药物暴露量升高，应避免使用利伐沙班。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，考虑进行剂量调整或停用利伐沙班。儿童人群由于尚未获得临床数据，故不建议中度或重度肾功能损害（肾小球滤过率 < 50mL/min/1.73 m2）的儿童和青少年患者使用利伐沙班。

与其它药物的相互作用对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、 伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是 CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均 2.6 倍） ，增加出血风险。尚未获得利伐沙班合并接受 CYP3A4 和 P-gp 强效抑制剂全身治疗的儿童患者的临床数据。在合并使用影响止血作用的药物(例如 NSAIDs、乙酰水杨酸（ASA） 、血小板聚集抑制剂或选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRI）)的患者中， 需小心用药。 对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。其它出血风险与其它抗栓药物一样， 不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病 （如， 炎症性肠病， 食管炎， 胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。癌症患者恶性疾病患者可能同时伴有较高的出血和血栓形成风险。如果患者有活动性 癌症，则应根据肿瘤位置、 抗肿瘤治疗方案和疾病阶段， 权衡抗血栓治疗的个体获益与出血风险。在利伐沙班治疗期间，肿瘤位于胃肠道或泌尿生殖道的，出血风险升高。存在出血风险较高的恶性肿瘤患者，禁用利伐沙班（参见

） 。

髋部骨折手术的静脉血栓预防尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究， 以评价利伐沙班的疗效和安全性。第 19 页/共 41 页

使用人工心脏瓣膜患者利伐沙班不应用于近期接受经导管主动脉瓣置换术（TA VR）的患者的血栓预防。尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和有效性； 因此， 没有数据支持利伐沙班可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。

血流动力学不稳定的 PE 患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者对于血流动力学不稳定、 或可能需要溶栓、 或肺动脉栓子切除术的PE 患者，不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗， 因为尚未在这些临床情况下研究利伐沙班的安全性和疗效。

有创性操作和手术治疗（择期髋或膝关节置换手术除外）之前及之后的剂量建议如果需要接受有创性操作或手术治疗， 在情况允许并基于医生的临床判断下， 应在利伐沙班停药至少 24 小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后， 如临床状况允许且已达到充分止血， 应尽早重新开始利伐沙班治疗。抗磷脂综合征患者直接口服抗凝剂包括利伐沙班不推荐用于被诊断为抗磷脂综合征的有血栓形成史的患者。特别是对于具有三阳（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗 β2-糖蛋白 1 抗体）的患者，与维生素 K 拮抗剂相比，使用直接口服抗凝剂治疗可能伴随血栓事件复发率增加。皮肤反应利伐沙班上市后监测中已经报告了严重的皮肤反应， 包括Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和 DRESS 综合征（见

）。在治疗早期，患者发生这些反应的风险似乎最高：大多数病例在治疗的前几周发生反应。首次出现重度皮疹 （例如皮疹播散、 强烈和/或起水泡） 或任何其他超敏反应体征伴粘膜损伤时，应停用利伐沙班。辅料信息利伐沙班片内含有乳糖。 有罕见的遗传性半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。本品每剂含<1 mmol 钠（23 mg），即基本上“无钠”。对驾驶及操作机器能力的影响利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。

妊娠期尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。

第 20 页/共 41 页育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。哺乳期尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。 动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。 因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。 必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。生育力尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。 在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。

目前尚无数据证实利伐沙班用于 0-18 岁儿童除 VTE 治疗和预防复发外其他适应症的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18 岁以下儿童除 VTE 治疗和预防复发以外的其他适应症。

在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中， 约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。在ROCKET AF研究中，约有77%为65岁和大于65岁的患者，其中约有38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者， 其中约有16%为大于75岁。在EINSTEIN CHOICE中，约有39%的患者为65岁和大于65岁的患者， 其中约有12%为大于75岁。临床试验中， 在老年人（65岁或65岁以上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。

利伐沙班在儿童人群中的药物相互作用程度尚未确定。 应考虑将以下在成人中获得的药物相互作用数据和

的警告数据用于儿童人群。CYP3A4 和 P-gp 抑制剂将利伐沙班和酮康唑(400 mg， 每日一次)或利托那韦(600 mg， 每日两次)联用时， 利伐沙班的平均 AUC 升高了 2.6 倍/2.5 倍，利伐沙班的平均 Cmax 升高了 1.7 倍/1.6 倍，同时药效显著提高， 可能导致出血风险升高。 因此， 不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是 CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制剂。作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4 或 P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效 CYP3A4 抑制剂和中度 P-gp 抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均 AUC 升高了 1.5 倍，使 Cmax 升高了 1.4 倍。利伐沙班与克拉霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性， 但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。 （肾功能损害患者见[注意事项]）。第 21 页/共 41 页中度抑制 CYP3A4 和 P-gp 的红霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均 AUC 和Cmax 升高了 1.3 倍。利伐沙班与红霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素（500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均 AUC 增加 1.8 倍，Cmax 升高 1.6 倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均 AUC 增加 2.0 倍，Cmax 升高 1.6 倍。 肾功能损害程度可累加红霉素的效应（参见[注意事项]）。氟康唑(400mg 每日一次，中度 CYP3A4 抑制剂）导致利伐沙班平均 AUC 升高 1.4倍，平均 Cmax 升高 1.3 倍。利伐沙班与氟康唑之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性， 但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。 （肾功能损害患者见[注意事项]）。由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用。抗凝剂联用依诺肝素(40 mg，单次给药)和利伐沙班(10 mg，单次给药)，在抗 Xa 因子活性上有相加作用， 而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。 依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗，由于出血风险升高，应小心用药。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班 （15mg）和500 mg 萘普生联用， 未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与 500 mg 乙酰水杨酸联用，并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷(300 mg负荷剂量， 随后75 mg维持剂量)并未显示出与利伐沙班片 （15mg）药代动力学相互作用， 但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长， 它与血小板聚集、P 选择蛋白或 GPⅡb/Ⅲa 受体水平无关。当使用利伐沙班的患者联用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。SSRI/SNRI利伐沙班与其他抗凝剂一样，由于其对血小板的影响，当与 SSRI 或 SNRI 合并用药时可能使患者的出血风险增加。 在利伐沙班临床项目中，合并用药时，所有治疗组中都观察到了大出血或临床相关的非大出血的发生率在数值上较高。华法林患者从维生素K拮抗剂华法林（INR 2.0-3.0）换为利伐沙班（20mg）或者从利伐沙班（20mg）转换为华法林（INR 2.0-3.0）治疗时， 凝血酶原时间/INR（Neoplastin）的延长情况超过叠加效应（可能观察到个体 INR值高达12） ，而对活化部分凝血活酶时间(aPTT)产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力（ETP）的抑制作用具有叠加效应。若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用，可以采用抗 Xa因子活性、 PiCT和Heptest，因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天，所有检测（包括凝血酶原时间(PT)，aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用）都仅反映利伐沙第 22 页/共 41 页班产生的效应。如果要在换药期检测华法林的药效， 可以在利伐沙班的谷浓度 （Ctrough） 时 （上一次摄入利伐沙班之后的 24 小时） 使用INR 测定， 因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。CYP3A4 诱导剂强效 CYP3A4 诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时，使利伐沙班的平均 AUC 下降约 50％， 同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效 CYP3A4 诱导剂 （例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察， 否则应避免同时使用强效CYP3A4 诱导剂和利伐沙班。其它合并用药将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4 底物)、地高辛(P-gp 底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和 P-gp 底物)、奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。 利伐沙班对于任何主要CYP 亚型(例如 CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。未观察到利伐沙班10mg与食物之间有临床意义的相互作用。实验室参数正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

在成人中，已有少数用药过量的病例报道 （最高剂量达 1960mg）。如发生用药过量，应对患者进行严密监测，注意出血并发症或其他不良反应（见“出血的处理”部分）。儿童的可用数据有限。由于成人吸收程度有限，因此给予 50mg 或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应， 平均血浆暴露水平不会进一步升高，但尚无儿童超治疗剂量的可用数据。由于与血浆蛋白的高度结合， 利伐沙班无法被透析清除。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。参见[注意事项]。对于成人，现有对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂，但儿童中尚未确定。出血的处理如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症， 应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班半衰期约为 5-13 小时。根据群体药代动力学模型计算儿童用药半衰期预计会更短 （参见[药代动力学]）。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。 应根据需要采取适当的对症治疗， 例如机械压迫 （如针对重度鼻衄） 、 采用出血控制流程进行手术止血、 补液和血流动力学支持、 血液制品 （浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板。如果上述措施无法控制出血， 应考虑使用特定的促凝血逆转剂， 例如凝血酶原复合物（PCC） ，活化的凝血酶原复合物（APCC）或重组 VIIa 因子（r-FVIIa） 。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。 Andexanet alfa 作为一种特异第 23 页/共 41 页性人凝血因子 Xa 抑制剂的逆转剂，尚未批准用于儿童。上述建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组 VII a 因子剂量。硫酸鱼精蛋白和维生素 K 不会影响利伐沙班的抗凝活性。有将氨甲环酸用于使用利伐沙班的患者的有限经验， 尚无将氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的患者的经验。尚无在接受利伐沙班治疗的儿童中使用这些药物的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂去氨加压素的获益缺乏科学依据和经验。 由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成设计临床试验是为了验证利伐沙班预防下肢骨科大手术患者中静脉血栓栓塞事件(VTE)的疗效，即：近端和远端深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究(RECORD 研究)中，对 9500 例以上患者(7050 例接受全髋关节置换术，2531 例接受全膝关节置换术)进行了研究。研究中，患者服用利伐沙班 10mg 每日一次(术后至少 6 小时后开始给药)，或注射依诺肝素 40mg 每日一次(术前 12 小时开始给药)，比较了两者疗效。在全部三项Ⅲ期研究中(参见表 11)，利伐沙班显著减少所有 VTE(所有通过静脉造影术检测到的或症状性 DVT，非致死性 PE 及死亡)以及重大 VTE 事件(近端 DVT、非致死性 PE 和 VTE 相关的死亡)的发生率，这些都是预先设定的主要和次要疗效终点。此外， 在所有三项研究中， 利伐沙班组症状性VTE 的发生率(症状性 DVT、 非致死性PE以及 VTE 相关的死亡)低于依诺肝素组。利伐沙班 10mg 治疗组与依诺肝素 40mg 治疗组的主要安全终点—大出血的发生率相当。表 11. 三期临床试验研究中的疗效和安全性结果RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3研究人群4541 例接受全髋关节置换术的患者2509 例接受全髋关节置换术的患者2531 例接受全膝关节置换术的患者术后的治疗剂量和疗程利伐沙班10 mg od35 ± 4天依诺肝素40 mg od35 ± 4 天p 利伐沙班10 mg od35 ± 4 天依诺肝素40 mg od12 ± 2天P 利伐沙班10 mg od12 ± 2 天依诺肝素40 mg od12 ± 2 天p总VTE 18(1.1%) 58(3.7%) <0.001 17(2.0%) 81(9.3%) <0.001 79(9.6%) 166(18.9%) <0.001主要VTE 4(0.2%) 33(2.0%) <0.001 6(0.6%) 49(5.1%) <0.001 9(1.0%) 24(2.6%) 0.01症状性VTE 6(0.4%) 11(0.7%) 3(0.4%) 15(1.7%) 8(1.0%) 24(2.7%)大出血 6(0.3%) 2(0.1%) 1(0.1%) 1(0.1%) 7(0.6%) 6(0.5%)III40mg10mgVTEVTEVTE

IIIRECORD17,413

第 24 页/共 41 页XAMOSn=8,778n=8,635570.6%881.0%VTEHR 0.6395% CI 0.43-0.91350.4%290.3%HR 1.1095% CI 0.67-1.80

治疗 DVT 和 PE；降低 DVT 和 PE 复发的风险EINSTEIN DVTEINSTEIN PE

EINSTEIN DVTEINSTEIN PE利伐沙班（前三周内给予 15 mg，每日两次的初始剂量，与食物同服，之后给予利伐沙班 20 mg，每日一次，与食物同服）和1 mg/kg 联用 VKA（持续至少五天） ，并在达到目标INR（2.0-3.0）后仅继续给予 VKA，DVT/PEDVT 及 PE 复发风险的作用。需要接受血栓切除术、植入腔静脉滤器或使用纤溶药的患者， 以及肌酐清除率<30 mL/min、有显著肝脏疾病或活动性出血的患者均从研究中排除。随机前根据研究者的评估，预期治疗周期为 3、6 或 12 个月。8281EINSTEIN DVT 3449EINSTEIN PE 4832208/VKA2045755%70%9%3%EINSTEIN DVTEINSTEIN PE73%92%2EINSTEIN DVTEINSTEIN PE/VKA812%VKAINR2.0 至 3.0EINSTEIN DVT58%EINSTEIN PE60%

EINSTEIN DVTEINSTEIN PE49%DVT/PEDVT/PE19%18%16%8%6%5%

EINSTEIN DVTEINSTEIN PEDVTPE/VKA [EINSTEINDVT HR95% CI0.680.441.04EINSTEIN PE HR95% CI1.120.751.68]95%2.0

12EINSTEIN DVTEINSTEIN PE

表 12. EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中的主要复合终点结果*——意向性治疗第 25 页/共 41 页人群事件 利伐沙班 20 mg† 依诺肝素/VKA†利伐沙班与依诺肝素/VKA 相比HR（95% CI）EINSTEIN DVT 研究 N＝1731n（%）N＝1718n（%）主要复合终点 36（2.1） 51（3.0） 0.68（0.44，1.04）死亡（PE） 1（<0.1） 0死亡（不能排除 PE） 3（0.2） 6（0.3）症状性 PE 及 DVT 1（<0.1） 0仅症状性 PE 复发 20（1.2） 18（1.0）仅症状性 DVT 复发 14（0.8） 28（1.6）EINSTEIN PE 研究 N＝2419n（%）N＝2413n（%）主要复合终点 50（2.1） 44（1.8） 1.12（0.75，1.68）死亡（PE） 3（0.1） 1（<0.1）死亡（不能排除 PE） 8（0.3） 6（0.2）症状性 PE 及 DVT 0 2（<0.1）仅症状性 PE 复发 23（1.0） 20（0.8）仅症状性 DVT 复发 18（0.7） 17（0.7）* 对于主要有效性分析，按从随机分配至计划疗程（3、6 或 12 个月）结束时，所有确认的事件计算，不按实际治疗时间计算。如果同一患者发生多例事件，该患者可能重复计算入多个子分类。† EINSTEIN DVT及 EINSTEIN PE 研究的治疗方案： 利伐沙班15 mg， 每日两次， 持续3 周， 之后20 mg，每日一次； 依诺肝素/VKA [依诺肝素：1 mg/kg 每日两次，VKA： 个体化调整剂量以达到目标INR 值 2.5（范围：2.0-3.0）]

23EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的两个治疗组中，

）。EINSTEIN Junior III 期研究是一项在 500 例确诊为急性 VTE 的儿童患者（出生至<18 岁）中进行的随机、阳性对照、开放性、多中心临床研究。研究中，12 至<18 岁儿童患者 276 例，6 至<12 岁儿童患者 101 例，2 至<6 岁儿童患者 69 例，2 岁以下儿童患者 54 例。VTE 终点事件分为中心静脉导管相关 VTE（CVC-VTE；利伐沙班组90/335 例患者，对照药物组 37/165 例患者）、脑静脉和静脉窦血栓形成（CVST；利伐沙班组 74/335 例患者，对照药物组 43/165 例患者）及其他，包括 DVT 和 PE（非 CVC VTE；利伐沙班组 171/335 例患者，对照药物组 84/165例患者）。12 至<18 岁儿童中血栓形成的最常见表现为非 CVC-VTE（211 例[76.4%]）；在 6 至<12 岁和 2 至<6 岁儿童中为 CVST（分别为 48 例[47.5%]和35 例[50.7%]）；在<2 岁儿童中为 CVC-VTE（37 例[68.5%]）。利伐沙班组中没有< 6 月龄的 CVST 儿童。22 例 CVST 患者发生 CNS 感染（利伐沙班组和对照药物组分别为 13 例和 9 例患者）。438 例（87.6%）儿童的 VTE 由持续性、一过性或兼具持续性和一过性的风险因素引起。患者以治疗剂量接受至少 5 天的 UFH、LMWH 或磺达肝癸钠初始治疗，并以 2:1 的比例随机接受根据体重调整剂量的利伐沙班或对照药物（肝素、VKA）进入为期 3 个月的主要研究治疗期（<2 岁的 CVC-VTE 儿童患者治疗 1个月）。在主要研究治疗期结束时，如果临床可行则重复在基线进行的诊断性的影像学检查。此时可停止研究治疗，或者由研究者酌情决定，持续最多 12 个月的治疗（对于<2 岁的 CVC-VTE 儿童，最多持续 3 个月的治疗）。主要疗效终点为症状性 VTE 复发。主要安全性终点是大出血和临床相关非大出血（CRNMB）的复合终点。所有疗效和安全性终点均由对治疗分配保持盲态的独立委员会集中裁定。疗效和安全性结果见下表 17 和表 18。利伐沙班组 4/335 例患者出现 VTE 复发，对照药物组为 5/165 例患者。在接受利伐沙班治疗的患者中，10/329 例患者（3%）报告大出血和 CRNMB 复合终点，对照药物组为 3/162 例患者（1.9%）。利伐沙班组 4/335 例患者和对照药物组 7/165 例患者报告了临床净获益（症状性 VTE 复发 + 大出血事件）。第 33 页/共 41 页在利伐沙班治疗组中，128/335 例患者重复成像影像学检查显示血栓负荷恢复正常，对照药物组为 43/165 例患者。这些发现在各年龄组之间基本相似。利伐沙班组 119 例（36.2%）儿童和对照药物组 45 例（27.8%）儿童发生任何治疗中出现的出血。表 17. 主要治疗期结束时的疗效结果事件 利伐沙班（N=335*）对照药物组（N=165*）VTE 复发（主要疗效终点）4(1.2%, 95%CI 0.4%–3.0%)5(3.0%, 95%CI 1.2%-6.6%)复合：症状性 VTE 复发+重复影像学检查显示无症状性恶化5(1.5%, 95%CI 0.6%–3.4%)6(3.6%, 95%CI 1.6%–7.6%)复合：症状性 VTE 复发+无症状性恶化+重复影像学检查显示无变化21(6.3%, 95%CI 4.0%–9.2%)19(11.5%, 95%CI 7.3%–17.4%)重复影像学检查显示恢复正常128(38.2%, 95%CI 33.0%-43.5%)43(26.1%, 95%CI 19.8%-33.0%)复合：症状性 VTE 复发+大出血（临床净获益）4(1.2%, 95%CI 0.4%-3.0%)7(4.2%, 95%CI 2.0%-8.4%)致死性或非致死性肺栓塞1(0.3%, 95%CI 0.0%–1.6%)1(0.6%, 95%CI 0.0%–3.1%)* FAS=全分析集，所有随机化儿童表 18. 主要治疗期结束时的安全性结果利伐沙班（N=329*）对照药物组（N=162*）复合：大出血+CRNMB（主要安全性终点）10（3.0%,95% CI1.6%-5.5%）3（1.9%,95% CI0.5%-5.3%）大出血0（0.0%,95% CI0.0%-1.1%)2（1.2%,95% CI0.2%-4.3%)任何治疗中出现的出血 119 (36.2%) 45 (27.8%)* SAF=安全性分析集，所有至少接受 1 次随机化研究药物治疗的儿童儿童 VTE 患者和成人 DVT/PE 患者接受利伐沙班治疗的疗效和安全性特征大部分相似。然而，VTE 儿童人群中发生任何出血事件的受试者比例高于DVT/PE 成人人群。第 34 页/共 41 页

高风险三阳抗磷脂综合征患者在一项使用盲法终点判定的由研究者发起的随机、 开放、多中心研究中，在有血栓形成史且被诊断为抗磷脂综合征， 同时伴有血栓栓塞事件高风险 （在三项抗磷脂检查中均阳性：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗 β2-糖蛋白 1 抗体）的患者中，对利伐沙班和华法林进行比较。 在入组120 例患者后， 由于在使用利伐沙班治疗的患者中出现过多的血栓形成事件， 因此试验提前终止。 平均随访时间为569 天。59 例患者随机给药利伐沙班 20mg（对于 CrCl <50 mL/min的患者给药 15mg），61 例患者随机给药华法林 （INR2.0-3.0） 。在随机接受利伐沙班给药的患者中有 12%的患者发生血栓事件（4 例缺血性卒中和 3 例心肌梗死） 。在随机接受华法林给药的患者中没有报告的事件。利伐沙班组有4例患者（7%）发生大出血，华法林组有 2 例患者（3%）出现大出血。

QT/QTc 间期延长在年龄 50 岁及以上的健康男性及女性中进行的一项全面的 QT 间期研究中，利伐沙班（15mg 及 45mg，单剂量）给药，并未观察到 QTc 间期的延长。

药理作用利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的 Xa 因子抑制剂，其选择性地阻断 Xa 因子的活性位点， 且不需要辅因子 （例如抗凝血酶III） 以发挥活性。 通过内源性及外源性途径活化 X 因子为 Xa 因子（FXa） ，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制 Xa 因子活性，应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT） 、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及 HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗 Xa 因子活性同样受

毒理研究

AmesV79

大鼠经口给予利伐沙班达 200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量 （AUC） ， 该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg 时药物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量 20mg/日未结合药物 AUC 约 4 倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物 AUC 约 14第 35 页/共 41 页倍。 围产期生殖毒性， 大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg（约为人未结合药物 AUC 的 6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

260mg/kg/AUC20mg/AUC1260mg/kg/AUCAUC24

101360 mg/kgAUC3.1-3.6

吸收以下信息基于在成人中获得的数据。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4 小时达到最大浓度(Cmax)。口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，10 mg 片剂的口服生物利用度高(80％-100％)。进食对利伐沙班 10 mg 片剂的 AUC 或 Cmax 无影响，因此服用利伐沙班 10 mg 片剂的时间不受就餐时间的限制。空腹条件下服用 20mg 片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为 66%。利伐沙班 20mg 片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均 AUC 提高 39%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。利伐沙班 15mg 和 20mg 应与食物同服。空腹条件下， 利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高， 直至达到约15 mg（每日一次） 。在饱腹条件下， 利伐沙班 10mg、15mg 和 20mg 片剂的吸收显示出与剂量成比例。 在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升高，生物利用度以及吸收率均出现下降。利伐沙班药代动力学的变异性中等， 个体间变异性 （CV%） 范围是30%-40%， 但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。利伐沙班的药代动力学并不因胃部 pH 值的改变而受到影响。 利伐沙班 （30mg 单剂量）与H2-受体拮抗剂雷尼替丁 （150mg 每日两次） 、 氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂 （10mL）或利伐沙班 （20mg 单剂量） 与质子泵抑制剂 （PPI） 奥美拉唑 （40mg 每日一次） 同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。 当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC 及 Cmax 相比片剂降低 29%及 56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。 避免在胃远端进行利伐沙班给药， 这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。第 36 页/共 41 页在一项 44 名健康受试者参与的研究中，将压碎的 20mg 利伐沙班药片与苹果酱混合后口服，平均 AUC 和 Cmax 数值与整片吞服是相似的。然而，将压碎的药片放入水中制备成混悬液， 通过鼻胃管给药， 随后给予流质食物， 以这种方式给药后， 只有平均AUC与整片吞服相似，而 Cmax 降低 18%。

儿童人群儿童患者在喂食或进餐期间或之后不久接受利伐沙班片剂或口服干混悬剂给药， 通常会辅以适量的液体顺服，以确保儿童获得可靠给药剂量。与成人一样，儿童口服利伐沙班片剂或干混悬剂后药物很容易被吸收。 片剂和口服干混悬剂之间的吸收速率和吸收程度无差异。目前尚无儿童静脉给药后的 PK 数据，因此尚不能确定利伐沙班在儿童中的绝对生物利用度。发现增加剂量（mg/kg 体重）时利伐沙班相对生物利用度降低，表明即使与食物同服，在较高剂量下利伐沙班吸收受限。利伐沙班 15 mg 和 20mg 片剂应与食物同服（参见

） 。分布成人中， 利伐沙班与血浆蛋白 （主要是血清白蛋白） 的结合率较高， 约为92％~95％。分布容积中等，稳态下分布容积约为 50L。儿童人群尚无特定的关于儿童利伐沙班的血浆蛋白结合的数据。 尚无儿童接受利伐沙班静脉给药后的 PK 数据。 儿童 （0 至<18 岁） 口服利伐沙班后的群体PK 模型计算的 Vss 值取决于患者的体重， 可采用异速生长函数进行描述， 即受试者体重为82.8 kg 时， 平均Vss为 113 L。生物转化和消除在利伐沙班的成人用药剂量中，约有 2/3 通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和非依赖 CYP 机制进行代谢。 吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白 P-gp(P-糖蛋白)和 Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物， 尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。 利伐沙班全身清除率约为10 L/h， 为低清除率物质。 以1mg 剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5 小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为 5-9 小时，老年人体内为 11-13 小时。儿童人群尚无儿童的代谢数据。 尚无儿童接受利伐沙班静脉给药后的PK 数据。 通过儿童 （0至<18 岁）口服利伐沙班后的群体 PK 模型计算的 CL 值取决于患者的体重，可采用异速生长函数进行描述，即受试者体重为 82.8 kg 时平均 CL 为 8 L/h 。通过群体 PK 模型估计的药物分布半衰期（t1/2）的几何平均值随年龄降低而降低，范围为从青少年的 4.2小时至 2-12 岁儿童的约 3 小时不等，在 0.5 至<2 岁和<0.5 岁儿童中分别为 1.9 小时和第 37 页/共 41 页1.6 小时。特殊人群性别在成人中， 在药代动力学和药效学方面， 男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。儿童患者中， 探索性分析未显示利伐沙班在男童和女童之间存在暴露剂量的差异。老年人老年患者的血浆浓度比年轻患者高，其平均 AUC 值约为年轻患者的 1.5 倍，主要是由于老年患者 （表观） 总清除率和肾脏清除率降低。 老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。在60-76 岁老年受试者中的终末消除半衰期为 11～13 小时。体重差异在成人中，极端体重(<50 kg 或>120 kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于 25％)。在儿童中， 利伐沙班的应用剂量需要根据体重调整。 探索性分析未显示低体重或肥胖对儿童患者利伐沙班暴露量存在相关影响。种族差异在成人中，在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。在儿童中， 探索性分析未显示日本、 中国或日本和中国以外的亚洲儿童中利伐沙班的暴露量与总体儿童人群相比存在种族间差异。肝功能损害在轻度肝功能损害(Child Pugh A 类)的肝硬化成人患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均 AUC 升高 1.2 倍)， 与健康对照组相近。 在中度肝功能损害(Child PughB 类)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均 AUC 与健康志愿者相比显著升高了 2.3 倍。非结合 AUC 升高了 2.6 倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。尚无重度肝功能损害患者的数据。与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6倍； 与之类似，PT 也延长了 2.1 倍。 中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感， 导致浓度和PT 之间 PK/PD 关系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者， 包括： 肝损害达到Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。尚未获得肝功能损害的儿童患者的临床数据。肾功能损害在成人中，通过对肌酐清除率的测定， 发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率 50-80 mL/min)、中度(肌酐清除率30-49 mL/min)和重度(肌酐清除率 15-29 mL/min)肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5 和1.6 倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损第 38 页/共 41 页害患者中对 Xa 因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚无肌酐清除率<15 mL/min 的患者的数据。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/ min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/ min)的患者，无需调整利伐沙班剂量。关于严重肾功能损害(肌酐清除率：15-29mL/ min) 患者的有限临床资料表明，利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此，这些患者应避免使用利伐沙班。肌酐清除率<30mL/min 的患者避免使用利伐沙班。治疗 DVT 和 PE；降低 DVT 和 PE 复发的风险在 CrCl＜30mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞风险肌酐清除率<15mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 肌酐清除率为15-29mL/min 的患者慎用利伐沙班。尚未获得≥1 岁中度或重度肾功能损害（肾小球滤过率< 50 mL/min/1.73 m2）的儿童的临床数据。患者药代动力学数据在服用 10 mg，每日 1 次利伐沙班预防 VTE 的患者中，给药后 2～4 小时（90%的预测区间）和 24 小时（大致代表给药间期的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度分别为 101（7～273）和 14（4～51）μg/L。在使用 20mg（每日一次）利伐沙班治疗急性 DVT 的患者中，给药后 2～4 h 以及约 24 h 时（大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度） ，浓度的几何平均值（90%预测区间）分别为 215（22～535）和 32（6-239）μg/L。在接受根据体重调整剂量的利伐沙班治疗的急性 VTE 儿童患者中，利伐沙班的暴露量与接受 20 mg o.d.每日剂量的成人 DVT 患者中的暴露量相似， 采样间隔 （大致代表给药间隔的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度（90%区间）总结见表 19。

第 39 页/共 41 页

表 19. 按给药方案和年龄列出的利伐沙班稳态血药浓度（mcg/L）的汇总统计量（几何平均值（90%区间） ）时 间 间隔

第 40 页/共 41 页

51101103101071141142

36个月。压碎的片剂压碎的利伐沙班片剂在水和苹果酱中可稳定长达4小时。

10mg： 进口药品注册标准JX2016022515mg和20mg：进口药品注册标准JX20120188

H20181081：10mg，5片/盒，10片/盒H20181082：10mg，30片/盒，100片/盒H20181084：15mg，7片/盒H20181086：20mg，7片/盒H20181085：15mg，14片/盒，28片/盒H20181087：20mg，14片/盒，28片/盒

名称：Bayer AG注册地址：51368 Leverkusen, Germany

第 41 页/共 41 页生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany电话号码：+49 (0) 214 30/57430传真号码：+49 (0) 214 9657430

7100176010 59218282010 59218181

400-810-0360