利伐沙班片

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核准日期：2020年07月29日修改日期：2021年03月03日，****年**月**日

利伐沙班片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

警示语

在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱 /硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。 可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs） 、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（参见

及

）。需对患者进行密切观察，以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（参见

脊椎穿刺/硬膜外麻醉） 。

通用名称：利伐沙班片商品名称：拜瑞妥®(Xarelto)英文名称：Rivaroxaban Tablets汉语拼音：Lifashaban Pian

主要成份：利伐沙班

5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

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分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

利伐沙班与阿司匹林（ASA）联合给药，用于存在缺血事件高风险的冠状动脉疾病（CAD）成人患者，以降低主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）风险。利伐沙班与阿司匹林联合给药， 用于外周动脉疾病 （PAD）成人患者（包括近期因症状性外周动脉疾病 （PAD）而接受下肢血运重建术的患者）， 以降低主要血栓性事件（心肌梗死、缺血性卒中、急性肢体缺血和血管病变导致的大截肢）风险。

2.5mg

口服。利伐沙班 2.5mg 可与食物同服，也可以单独服用。存在缺血事件高风险的 CAD 患者， 以降低主要心血管事件 （心血管死亡、 心肌梗死和卒中）风险。推荐剂量为 2.5 mg ，每日两次。服用利伐沙班 2.5 mg 每日两次的患者，还应每日服用 75 - 100 mg 阿司匹林。每个患者的治疗时间应基于定期评估来决定，并权衡缺血性事件风险与出血风险。尚未在 CAD 患者中对双联抗血小板治疗与利伐沙班 2.5 mg 每日两次联合治疗进行研究（参见

）。

3用于外周动脉疾病 （PAD） 成人患者 （包括近期因症状性外周动脉疾病 （PAD）而接受下肢血运重建术的患者）。在成功进行下肢血运重建术且伤口止血后，口服 2.5 mg，每日两次，与阿司匹林联合治疗（75 ~ 100 mg），每日一次。对于发生急性血栓事件或血管手术并需要双联抗血小板治疗的患者，应根据事件或手术的类型和抗血小板治疗方案评估是否继续接受利伐沙班治疗 （2.5mg，每日两次） 。已在具有如下情形的患者中研究了利伐沙班 2.5 mg 每日两次与双联抗血小板治疗合用的安全性和有效性 近期因症状性 PAD 进行下肢血运重建手术的患者，同时联用ASA 以及短期使用氯吡格雷（如果适用）。漏服剂量如果发生漏服，患者应在下一给药时间服用推荐的常规剂量。不应为了弥补漏服的剂量而将剂量加倍。给药选择对于不能整片吞服的患者，可在服药前将利伐沙班片压碎，与水或苹果酱混合后立即口服。当确定胃管在胃内的位置后，也可将利伐沙班片压碎，与少量水混合后通过胃饲管给药，之后用水冲洗。从维生素 K 拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班将患者接受的治疗从 VKA 转换为利伐沙班时，INR 值可出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标， 因此， 不建议使用INR 来评价利伐沙班的抗凝活性（见

）。从利伐沙班转换为维生素 K 拮抗剂（VKA）利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。 应注意利伐沙班可促进INR 升高。对于从利伐沙班转换为 VKA 的患者，应联用 VKA 和利伐沙班，直至 INR≥2.0。在转换期的前两天，应使用 VKA 的标准起始剂量，随后根据 INR 检查结果调整 VKA 的给药剂量。患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR 应在利伐沙班给药 24 小时后， 下一次利伐沙班给药之前进行。 停用利伐沙班后， 至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的 INR 值（见

和

）。从非口服抗凝剂转换为利伐沙班对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素） ，应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于 0～2 小时前开始服用利伐沙班， 持续给药的 （例如普通肝素静脉给药） ， 应在停药时开始服用利伐沙班。从利伐沙班转换为非口服抗凝剂停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝4剂。特殊人群肾功能损害的患者在重度肾功能损害 （肌酐清除率15-29 mL/min ） 患者中有限的临床数据表明，利伐沙班的血药浓度明显升高。因此，这些患者使用利伐沙班时应谨慎。不建议肌酐清除率<15 mL/min 的患者使用利伐沙班 （见

和

）。轻度（肌酐清除率 50-80mL/min）或中度肾功能损害（肌酐清除率 30 - 49 mL/min）的患者，无需调整利伐沙班剂量（见

）。肝功能损害的患者有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者， 包括达到Child Pugh B 级和C 级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性别无需调整剂量。

以下临床重要不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： 出血风险（参见

） 脊柱/硬膜外血肿（参见

及

）临床试验由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。在针对已获批的适应症的临床开发期间，有 34947 名患者使用利伐沙班。

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见

）。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险在 ROCKET AF 试验中， 与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组 4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。 表1 显示了在 ROCKET AF 研究中经历各种类型出血事件的患者人数。表 1：在 ROCKET AF *研究中的出血事件-治疗期间加 2 天参数利伐沙班N＝7111n（%/年）华法林N＝7125n（%/年）利伐沙班与华法林相比HR（95% CI）大出血† 395（3.6） 386（3.5） 1.04（0.90，1.20）颅内出血（ICH）‡ 55（0.5） 84（0.7） 0.67（0.47，0.93）5出血性卒中§ 36（0.3） 58（0.5） 0.63（0.42，0.96）其他 ICH 19（0.2） 26（0.2） 0.74（0.41，1.34）胃肠道出血（GI）¶ 221（2.0） 140（1.2） 1.61（1.30，1.99）致死性出血# 27（0.2） 55（0.5） 0.50（0.31，0.79）ICH 24（0.2） 42（0.4） 0.58（0.35，0.96）非颅内出血 3（0.0） 13（0.1） 0.23（0.07，0.82）缩略语：HR＝风险比，CI＝置信区间，CRNM＝具有临床意义的非重大。* 对于所有子类型的大出血事件，单个患者仅计数一次，但是，患者可能有归属于多个子类型的事件。这些事件发生在治疗期间或停止治疗的2 天内。† 定义为与血红蛋白降低≥2 g/dL 、输注≥2 单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。‡ 颅内出血事件包括脑实质内、脑室内、硬膜下、蛛网膜下腔和/或硬膜外血肿。§ 在本表中， 出血性卒中特定指的是治疗期加2 天内患者的非创伤性脑实质内和/或脑室内血肿。¶ 胃肠出血事件包括上消化道、下消化道和直肠出血。# 致死性出血被判定为主要原因为出血的死亡。图 1 提供了在各个主要亚群中大出血事件的风险。

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图 1：在 ROCKET AF 中按基线特征列出的大出血事件风险—治疗期间加 2 天

注释：上图提供了在各个亚组中的影响，所有这些亚组分类都为基线特征并且都是预先设定的（糖尿病状态不是预先设定的，而是CHADS2 评分的一个标准） 。给出的95%置信区间既没有考虑实施了多少比较，也没有反映出其他因素调整后对该因素的影响。不应过分解读组间的表观同质性或异质性。治疗深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）；降低 DVT 和 PE 复发的风险EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究在汇总的 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件 ，利伐沙班相比依诺肝素 /维生素 K 拮抗剂（VKA）的发生率分别为 1.7%比 1.5%。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208 天，接受依诺肝素 /VKA 治疗的患者平均疗程为 204 天。表 2 显示了EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。

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表 2. EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 临床试验研究汇总分析中的大出血事件*参数 利伐沙班†N = 4130n（%）依诺肝素/VKA†N = 4116n（%）大出血事件 40 (1.0) 72 (1.7)致死性出血 3 (<0.1) 8 (0.2)颅内 2 (<0.1) 4 (<0.1)非致死性重要器官出血 10 (0.2) 29 (0.7)颅内‡ 3 (<0.1) 10 (0.2)腹膜后‡ 1 (<0.1) 8 (0.2)眼内‡ 3 (<0.1) 2 (<0.1)关节内‡ 0 4 (<0.1)非致死性非重要器官出血§ 27 (0.7) 37 (0.9)Hb 降低≥ 2g/dL 28 (0.7) 42 (1.0)输注≥2 单位的全血或浓缩红细胞18 (0.4) 25 (0.6)临床相关的非大出血 357 (8.6) 357 (8.7)任何出血 1169 (28.3) 1153 (28.0)* 在随机分配之后并直至最后一次研究药物给药的 2 天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发生 2 例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算一次。† EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中的治疗计划：利伐沙班 15mg，每日两次，持续三周，之后 20mg 口服，每日一次；依诺肝素/VKA[依诺肝素：1 mg/kg 每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标 INR 2.5（范围：2.0-3.0）]。‡ 在任何汇总的治疗组中至少＞2 名受试者发生治疗中出现的大出血事件。§ 造成 Hb 降低≥2 g/dL 及/或输注≥2 单位的全血或浓缩红细胞的大出血， 致死性或重要器官内的大出血除外。降低 DVT 和/或 PE 复发风险EINSTEIN Choice 研究在 EINSTEIN Choice 临床研究中， 导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班 10mg 组中的发生率为 1%，相比之下利伐沙班 20mg 治疗组的发生率为 2%，而乙酰水杨酸（阿司匹林）100mg 组为 1%。利伐沙班 10mg治疗组患者及阿司匹林 100mg 治疗组患者的平均疗程分别为 293 天和 286 天。表 3 显示了 EINSTEIN Choice 研究中经历大出血事件的患者人数。表 3：EINSTEIN CHOICE 研究中的出血事件*参数利伐沙班†10 mgN＝1127n（%）利伐沙班†20 mgN＝1107n（%）乙酰水杨酸（阿司匹林）†100 mgN＝1131n（%）大出血事件 5 (0. 4) 6 (0.5) 3 (0.3)致死性出血 0 1 (<0.1) 1 (<0.1)非致死性重要器官出 2 (0. 2) 4 (0.4 ) 1 (<0.1)8血非致死性非重要器官出血§ 3 (0. 3) 1 (<0.1) 1 (<0.1)临床相关的非大（ CRNM）出血¶ 22 (2.0) 30 (2.7) 20 (1. 8)任何出血 151 (13.4) 188 (17.0) 138 (12.2)* 在随机分配之后并直至最后一次研究药物给药的 2 天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发生 2 例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算一次。† 治疗计划：利伐沙班 10 mg 或 20mg 每日一次或阿司匹林 100 mg ，每日一次。§ 非致死性或非重要器官内的大出血，但造成 Hb 降低≥2 g/dL 和/或输注≥2 单位全血或浓缩红细胞。临床明显且不符合大出血标准的出血，但与医疗干预、非预期就诊、暂时停止治疗、患者感到不适或日常活动影响相关。在EINSTEINCHOICE研究中，与利伐沙班mg或阿司匹林mg 组相比，利伐沙班mg 组出血的发生率增加，包括大出血和 CRNM 出血。在髋关节或膝关节置换手术后预防深静脉血栓形成在 RECORD 临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为 3.7%。表 4 中列出在 RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。表 4. 在接受髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件*（RECORD 1-3）利伐沙班 10mg 依诺肝素†所有接受治疗的患者 N=4487n（%）N=4524n（%）大出血事件 14 (0.3) 9 (0.2)致死性出血 1 (<0.1) 0重要器官出血 2 (<0.1) 3 (0.1)需要重新手术的出血 7 (0.2) 5 (0.1)需要输注＞2 单位全血或浓缩红细胞的手术部位以外的出血4 (0.1) 1 (<0.1)任何出血事件‡ 261 (5.8) 251 (5.6)髋关节手术研究 N = 3281n（%）N = 3298n（%）大出血事件 7 (0.2) 3 (0.1)致死性出血 1 (<0.1) 0重要器官出血 1 (<0.1) 1 (<0.1)需要重新手术的出血 2 (0.1) 1 (<0.1)需要输注＞2 单位全血或浓缩红细胞的手术部位以外的出血3 (0.1) 1 (<0.1)任何出血事件‡ 201 (6.1) 191 (5.8)膝关节手术研究 N = 1206n（%）N = 1226n（%）大出血事件 7 (0.6) 6 (0.5)致死性出血 0 09重要器官出血 1 (0.1) 2 (0.2)需要重新手术的出血 5 (0.4) 4 (0.3)需要输注＞2 单位全血或浓缩红细胞的手术部位以外的出血1 (0.1)

1. 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2. 有临床明显活动性出血的患者。3. 具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤， 近期发生脑部或脊椎损伤， 近期接受脑部、 脊椎或眼科手术， 近期发生颅内出血， 已知或疑似的食管静脉曲张， 动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。4. 除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管 通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外， 禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗， 例如UFH、低分子肝素 （依诺肝素、 达肝素等） 、 肝素衍生物 （磺达肝癸钠等） 、 口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等） 。5. 曾发生出血性卒中或腔隙性卒中，或一个月内发生任何卒中的 CAD 或 PAD患者（见

）。6. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B 和C 级的肝硬化患者。7. 孕妇及哺乳期妇女。13

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班（参见

）。临床研究中，在单抗血小板治疗或双联抗血小板治疗基础上，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]） 和贫血。 因此， 除进行充分的临床观察之外， 对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断， 可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血并判断临床相关性。对于一些出血风险较高的患者， 治疗开始后， 要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄 20 至 45 岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为 5 至 9 小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12 血小板抑制剂、双联抗血小板治疗、其他抗血栓剂、 纤溶药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在近期因症状性 PAD 进行下肢血运重建手术后的患者中，研究了拜瑞妥2.5 mg 每日两次与抗血小板药物 ASA（单药治疗） 或 ASA 加短期氯吡格雷联用的疗效和安全性。如果需要，可短期使用氯吡格雷双联抗血小板治疗；应避免长期使用双联抗血小板治疗。未研究与其他抗血小板药物（如普拉格雷或替格瑞洛）治疗联用，因此不推荐使用。合并使用联合 P-gp 及强效 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦） ，将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗 Xa 因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转目前国内尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合， 利伐沙班无法被透析清除。 硫酸鱼精蛋白及维生素K 预期不会影响利伐沙14班的抗凝活性。可考虑使用促凝血逆转剂，如凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）、活化凝血酶原复合物浓缩剂或重组 VIIa 因子， 但尚未经过临床有效性和安全性试验评估。不推荐通过凝血试验（PT，INR 或 aPTT）或抗 Xa 因子活性来监测利伐沙班的抗凝作用。参见

。Andexanet alfa （商品名 Andexxa）是一种特异性人凝血 Xa 因子抑制剂的逆转剂，可用于逆转利伐沙班的抗凝作用。脊椎/硬膜外麻醉或穿刺在采用轴索麻醉 （脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时， 接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。 如果观察到神经功能损伤， 必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班 2.5mg 与与抗血小板药物联合治疗在这些情况下的临床使用经验。应根据血小板聚集抑制剂说明书适时停用血小板聚集抑制剂。为了减少合并使用利伐沙班与硬膜外麻醉或脊髓麻醉 /镇痛或脊椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚。肾功能损害在重度肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min ）患者中，利伐沙班的血药浓度可能显著升高 （平均1.6 倍） ， 进而导致出血风险升高。 肌酐清除率为15-29ml/min 的患者应慎用利伐沙班。不建议将利伐沙班用于肌酐清除率<15 ml/min的患者（参见

和

）。在中度肾功能损害（肌酐清除率 30-49 ml/min ）患者中，当合并使用可升高利伐沙班血药浓度的其它药物时， 应慎用利伐沙班 （参见

）。治疗期间发生急性肾衰竭的患者应停用利伐沙班。肝功能损害尚未获得重度肝损害成人患者的临床数据。由于药物暴露和出血风险可能增加，中度（Child-Pugh B ）和重度（Child-Pugh C ）肝损害或凝血障碍相关的肝病患者避免使用拜瑞妥。 （见

和

）。与其它药物的相互作用对于应用吡咯类抗真菌药（例如酮康唑、 伊曲康唑、 伏立康唑和泊沙康唑）或 HIV 蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。 因为以上药物是CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制剂， 因此， 同用可能会引15起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均 2.6 倍） ，增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物（例如 NSAIDs、 乙酰水杨酸[ASA]、血小板聚集抑制剂或选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRI]和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRI]）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。接受利伐沙班与 ASA 联合治疗的患者，只有获益大于出血风险，才考虑接受与 NSAID 的联合治疗。其它出血风险与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病 （如， 炎症性肠病， 食管炎， 胃炎和胃食管反流病） ；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。

 年龄≥75 岁，如果与阿司匹林联合治疗。应定期对个体患者的治疗获益-风险进行评估。● 较低体重（<60 kg ），如果与阿司匹林联合治疗● 合并重度症状性心力衰竭的 CAD 患者。研究数据显示，在此类患者中，利伐沙班治疗的获益可能较少（见

）。癌症患者恶性疾病患者可能同时伴有较高的出血和血栓形成风险。如果患者有活动性癌症，则应根据肿瘤位置、抗肿瘤治疗方案和疾病阶段，权衡抗血栓治疗的个体获益与出血风险。 在利伐沙班治疗期间， 肿瘤位于胃肠道或泌尿生殖道的，会使出血风险升高。存在出血风险较高的恶性肿瘤患者，禁用利伐沙班（参见

） 。使用人工心脏瓣膜患者利伐沙班不应用于近期接受经导管主动脉瓣置换术 （TA VR） 的患者的血栓预防。尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和有效性；因此，没有数据支持利伐沙班可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。抗磷脂综合征患者直接口服抗凝剂包括利伐沙班不推荐用于被诊断为抗磷脂综合征的有血栓形成史的患者。特别是对于具有三阳（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗 β2-糖蛋白 1 抗体）的患者，与维生素 K 拮抗剂相比，使用直接口服抗凝剂治疗可能伴随血栓事件复发率增加。既往卒中和/或 TIA 的 CAD 或 PAD 患者未对既往有出血性或腔隙性卒中 ，或过去一个月内出现非腔隙性缺血性卒中的 CAD 或 PAD 患者进行研究（见

）。16未在近期因症状性 PAD（伴有既往卒中或 TIA） 而进行下肢血运重建手术的患者中开展研究。 在接受双联抗血小板治疗的这些患者中， 应避免使用拜瑞妥 2.5 mg 治疗。有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下， 应在利伐沙班2.5mg 停药至少 12 小时之后再实施干预。如果患者将进行择期手术并且不需要抗血小板作用，应按血小板聚集抑制剂说明书的指导来停用血小板聚集抑制剂。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。皮肤反应利伐沙班上市后监测中已经报告了严重的皮肤反应，包括 Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和 DRESS 综合征。在治疗早期，患者发生这些反应的风险似乎最高，大多数病例在治疗的前几周发生反应。首次出现重度皮疹 （例如皮疹扩散、加重和/或起泡） 或任何其他伴粘膜损伤的超敏反应体征时，应停用利伐沙班。辅料信息利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。本品每毫升混悬液中含<1 mmol 钠（23 mg ） ，即基本上“无钠” 。对驾驶及操作机器能力的影响利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。

妊娠期尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。 动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。分娩尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在 40mg/kg 的利伐沙班剂量下（约为在 20mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的 6 倍） ，发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。17哺乳期尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。生育力尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。育龄妇女需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

尚未在 18 岁以下儿童和青少年中， 确立本品用于CAD、PAD 适应症的安全性和疗效。

老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。年龄增加可能会增加出血风险（见

和

）。在利伐沙班已批准适应症临床试验中的全部成年患者（ N = 64,943 名患者）中，大于等于 65 岁的患者占 64%，大于等于 75 岁的患者占27%。临床试验中，在老年人（65岁或65岁以上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。

CYP3A4 和 P-gp 抑制剂将利伐沙班和酮康唑 （400 mg，每日一次 ）或利托那韦 （600 mg，每日两次 ）联用时，利伐沙班的平均 AUC升高了 2.6 倍/2.5 倍，利伐沙班的平均Cmax升高了 1.7倍/1.6 倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此， 不建议将利伐沙班与吡咯类抗真菌剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。作用于利伐沙班两条消除途径之一（CYP3A4 或 P-gp）的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高， 例如被视为强效CYP3A4 抑制剂和中度 P-gp 抑制剂的克拉霉素（500 mg，每日两次）使利伐沙班的平均 AUC 升高了 1.5 倍，使 Cmax 升高了 1.4 倍。利伐沙班与克拉霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性， 但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。 （肾功能损害患者见

）。18中度抑制 CYP3A4 和 P-gp 的红霉素（500 mg， 每日三次）使利伐沙班的平均 AUC 和 Cmax 升高了 1.3 倍。利伐沙班与红霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。与肾功能正常者相比， 在轻度肾功能损害者中使用红霉素 （500mg， 每日三次）可使利伐沙班的平均 AUC 增加 1.8 倍，Cmax 升高 1.6 倍。与肾功能正常者相比， 在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均 AUC 增加 2.0 倍，Cmax 升高 1.6 倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应（参见

）。氟康唑（400mg 每日一次， 中度CYP3A4 抑制剂） 导致利伐沙班平均AUC升高 1.4 倍，平均 Cmax 升高 1.3 倍。利伐沙班与氟康唑之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性， 但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。（肾功能损害患者见

）。由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用。抗凝剂联用依诺肝素（40 mg，单次给药）和利伐沙班（10 mg，单次给药），在抗 Xa 因子活性上有相加作用，而对凝血试验（PT，aPTT）无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗， 由于出血风险升高， 应小心用药。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班（15mg）和 500 mg 萘普生联用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与 500 mg 乙酰水杨酸联用，并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷（300 mg 负荷剂量，随后 75 mg 维持剂量）并未显示出与利伐沙班片（15mg）药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P 选择蛋白或 GPⅡb/Ⅱa 受体水平无关。当使用利伐沙班的患者联用非甾体抗炎药 (包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。SSRI/SNRI利伐沙班与其他抗凝剂一样，由于其对血小板的影响，当与 SSRI 或 SNRI合并用药时可能使患者的出血风险增加。 在利伐沙班临床项目中， 合并用药时，所有治疗组中都观察到了大出血或临床相关的非大出血的发生率在数值上较高。华法林患者从维生素K拮抗剂华法林（INR 2.0 -3.0）换为利伐沙班（20mg）或者从利伐沙班（20mg）转换为华法林（INR 2.0 -3.0）治疗时，凝血酶原时间/INR（Neoplastin） 的延长情况超过叠加效应 （可能观察到个体INR值高达12） ， 而对活化部分凝血活酶时间（aPTT）产生的效应、 对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力（ETP）的抑制作用具有叠加效应。若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用，可以采用抗 Xa因子活性、19PiCT和Heptest，因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天，所有检测（包括凝血酶原时间（PT），aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用）都仅反映利伐沙班产生的效应。如果要在换药期检测华法林的药效， 可以在利伐沙班的谷浓度 （Ctrough）时（上一次摄入利伐沙班之后的 24 小时）使用 INR 测定，因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。CYP3A4 诱导剂强效 CYP3A4 诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时，使利伐沙班的平均AUC 下降约 50％，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效 CYP3A4 诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察，否则应避免同时使用强效 CYP3A4 诱导剂和利伐沙班。其它合并用药将利伐沙班与咪达唑仑（CYP3A4 底物）、 地高辛（P-gp 底物）或阿托伐他汀（CYP3A4 和 P-gp 底物）、奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要 CYP 亚型（例如 CYP3A4）既无抑制作用也无诱导作用。未观察到利伐沙班2.5mg与食物之间有临床意义的相互作用。实验室参数正如预期，凝血参数（如 PT、aPTT、HepTest）受到利伐沙班作用方式的影响。

曾报告过少数用药过量病例（最高达 1960mg） ，如用药过量，应认真监测患者有无出血发生或其他不良反应 （见 “出血的处理” 部分） 。由于吸收程度有限，因此给予 50mg 或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血浆暴露水平不会进一步升高。目前国内尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班无法被透析清除。参见

。出血的处理如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间， 或者应停药。 利伐沙班半衰期约为5-13 小时。 应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫 （如针对重度鼻衄） 、 采用出血控制流程进行手术止血、 补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板。如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血20酶原复合物 （PCC） ， 活化的凝血酶原复合物 （APCC） 或重组VIIa 因子 （r-FVIIa）。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组 VII a 因子剂量。硫酸鱼精蛋白和维生素 K 不会影响利伐沙班的抗凝活性。有将氨甲环酸用于使用利伐沙班的患者的有限经验，尚无将氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂去氨加压素的获益缺乏科学依据和经验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

药效学在人体中观察到了利伐沙班对因子 Xa 的活性具有剂量依赖性抑制作用。利伐沙班对凝血酶原时间 （PT） 的影响具有量效关系， 若用 Neoplastin 进行含量测定， 则与血浆药物浓度密切相关 （相关系数为0.98） 。 使用其它试剂会出现不同的结果。读取 PT 应在数秒内完成，因为国际标准化比率（INR）仅对香豆素类进行了校准和验证，不能用于其它抗凝药。在健康成人受试者 （n＝22） 中进行了利伐沙班药效学反转的临床药理学研究，评价了两种不同类型的 PCC：一种含三个因子的 PCC（因子 II、IX 和 X）和一种含四个因子的 PCC（因子 II、VII、IX 和 X） 的单剂量 （50 IU/kg） 效应。30 分钟内含三个因子的 PCC 减少平均 Neoplastin PT 值约 1.0 秒，而含四个因子的 PCC 减少约 3.5 秒。相反，含三个因子的 PCC 对内源性凝血酶生成的逆转变化与含四个因子的 PCC 相比，具有更好更快速的整体效应。活化部分凝血活酶时间 （aPTT）和 HepTest 的延长也具有剂量依赖性，但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效学效应。临床实践中使用利伐沙班时，无需监测凝血参数。但是，如果有临床指征，可通过经校准的定量抗Xa因子试剂盒测量利伐沙班水平。药代动力学吸收利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4 小时达到最大浓度（Cmax）。口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，2.5mg 和10 mg 片剂的口服生物利用度高（80％-100％）。进食对利伐沙班 2.5mg 和 10mg 片剂的 AUC 或 Cmax 无影响，因此利伐沙班 2.5mg 和 10 mg 片剂可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高， 直至达到约15 mg（每日一次） 。 在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升高，生物利用度以及吸收率均出现下降。此情况，在空腹状态下比在进食状态下更明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%）范围是 30%-40%。利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC 及 Cmax 相比片剂降低 29%及 56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药，这可21能导致吸收及相关药物暴露量的降低。将压碎的 20mg 利伐沙班药片与苹果酱混合或放入水中制备成混悬液后口服以及通过胃饲管给药， 随后给予流质食物， 生物利用度 （AUC 和 Cmax） 与整片吞服是可比的。考虑利伐沙班可预测的剂量成比例性的药代动力学曲线，从该研究中获得的生物利用度结果可能也适用于利伐沙班较低剂量。分布利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为92％~95％。分布容积中等，稳态下分布容积约为 50L。生物转化和消除在利伐沙班用药剂量中，约有 2/3 通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和非依赖 CYP 机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白 P-gp（P-糖蛋白）和 Bcrp（乳腺癌耐药蛋白）的底物。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为 10 L/h ，为低清除率物质。以 1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5 小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为 5-9 小时，老年人体内为 11-13 小时。特殊人群性别在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。老年人老年患者的血浆浓度比年轻患者高， 其平均AUC 值约为年轻患者的 1.5 倍，主要是由于老年患者（表观）总清除率和肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、 肾功能及全身状态决定， 多数情况下无需调整剂量。 在60-76 岁老年受试者中的终末消除半衰期为 11～13 小时。体重差异极端体重（<50 kg 或>120 kg ）对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于 25％)。种族差异在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。肝功能损害在轻度肝功能损害（Child Pugh A 级）的肝硬化患者中，利伐沙班药代动22力学仅发生轻微变化（平均 AUC 升高 1.2 倍），与健康对照组相近。在中度肝功能损害（Child Pugh B 级）的肝硬化患者中，利伐沙班的平均 AUC 与健康志愿者相比显著升高了 2.3 倍。非结合 AUC 升高了 2.6 倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。尚无重度肝功能损害患者的数据。与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍；与之类似，PT 也延长了 2.1 倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和 PT 之间 PK/PD 关系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。肾功能损害通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度（AUC）在轻度（肌酐清除率 50-80 mL /min）、中度（肌酐清除率 30-49 mL /min）和重度（肌酐清除率 15-29 mL /min）肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对 Xa 因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚无肌酐清除率<15 mL /min 的患者的数据。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。不建议肌酐清除率<15 ml/min 的患者使用利伐沙班。 利伐沙班慎用于肌酐清除率为 15-29 ml/min 的患者（参见

）。患者药代动力学数据患者接受利伐沙班 2.5 mg 每日两次预防动脉粥样化血栓形成事件时，给药后 2-4 小时和 12 小时 （大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度） 的几何平均浓度（90%预测区间）分别为 47（13 - 123）与 9.2（4.4 - 18）mcg/L。药代动力学/药效学关系宽范围剂量（5～30 mg ，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点（Xa 因子抑制、PT、aPTT、Heptest）之间的药代动力学/药效学（PK/PD）关系。通过 Emax 模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和 Xa 因子活性之间的关系。 对于PT， 使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。 根据所使用的 PT 试剂不同，斜率有相当大的差异。使用 Neoplastin® PT 时，基线 PT约为 13 s ，斜率约为 3～4 s/(100 mcg/L) 。II 期和 III 期研究中 PK/PD 分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。

在 CAD 患者中降低主要心血管事件的风险双盲、安慰剂对照试验 COMPASS 研究证明了，利伐沙班在存在缺血事件高风险的冠状动脉疾病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）患者中，降低卒中、23心肌梗死或心血管死亡风险的有效性和安全性。共 27395 名患者平均随机分配接受利伐沙班 2.5 mg 口服每日两次联合阿司匹林 100 mg 每日一次、利伐沙班5 mg 口服每日两次单药治疗，或阿司匹林 100 mg 每日一次单药治疗。因利伐沙班 5 mg 单药治疗的有效性未优于阿司匹林单药治疗，故下文仅对利伐沙班2.5 mg 联合阿司匹林展开讨论。入选患 CAD 或 PAD 的患者。 对于年龄小于65 岁的 CAD 患者还须具备动脉粥样硬化累及至少两处血管床的证据，或至少存在其他两种心血管风险因素（目前是否吸烟、糖尿病、估算肾小球滤过率[eGFR] <60 mL/min、心衰或非腔隙性缺血性卒中≥1 个月前）。PAD 患者为症状性踝臂指数<0.90，或无症状颈动脉狭窄≥50%，既往接受颈动脉血管重建术，或单侧或双下肢患确定的缺血性疾病。排除以下患者：接受双联抗血小板治疗、 其他非阿司匹林抗血小板治疗、或口服抗凝治疗、1 个月内出现缺血性和非腔隙性卒中、随时出现出血性或腔隙性卒中、或 eGFR <15 mL/min。受试者的平均年龄为 68 岁，其中 21%≥75 岁。在所有入组患者中，91%患CAD（并且将称为 COMPASS CAD 人群），27%患 PAD（并将称为 COMPASSPAD 人群）， 以及18%患 CAD 和 PAD。在 CAD 患者中，69%有既往 MI，60%既往接受经皮冠状动脉血管成形术（PTCA）/动脉粥样切除术/经皮冠状动脉介入治疗（PCI） ，以及26%有冠状动脉旁路移植术（CABG）既往史。在 PAD 患者中，49%有间歇性跛行，27%接受过外周动脉搭桥手术或外周经皮导管血管成形术，26%无症状颈动脉狭窄> 50%， 以及4%因动脉血管疾病肢端或足部截肢。平均随访时间为 23 个月。 相对于安慰剂治疗， 利伐沙班降低了卒中、 心肌梗死或心血管死亡的主要复合结局的发生率 ：HR 0.76 （95% CI: 0.66, 0.86;p=0.00004）。在 COMPASS CAD 人群中，在整个治疗期间，提早观察到获益，并且有着持续的治疗有效性（见表 9 和图 4）。在全球人群中， 利伐沙班2.5mg 每日两次联合阿司匹林 100mg 每日一次口服治疗相对于阿司匹林 100mg 单药每日一次口服治疗，发生主要心血管事件（心血管死亡、 心肌梗死和卒中） 的风险比 （HR）为0.76（95% CI：0.66，0.86；对数秩检验 P=0.00004） ；在中国人群中，利伐沙班2.5mg 每日两次联合阿司匹林 100mg 每日一次口服治疗相对于阿司匹林 100 mg 单药每日一次口服治疗，发生主要心血管事件 （心血管死亡、 心肌梗死和卒中） 的HR 为 0.62（95% CI：0.27，1.44；对数秩检验 P=0.26687）。通过对比利伐沙班组和安慰剂组的 CV 事件 （CV 死亡、 心肌梗死和非出血性卒中） 的数量、 预防致死性或危及生命的出血事件 （致死性出血 + 重要器官的症状性非致死性出血） 的数量，对 COMPASS 试验的获益-风险进行分析。 与安慰剂治疗相比，治疗 10,000 患者-年，利伐沙班预计可减少 CV 事件 70 例及增加 12 例危及生命的出血事件，表明了获益和风险的良性平衡。主要亚组间，COMPASS CAD 人群的结果一致（见图 2）。图 2 显示了在各亚组中主要有效性结局的风险。图 2：在 COMPASS 试验 CAD 人群中按基线特征列出的主要有效性结局的风险（意向性治疗人群）24

*所有患者接受阿司匹林每日 1 次作为背景治疗表9：COMPASS试验CAD 人群的有效性结果

利伐沙班†N=9152安慰剂治疗†N=9126风险比(95% CI) ‡n (%) 事件发生率(%/年)n (%) 事件发生率(%/年)

卒中、MI或CV死亡 347(4.2)2.2 460(5.6)2.9 0.74 (0.65, 0.86)- 卒中 74 (0.9) 0.5 130(1.6)0.8 0.56 (0.42, 0.75- MI 169(2.0)1.1 195(2.4)1.2 0.86 (0.70,1.05)- CV死亡 139(1.7)0.9 184(2.2)1.1 0.75 (0.60, 0.93)冠心病死亡、MI、缺血性卒中、急性肢体缺血

299(3.6)

1.9

411(5.0)

2.6

0.72 (0.62, 0.83)- 冠心病死亡§ 80 (1.0) 0.5 107(1.3)0. 7 0.74 (0.55, 0.99)- 缺血性卒中 56 (0.7) 0.3 114(1.4)0.7 0.49 (0.35, 0.67)- 急性肢体缺血# 13 (0.2) 0.1 27 (0.3) 0.2 0.48 (0.25, 0.93)CV死亡¶、MI、缺血性卒中、急性肢体缺血

349(4.2)

2.2

470(5.7)

3.0

0.73 (0.64, 0.84)利伐沙班 安慰剂主要疗效结局（包括卒中、MI 和心血管死亡的组合）（100%）年龄<65 岁（22.6%）65~74 岁（56.5%）≥75 岁（20.8%）性别女性（20.4%）男性（79.6%）地区US（5.4%）非 US（94.6%）体重<50 kg (1.2%)50-90 kg (72.9%)>90 kg(25.8%)eGFR<30 mL/min (0.8%)30 - 50 mL/min (9.4%)>50 - 80 mL/min (49.4%)>80 mL/min (40.3%)MI 病史否（31.4%）是（68.6%）卒中史否（96.7%）是（3.3%）既往心力衰竭病史否（76.9%）是（23.1%）基线糖尿病否（63.3%）是（36.7%）PAD否（80.1%）是（19.9%）

药理作用利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的 Xa 因子抑制剂，其选择性地阻断 Xa 因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶 III）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化 X 因子为 Xa 因子（FXa） ，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制 Xa 因子活性，应用 Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT） 、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及 HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗 Xa 因子活性同样受利伐沙班影响。毒理研究

利伐沙班 Ames 试验、体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

大鼠经口给予利伐沙班达 200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。 基于未结合药物全身暴露量 （AUC） ， 该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量 20mg 时药物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高， 妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量 20mg/日未结合药物 AUC 约 4 倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物 AUC 约 14 倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达 40mg/kg（约为人未结合药物 AUC 的 6 倍） ，可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

31小鼠或大鼠经口给药2年， 未见与药物相关的致癌性。 在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/ 日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

不高于30℃密封保存。

铝塑泡罩包装：PVC/PVDC[聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯复合硬片]-铝箔；PP[聚丙烯硬片]-铝箔。14片/板，1板/盒；14片/板，2板/盒；14片/板，4板/盒。

36个月

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