利厄替尼片

1核准日期：2025 年 01 月 14 日

利厄替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：利厄替尼片商品名称：奥壹新英文名称：Limertinib Tablets汉语拼音：Li’etini Pian

本品活性成份为利厄替尼。化学名称：N-[5-[[[5-氯-4-[(萘-2-基)氨基]]嘧啶-2-基]氨基]-2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基苯基]丙烯酰胺

分子式：C29H32ClN7O2分子量：546.07辅料：微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅及薄膜包衣预混剂（胃溶型）

本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或复发转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。

80mg

2

本品应在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生指导下使用。在使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 前，首先需要明确 EGFR 突变的状态。应采用经批准的检测方法确定存在 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 置换突变（L858R），或 EGFR T790M 突变方可使用本品治疗（详见

）。剂量及给药方法

本品推荐剂量为每次 80mg，每日 2 次，空腹或餐后服用均可，两次时间间隔为 12小时，用药至出现疾病进展或发生不可耐受的不良反应。

本品推荐剂量为每次 160mg，每日 2 次，空腹（餐前 1 小时或餐后 2 小时）服用，两次时间间隔为 12 小时，用药至出现疾病进展或发生不可耐受的不良反应。建议每日大致在同一时间服用，整片吞服，用适量温水送服，不要咀嚼或压碎。如果漏服本品 1 次，若距离下次服药时间间隔大于 6 小时，则应补服本品。剂量调整

使用过程中应密切监测不良反应，根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药、降低剂量或停止本品治疗。如果需要降低剂量，则剂量可减至 80mg，每天 1 次。发生不良反应后的剂量调整原则详见表 1。表 1 毒性的管理建议靶器官 不良反应 剂量调整肺 间质性肺疾病 任何级别，永久停用本品心脏 至少 2 次单独的 ECG 提示 QTc＞500ms暂停本品最多 3 周中断治疗直至 3 周内 QTc 间期小于 481ms 或恢复到基线水平（如基线值≥481ms） 首次发生以 80mg 每天 2 次恢复使用本品 再次发生下调至 80mg 每天 1 次恢复使用本品 下调至 80mg 每天 1 次后再次发生建议永久停用本品QTc 间期延长并出现严重心律失常的症状或体征，如尖端扭转性室性心动过速、多型性室性心动过速等永久停用本品症状性充血性心力衰竭 永久停用本品其他 ≥3 级不良反应或任何级别不可耐受不良反应暂停本品最多 2 周。如 2 周内恢复至 1 级及以下： 首次发生以 80mg 每天 2 次恢复使用本品 再次发生下调至 80mg 每天 1 次恢复使用本品 下调至 80mg 每天 1 次后再次发生建议永久停用本品NCI CTC AE5.0：美国国家癌症研究所常见药物毒性反应分级标准 5.0 版。

本品使用过程中应密切监测不良反应， 根据患者个体的安全性和耐受性， 可暂停用药、降低剂量或停止本品治疗。如果需要降低剂量，则剂量可减至 80mg，每天 2 次。

3发生不良反应后的剂量调整原则详见表 2 和表 3。表 2 腹泻的管理建议应在第一次以及后续任何时间出现稀便时开始抗腹泻药物治疗如洛哌丁胺并按需服用适量等渗液体，并且对于持续腹泻的情况应持续用药至腹泻恢复。毒性 管理建议腹泻 1 级 无需调整剂量2 级首次发生 暂停本品 如果在 24 小时内恢复至 1 级及以下，以 160mg 每天 2 次恢复使用本品 如果在 24 小时内未恢复至 1 级及以下，以 80mg 每天 2 次恢复使用本品2 级再次发生 下调至 80mg 每天 2 次使用本品≥3 级腹泻 暂停本品最多 3 周中断治疗直至恢复至 1 级及以下，下调至 80mg 每天 2 次恢复使用本品表 3 其他毒性的管理建议靶器官 不良反应 剂量调整肺 任何级别的间质性肺疾病/非感染性肺炎永久停用本品心脏 至少 2 次单独的 ECG 提示 QTc＞500ms暂停本品最多 3 周中断治疗直至 3 周内 QTc 间期小于 481ms 或恢复到基线水平（如基线值≥481ms） 首次发生以 160mg 每天 2 次恢复使用本品 再次发生下调至 80mg 每天 2 次恢复使用本品QTc 间期延长并出现严重心律失常的症状或体征永久停用本品症状性充血性心力衰竭 永久停用本品皮肤 皮疹 暂停本品最多 3 周中断治疗，直至不可耐受的 2 级不良反应恢复至 1级及以下或≥3 级不良反应恢复至 2 级及以下，下调至 80mg 每天 2 次恢复使用本品血液学 贫血 暂停本品最多 3 周中断治疗，直至不可耐受的 2 级不良反应恢复至 1级及以下或≥3 级不良反应恢复至 2 级及以下，下调至 80mg 每天 2 次恢复使用本品其他 不可耐受的 2 级不良反应 暂停本品最多 3 周中断治疗，直至恢复至 1 级及以下，下调至 80mg每天 2 次恢复使用本品≥3 级不良反应 暂停本品最多 3 周中断治疗，直至恢复至 2 级及以下，下调至 80mg每天 2 次恢复使用本品NCI CTC AE4.03：美国国家癌症研究所常见药物毒性反应分级标准 4.03 版。特殊人群

4无需根据患者的年龄、体重、性别和吸烟状态进行剂量调整。肝功能损害轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。 尚未在中重度肝功能损害患者中开展临床试验。中重度肝功能损害患者应慎用本品（见

）。肾功能损害轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。 尚未在重度肾功能损害患者中开展临床试验。重度肾功能损害患者应慎用本品（见

）。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由利厄替尼引起的不良反应及其近似的发生率。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实际发生率。• 来自利厄替尼一线治疗 III 期随机对照临床试验的数据利厄替尼 ASK-LC-120067-III 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的 III 期临床试验，在既往未接受过系统治疗的 EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，评价利厄替尼（80mg，每天两次）对比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。该试验共入组 337 例患者，其中利厄替尼组 168 例，吉非替尼组 169例；利厄替尼组的平均累计暴露时间为 15.8 个月，吉非替尼组的平均累计暴露时间为12.7 个月。在 168 例接受利厄替尼（80mg，每天两次）治疗的患者中，不良反应导致 17.3%（29 例）的患者暂停治疗，导致暂停治疗的发生率≥1%的不良反应为低钾血症（3.6%）、腹泻（3.0%）、皮疹（3.0%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.8%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.2%）、食欲减退（1.8%）、心电图 QT 间期延长（1.2%）、淋巴细胞计数降低（1.2%）、贫血（1.2%）和肝功能异常（1.2%）。3.6%的受试者因治疗相关不良反应而减量，其中腹泻、贫血、皮疹、皮肤皴裂、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低各 1 例（0.6%）。1.8%（3 例）患者因不良反应而永久停药。利厄替尼组常见的（≥5%）不良反应为胃肠系统疾病（腹泻 63.7%、恶心 7.7%、呕吐 7.7%、口腔黏膜炎7.1%、口干 6.0%和口腔溃疡 6.0%）、皮肤及皮下组织疾病（皮疹 42.3%、瘙痒 16.7%和痤疮样皮炎 7.1%）、贫血（33.3%）、代谢及营养类疾病（低钾血症 22.0%、高甘油三酯血症 19.0%、高尿酸血症 17.3%、食欲减退 15.5%、低白蛋白血症 12.5%、高胆固醇血症 10.1%、低钙血症 9.5%、低磷血症 6.5%和高血糖症5.4%）、尿路感染（11.3%）、肾脏及泌尿系统疾病（蛋白尿 9.5%和血尿症 5.4%）、虚弱（7.1%）、头晕（6.0%）、心脏器官疾病（室上性期外收缩 5.4%和一度房室传导阻滞 5.4%）。5.4%（9 例）的患者发生了严重不良反应，发生率≥1%的严重不良反应为间质性肺病（1.8%）。常见的（≥5%）医学检查异常包括潜血阳性（28.0%）、体重降低（18.5%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（17.9%）、血肌酐升高（16.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（15.5%）、血小板计数降低（15.5%）、白细胞计数降低（13.1%）、心电图 QT 间期延长（12.5%）、血肌酸磷酸激酶升高（12.5%）、γ-谷氨酰转移酶升高（8.3%）、中性粒细胞计数降低（8.3%）、体重增加（7.7%）、淋巴细胞计数降低（7.1%）、尿潜血阳性（6.0%）、血胆红素升高（6.0%）、血乳酸脱氢酶升高（6.0%）、血碱性磷酸酶升高（5.4%）。

5ASK-LC-120067-III 研究中接受利厄替尼 80mg（每天两次）治疗发生率≥5%的所有级别不良反应及发生率≥1%的 3~4 级不良反应见详见表 4。表 4 ASK-LC-120067-III 研究中接受利厄替尼治疗的常见不良反应利厄替尼(N=168)吉非替尼(N=169)不良反应 所有级别（%）≥3 级（%）所有级别（%）≥3 级（%）胃肠系统疾病腹泻 63.7 4.2 33.7 0恶心 7.7 0 6.5 0呕吐 7.7 0.6 7.7 0.6口腔黏膜炎 7.1 0 3.6 0.6口干 6.0 0 1.8 0口腔溃疡 6.0 0 3.6 0皮肤及皮下组织疾病皮疹* 42.3 2.4 46.7 0.6瘙痒 16.7 0.6 14.2 0痤疮样皮炎 7.1 0 4.7 1.2血液及淋巴系统疾病贫血 33.3 1.8 18.9 0.6代谢及营养类疾病低钾血症 22.0 6.0 15.4 2.4高甘油三酯血症 19.0 0.6 17.8 0高尿酸血症 17.3 0 13.0 0食欲减退 15.5 1.8 9.5 0.6低白蛋白血症 12.5 0 13.6 0高胆固醇血症 10.1 0 10.7 0低钙血症 9.5 0.6 9.5 0低磷血症 6.5 0 7.7 0高血糖症 5.4 0 11.2 0感染及侵染类疾病尿路感染 11.3 0.6 8.3 0.6肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 9.5 0 8.9 0血尿症 5.4 0 8.9 0全身性疾病及给药部位各种反应虚弱 7.1 0.6 4.1 0.6各类神经系统疾病头晕 6.0 0 4.7 0心脏器官疾病室上性期外收缩 5.4 0 6.5 0一度房室传导阻滞 5.4 0 1.2 0肝胆系统疾病

6利厄替尼(N=168)吉非替尼(N=169)不良反应 所有级别（%）≥3 级（%）所有级别（%）≥3 级（%）肝功能异常 4.2 1.2 6.5 3.6呼吸系统、胸及纵膈疾病间质性肺疾病 1.8 1.8 0.6 0.6各类检查潜血阳性 28.0 0 36.1 0体重降低 18.5 0 9.5 0.6天门冬氨酸氨基转移酶升高 17.9 0.6 50.9 6.5血肌酐升高 16.7 0 3.6 0丙氨酸氨基转移酶升高 15.5 1.2 57.4 7.1血小板计数降低 15.5 0.6 6.5 0白细胞计数降低 13.1 0 11.8 0心电图 QT 间期延长 12.5 3.0 8.9 1.2血肌酸磷酸激酶升高 12.5 0 13.6 0.6γ-谷氨酰转移酶升高 8.3 0.6 17.8 0中性粒细胞计数降低 8.3 0.6 8.3 1.2体重增加 7.7 0 7.7 0淋巴细胞计数降低 7.1 3.0 7.1 1.8尿潜血阳性 6.0 0 6.5 0血胆红素升高 6.0 0 17.2 0.6血乳酸脱氢酶升高 6.0 0 15.4 0血碱性磷酸酶升高 5.4 0 14.2 0NCI CTC AE5.0：美国国家癌症研究所常见药物毒性反应分级标准 5.0 版。注：皮疹类事件包括皮疹、头面部皮疹、头皮皮疹、腹部皮疹、腿部皮疹、双下肢皮疹等• 来自利厄替尼二线治疗 I/II 期联合设计临床试验的数据利厄替尼 ASK-LC-120067-I/II 研究是一项开放、单臂、多中心的 I/II 期联合设计的多中心临床试验，在既往经 EGFR TKI 治疗进展的 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，评价利厄替尼的安全性、有效性和药代动力学特征。该试验中共有 366 例受试者暴露于利厄替尼日剂量≥320mg 剂量水平，其中有 359 例受试者暴露于 160mg（每日两次）剂量水平，包括剂量扩展（IIa 期）58 例，剂量延伸（IIb 期）301 例；有 3 例受试者暴露于 320mg（每日一次）剂量水平；有 4 例受试者暴露于 240mg（每日两次）剂量水平。利厄替尼的平均累计暴露时间为 9.4 个月。在 366 例暴露于日剂量≥320mg 剂量水平的患者中，24.6%（90 例）的患者因不良反应暂停治疗。 导致暂停治疗的发生率≥1%的不良反应为腹泻 （9.3%）、皮 疹（1.9%）、贫血 （1.9%）、低 钾 血 症（1.9%） 、 食欲减退 （1.4%） 和血小板计数降低 （1.4%）。24.9%（91 例） 的受试者因治疗相关不良反应而减量， 导致降低剂量最常见的不良反应为腹泻（13.1%）。4.1%（15 例）患者因不良反应而永久停药。在日剂量 ≥320mg 的剂量水平，发生率 ≥5%的不良反应包括胃肠系统疾病（腹泻83.3%、恶心 30.3%和呕吐 24.9%）、代谢及营养类疾病（食欲减退 29.8%、低钾血症

）。皮疹本品临床试验中， 日剂量≥320mg 剂量水平 108 例（29.5%） 发生皮疹， 大部分的严重程度为 1~2 级，3 级有 11 例（3%）。有 7 例（1.9%）患者暂停治疗，6 例（1.6%）患者进行了减量治疗， 无患者因皮疹永久停药。 从开始服药至首次发生皮疹的中位时间为 17天，中位持续时间为 12 天。80mg（每日两次）剂量水平 71 例（42.3%）发生皮疹， 其中3 级的有 4 例（2.4%） ， 其余均为1-2 级。5 例（3.0%） 患者因皮疹暂停治疗，其中 1 例（0.6%）患者进行了减量治疗，其余患者经暂停治疗后恢复，无患者因皮疹永久停药，从开始服药至首次发生皮疹的中位时间为 23 天，中位持续时间为 11 天（见

）。间质性肺病（ILD）本品临床试验中，日剂量≥320mg 剂量水平发生间质性肺病（ILD）2 例（0.6%），均为 CTCAE 2 级，发生时间均在治疗后 120 天以上，2 例患者经治疗后均已改善或痊愈，无死亡事件。80mg（每日两次）剂量水平发生间质性肺病 3 例（1.8%），均为 CTCAE3 级， 从开始服药至首次发生ILD 的中位时间为 96 天，3 例患者经治疗后均已改善或痊愈，无死亡事件（见

）。QTc 间期延长本品临床试验中，日剂量≥320mg 剂量水平有 2 例（0.5%）患者在用药期间出现 QTc间期延长超过 500ms 或较基线延长超过 60ms，其中 1 例患者上述两种情况同时存在。2 例均暂停本品治疗，其中 1 例进行了减量治疗。80mg（每日两次）剂量水平有 5 例（3.0%）患者发生 QTc 间期延长超过 500ms 或较基线延长超过 60ms。3 例未改变本品治疗、2 例暂停本品治疗后自行恢复至正常。临床试验中未出现尖端扭转型室性心动过速、阵发性室性心动过速等危及生命的心律失常（见

）。心肌收缩力改变本品临床试验中，日剂量≥320mg 剂量水平有 1 例（0.3%）受试者在用药期间出现左室射血分数 （LVEF） 绝对值较基线下降＞10%（绝对值为 57%） ， 未改变研究药物治

9疗下自行恢复。80mg（每日两次）剂量水平有 2 例（1.2%）受试者在用药期间出现 LVEF绝对值较基线下降＞10%（绝对值分别为 52%和 55%），均未改变研究药物治疗下自行恢复（见

）。眼部疾病本品临床试验中，日剂量≥320mg 剂量水平共发生各类眼器官疾病 10 例（2.7%），包括视物模糊、干眼症、眼睑水肿、流泪增加等；80mg（每日两次）剂量水平共发生各类眼器官疾病 13 例（7.7%），包括视物模糊、干眼症、白内障、眼周炎等。所有剂量水平发生的眼器官疾病均为 CTCAE 1-2 级，均未改变研究药物治疗。未发生因角膜溃疡导致永久停药（见

）。贫血本品临床试验中，日剂量≥320mg 剂量水平 119 例（32.5%）患者发生贫血，大部分的严重程度为 1~2 级，其余均为 3 级 15 例（4.1%）。有 7 例（1.9%）患者暂停治疗，2 例（0.5%） 患者进行了减量治疗。 从首次给药至贫血发生的中位时间为42 天， 中位持续时间为 55 天。80mg（每日两次）剂量水平 56 例（33.3%）患者发生贫血，严重程度为 3 级的仅有 3 例（1.8%），其余均为 1-2 级。有 2 例（1.2%）患者暂停治疗，1 例（0.6%）患者进行了减量治疗。从首次给药至贫血发生的中位时间为 43 天，中位持续时间为 48 天。所有剂量水平无患者因贫血永久停药（见

）。

对本品任何成份过敏者禁用。

EGFR 突变状态的确认当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 时，首先需要明确 EGFR 突变阳性的状态。应采用经批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的 DNA 或血浆样本中获取的循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测。通过组织或血浆检测后，如果 EGFR 突变状态为外显子 19 缺失、L858R 突变阳性或 T790M 突变阳性，提示可使用本品治疗。如果使用的是血浆 ctDNA 检测，且结果为阴性， 建议在可能的情况下应再进行肿瘤组织检测， 这是由于血浆检测可能会出现假阴性结果。腹泻对于在用药过程中出现腹泻， 或用药前已有腹泻而治疗后腹泻加重者， 均应考虑治疗相关腹泻的可能性。腹泻发生时，在确立本品所致腹泻时，应同时排除或鉴别其他原因导致的腹泻，如肠道菌群紊乱、免疫功能低下导致肠道病原微生物感染等。由于会影响到后续本品的治疗策略，排除其他原因导致的腹泻至关重要。一旦诊断为本品所致腹泻，应对腹泻进行合理评估，了解腹泻的严重程度。治疗上应避免脱水，改变饮食，使用 止泻药物（盐酸洛哌丁胺、蒙脱石散等），若合并感染，则考虑给予预防性抗生素治疗。本品 160mg（每日两次）剂量水平下，腹泻为十分常见的不良反应。首次腹泻 2 级（4~6 次/日）持续时间超过 24 小时或再次腹泻 2 级或首次腹泻 3 级（≥7 次/日）需降低本品至 80mg（每日两次）治疗。进行剂量下调后腹泻发生率明显下降。在剂量延伸（IIb 期）87 例降低剂量至 80mg（每日两次）剂量水平的患者中发生 3 级及以上腹泻仅有 4 例（4.6%） 。 具体剂量调整参照表2 进行。 本品80mg（每日两次）剂量水平下，107 例（63.7%）发生腹泻，其中有7 例（4.2%）为3 级，其余均为 1-2 级。具体剂量调整参照表 1 进行。

10腹泻期间可能会出现电解质紊乱， 需注意电解质的检测， 如果出现电解质紊乱及明显脱水表现，建议医院就诊。皮疹在接受利厄替尼治疗的患者中已经报告了皮疹 /瘙痒（见

）。日剂量≥320mg 剂量水平 11 例患者（3%）报告 3 级皮疹，无患者报告 3 级瘙痒。6 例患者因皮疹减量治疗，无患者因皮疹永久停药。80mg（每日两次）剂量水平 4 例（2.4%）报告 3级皮疹。1 例患者因皮疹减量治疗， 无患者因皮疹永久停药；1 例（0.6%） 患者报告3 级瘙痒，经暂停治疗后恢复。对 皮肤相关不良反应进行早期预防和干预，如使用防晒霜、使用润肤剂保持皮肤的清洁与湿润、外用 2.5%氢化可的松霜剂及抗生素、伴有瘙痒时酌情使用一代或二代抗过敏药等有利于持续进行利厄替尼治疗。建议患者在使用过程中密切关注是否有新的或恶化的皮肤反应， 并在医师的指导下进行对症治疗。若皮肤毒性不能耐受或重度，需停用本品。对于在3 周内改善或恢复皮肤毒性的患者，建议以 80mg（每日两次）恢复本品治疗。间质性肺病（ILD）本品临床试验中， 排除了既往存在ILD 病史、 药物诱导性ILD、 需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性 ILD 证据的患者， 无此类患者使用本品的数据。 接受本品治疗出现了 ILD 的患者，经停药、糖皮质激素等治疗后，已好转或痊愈。对于用药过程中出现呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作或影像学检查异常怀疑 ILD，应暂停使用本品。推荐给予全面的诊断性检查如高分辨率 CT、血液学和血（痰）培养检查，以排除其他诊断，如癌性淋巴管炎、肺出血、感染、心源性水肿等。如果确诊为 ILD，则应永久停用本品，并采取相应的治疗措施。QTc 间期延长本品临床试验中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如 QTc 间期>470ms）。患有先天性长QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QT 间期药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期均值>500ms的患者应进行剂量调整（参见表 1 和表 3）。QTc 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能。包括在服药前和服药期间测定 LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需考虑心脏监测包括 LVEF 测定。贫血接受本品 160mg（每日两次）剂量水平治疗的患者发生贫血的中位时间为 42 天，中位持续时间为 55 天，2 例患者因贫血减量治疗。80mg（每日两次）剂量水平治疗的患者发生贫血的中位时间为 43 天，中位持续时间为 48 天，2 例患者因贫血暂停治疗，1 例患者因贫血减量治疗。 所有剂量水平无患者因贫血永久停药 （详见

） 。出现贫血的患者应根据严重程度级别，在医师的指导下进行监测和对症治疗。对驾驶和操纵机器能力的影响本品对驾驶和操作机器能力影响的研究尚未开展。 由于可能出现乏力和头晕等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。

避孕

11育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，育龄期女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少 3 个月应采取有效的避孕措施，男性为 6 个月。妊娠尚无妊娠期妇女服用本品的研究资料。根据临床前数据， 妊娠女性使用本品时可能会对胎儿造成危害， 如在使用过程中发现妊娠，建议停用本品并于妇产科就诊。哺乳尚无哺乳期妇女服用本品的资料。尚不清楚本品和 /或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄，无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。

目前尚无 18 周岁以下患者应用本品的安全性和有效性资料。

本品临床试验中，接受利厄替尼日剂量≥320mg 治疗的 366 例患者中，137 例（37.4%）≥65 岁。65 岁及以上患者的不良反应发生率为 96.4%（所有年龄患者的发生率为 96.4%），其中 3 级及以上不良反应的发生率为 43.8%（所有年龄患者的发生率为 34.7%）；导致暂停用药不良反应发生率为 32.1%（所有年龄患者的发生率为 24.6%），导致剂量减少的不良反应发生率为 27.0%（所有年龄患者的发生率为 24.9%），导致永久停药的不良反应发生率为 5.8%（所有年龄患者的发生率为 4.1%）。接受利厄替尼 80mg（每日两次）剂量水平治疗的 168 例患者中，69 例（41.1%）≥65 岁。65 岁及以上患者的不良反应发生率为 98.6%（所有年龄患者的发生率为 96.4%），其中 3 级及以上不良反应的发生率为 37.7%（所有年龄患者的发生率为25.0%）；导致暂停用药不良反应发生率为 27.5%（所有年龄患者的发生率为 17.3%） ， 导致剂量减少的不良反应发生率为5.8%（所有年龄患者的发生率为 3.6%），导致永久停药的不良反应发生率为 1.4%（所有年龄患者的发生率为 1.8%）。目前的临床试验数据表明， 老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异， 在医生指导下使用时无需进行剂量调整。

CYP3A 强效抑制剂在健康志愿者中与单独给药相比，本品与 CYP3A 强效抑制剂伊曲康唑合用，可导致利厄替尼暴露量显著升高（见

）。本品应避免与 CYP3A 强效抑制剂合用。CYP3A 强效诱导剂在健康志愿者中与单独给药相比，本品与 CYP3A 强效诱导剂利福平合用，可导致利厄替尼暴露量显著降低 （见

） 。 本品应避免与CYP3A 强效诱导剂合用。体外研究提示，利厄替尼主要由 CYP3A4 介导代谢，本品联用其他 CYP3A4 的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。体 外研究提示，利厄替尼可以 浓度依赖性抑制外排转运体BCRP 和 MDR1。合并服用本品可能会发生因为抑制肠道 BCRP 和 MDR1 的活性而导致BCRP 和 MDR1 底物暴露量的增加。

在 I/II 期临床研究中，有 4 例患者每日服用利厄替尼的剂量达到 480mg，其中 2例受试者观察到 3 级腹泻。

12本品过量后，尚没有特殊的治疗。在使用本品的过程中，一旦发生药物过量，需立即暂停用药，对患者进行密切监测，并根据临床需要采取合理的对症治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学本品尚无生物标志物或其它临床相关参数影响的药效动力学数据。心脏电生理学尚未进行 QT/QTc 间期延长临床研究，但目前临床研究数据未发现利厄替尼有 QT间期延长的风险。药代动力学在 NSCLC 患者中单次空腹给药 40~320mg 的剂量后，其血浆表观清除率约为7.303~12.928L/h，表观分布容积约为 162.8～229.3L，终末半衰期约为 12.105~19.947h；在 40~320mg 的剂量范围内，本品的 AUC 和 Cmax 与剂量基本成正比。利厄替尼每日两次口服 5 天后达到稳态，暴露蓄积比约为 2 倍。吸收NSCLC 患者单次口服利厄替尼后，利厄替尼的血浆峰浓度的中位达峰时间为2.02~3.50h。基于一项以 160mg 剂量在中国健康受试者中进行的临床药代动力学研究，高脂饮食会提高本品的生物利用度：AUC 增加 45.39%（90% CI：128.14,164.96），Cmax 增加 45.45% （90% CI：117.25,180.44），达峰时间大约延长 1.25h。分布利厄替尼在 40~320mg 的剂量下每天 1 次给药后，稳态分布容积 Vss/F 均值为222.823~339.625L，提示药物在组织内有广泛分布。体外研究显示，利厄替尼与人血浆蛋白的结合率大于 99.5%（3 个不同浓度下，蛋白结合率在 99.51%～99.67%），为高蛋白结合药物。代谢体外研究提示，利厄替尼主要通过 CYP3A4 代谢。[14C] 利厄替尼人体物质平衡研究结果表明，血浆中最主要放 射性成分为原形药利厄替尼 ，占血浆总放射性暴露量的31.35%。除原形药物之外，鉴定的血浆中主要代谢产物为 N-脱烷基代谢物（M474），占血浆总放射性暴露量的 7.92%，活性代谢产物 CCB4580030 仅为总暴露量的 2.32% 。利厄替尼的主要代谢通路为去甲基和脱烷基化，此外还有氧化、水解、硫酸酯化和半胱氨酸结合等途径。在人体的血浆、尿液和粪便的汇总样品中共鉴定出了 14 个主要代谢物成分。排泄男性健康志愿者单次口服 160mg/50µCi 的[14C] 利厄替尼混悬液后，从尿液和粪便中回收的总放射性占总给药量的 84.80%±1.50% ，其中粪便回收的占总给药量的76.40%±1.25%， 从尿液中回收的占总给药量的8.39%±0.79%， 提示利厄替尼主要通过粪便途径排泄，少量通过尿液排泄。特殊人群药代动力学本品尚无单独在肝功能损害患者、 肾功能损害患者、 儿科人群的药代动力学研究数据。肝功能损害本品在肝功能损害患者应用数据有限。 群体药代动力学分析显示， 轻度肝功能损害不影响本品体内暴露量。尚无中重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据。

13肾功能损害本品在肾功能损害患者应用数据有限。 群体药代动力学分析显示， 轻中度肾功能损害不影响本品体内暴露量。尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。人体药代动力学相互作用CYP3A 强抑制剂利厄替尼与 CYP3A 强抑制剂伊曲康唑联合用药时，血浆中利厄替尼的 AUC0-∞升高289.80%，Cmax 升高 89.65%；活性代谢物 CCB4580030 的 AUC0-∞降低 35.96%，Cmax 降低 75.28%。CYP3A 强诱导剂利厄替尼与 CYP3A 强诱导剂利福平联合用药时，血浆中利厄替尼的 AUC0-∞降低87.86%，Cmax 降低 73.44%； 活性代谢物CCB4580030 的 AUC0-∞降低 66.82%，Cmax 降低19.76%。

利厄替尼对比吉非替尼一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者-ASK-LC-120067-F-III 研究ASK-LC-120067-F-III 是一项评价利厄替尼对照吉非替尼一线治疗 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者有效性和安全性的随机、 双盲、 阳性对照III 期临床研究，共纳入 337 例未经系统性抗 NSCLC 治疗的 EGFR 敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC 患者，按 1:1 随机接受利厄替尼 80mg 每日两次治疗或吉非替尼 250mg 每日一次治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，或患者因为其他原因退出研究。主要终点为经盲态独立中心审评委员会 （IRC） 评估的无进展生存期 （PFS） ， 次要终点包括经研究者评估的 PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤缓解深度（DepOR）、总生存期（OS）和安全性等。研究共随机入组 337 例，其中利厄替尼组 168 例，吉非替尼组 169 例，均按方案规定接受了试验药物治疗。 利厄替尼组中位年龄63 岁 （范围34~82 岁 ）；男 性35.1%，女性 64.9%；汉 族97.0%； 无吸烟史78.6%， 有吸烟史21.4%；腺 癌100.0%；IV 期 96.4%，19DEL 67.3% ，L858R 32.7% ，伴有脑转移 32.1% 。吉非替尼组中位年龄 64 岁（范围31~81 岁 ）；男 性37.9%，女 性62.1%；汉 族95.9%； 无吸烟史72.8%， 有吸烟史27.2%；腺癌 100.0%；IV 期 95.2%；19DEL 67.5%，L858R 32.5%，伴有脑转移 33.7% 。总体有效性结果截至 2024 年 3 月 31 日， 利厄替尼组的中位随访时间为22.2 个月， 吉非替尼组的中位随访时间为 22.5 个月。与吉非替尼相比，利厄替尼延长了初治 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 患者的 PFS（20.7 对比 9.7 个月，HR 0.44[95% CI: 0.34, 0.58]，p 值＜0.0001），具有显著的统计学意义和临床意义。本研究经 IRC 评估的有效性研究结果总结如表 6。OS 数据尚未成熟，利厄替尼组和吉非替组 24 个月的 OS 率分别为 70.5%和 63.2%。表 6 利厄替尼 III 期研究的有效性结果（IRC 评估）利厄替尼组（n=168） 吉非替尼组（n=169）PFS（主要终点）中位值（95CI%），（月） 20.7 （15.2，22.1） 9.7 （8.3，11.1）H R （95%CI），P 值 0.44 （0.34，0.58），p＜0.0001ORRa（95CI%），（%） 88.1 （82.2，92.6） 81.1 （74.3，86.7）DOR（95CI%），（月） 19.3 （13.9，20.9） 9.6 （8.2，11.0）

14DCRb（95CI%），（%） 96.4 （92.4，98.7） 93.5 （88.7，96.7）PFS=无进展生存期，HR=风险比，CI=置信区间，ORR=客观缓解率，DOR=缓解持续时间，DCR=疾病控制率；基于 IRC 根据 RECIST v1.1.评估的结果a. 至少达到一次完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者结果b. 至少一次达到完全缓解或部分缓解或疾病稳定（疾病稳定需满足持续≥6 周）的受试者百分比。

图 1 ASK-LC-120067-F-III 研究经 IRC 评估的 PFS-Kaplan Meier 曲线CNS 转移人群的有效性结果利厄替尼组和吉非替尼组分别有 18 例（10.7%）和 22 例（13.0%） 患者基线具有经IRC 确认的可测量的 CNS 转移病灶。与吉非替尼相比，利厄替尼延长了 CNS PFS ，提高了 CNS ORR，存在可测量 CNS 转移病灶人群的 CNS 总体有效性总结如表 7。表 7 利厄替尼 III 期研究存在可测量 CNS 转移病灶人群的 CNS 有效性结果（IRC 评估）利厄替尼组（n=18） 吉非替尼组（n=22）CNS PFS中位值(95% CI),（月） 20.7 （5.4，NE） 7.1 （5.5，11.0）HR (95% CI), p 值 0.28 (0.10, 0.82), p=0.0136CNS ORRa (95% CI),（%） 88.9 （65.3，98.6） 72.7 （49.8，89.3）CNS DORa (95% CI),（月） 17.9 （4.1，NE） 6.9 （4.2，14.6）CNS DCRb (95% CI),（%） 94.4 （72.7，99.9） 90.9 （70.8，98.9）CNS=中枢神经系统，PFS=无进展生存期，HR=风险比，CI=置信区间，ORR=客观缓解率，DOR=缓解持续时间，DCR=疾病控制率a. 至少达到一次完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者结果b. 为脑部可测量病灶达到完全缓解或部分缓解或疾病稳定 （疾病稳定需满足持续≥6 周） 的受试者百分比。既往接受过治疗的 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者-ASK-LC-120067-Ⅰ/Ⅱ研究

15ASK-LC-120067-I/II 临床试验的 IIb 期阶段共入组 301 例经第一/二代 EGFR TKI 治疗后进展并伴有 EGFR T790M 突变阳性的、不可手术切除的局部晚期或转移性 NSCLC患者，接受利厄替尼 160mg 每日两次治疗，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的 ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性等。301 例患者的基线人口学和疾病特征为：中位年龄 60 岁（范围 33~83 岁）；男性37.9%、女性 62.1%；77.3%从不吸烟，22.7%既往或正在吸烟；13.3%为 ECOG 评分 0 分，81.1%为 1 分，5.6%为 2 分；34.6%为 IVA 期，62.5%为 IVB 期；98.3%为腺癌，0.6%为鳞癌或腺鳞癌；所有患者均具有 EGFR T790M 突变。此外，61.1%的患者具有 EGFR 19外显子缺失突变，33.2%具有 EGFR L858R 突变；32.9%的患者存在中枢神经系统（CNS）转移。该研究的中位 PFS 随访时间为 18.0 个月。总体有效性结果利厄替尼 IIb 期研究主要终点 IRC 评估的 ORR 为 68.8%（95%CI：63.2，74.0），次要终点 DCR、PFS、DoR 结果详见表 8。表 8 利厄替尼 IIb 期研究的有效性结果（IRC 评估）疗效指标 总体有效性（N = 301）ORRa（95%CI），（%） 68.8 （63.2，74.0）DCRb（95%CI），（%） 92.4 （88.8，95.1）中位 PFSc（95%CI），（月） 11.0(9.7 ，12.5)中位 DoRd（95%CI），（月） 11.1(9.7 ，12.5)中位 OSe（95%CI），（月） 25.8(22.7 ，30.4)a. 基于 IRC 根据 RECIST v1.1 评估的结果，其中疾病缓解均是经过确认的缓解（PR）；b. 疾病控制率 （DCR） 为完全缓解或部分缓解或疾病稳定≥6 周的患者百分比， 疾病稳定 （SD）为 达到疾病稳定标准，且距离首次给药时间间隔至少 5 周；c. 首次给药到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间，此次呈现的数据成熟度为 54.2%；d. 首次记录经确认的缓解到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间；e. 首次给药到记录到任何原因导致死亡的时间，此次呈现的数据成熟度为 38.9%。CNS 转移人群的有效性结果利厄替尼 IIb 期研究允许纳入无症状、病情稳定、研究治疗开始前 4 周内不需要类固醇药物治疗的 CNS 转移患者。基于 RECIST v1.1 标准，41 例颅内存在可评估病灶的患者，IRC 评估的最佳 ORR 为 65.9%（95%CI：49.4，79.9），mDoR 为 7.8 个月；经确认的 ORR 为 56.1%（95%CI：39.7，71.5），mDoR 为 9.3 个月；mPFS 为 10.6 个月。

药理作用利厄替尼是表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，对 EGFR L858R/T790M 耐药突变具有不可逆的抑制作用，IC50 较野生型低约 20 倍，对 EGFR T790M 突变具有不可逆的抑制作用，IC50 较野生型低约 12 倍。动物异种移植瘤模型中， 利厄替尼对EGFR 敏感突变 （EGFR exon19Del）或 耐 药 突变（L858R/ T790M、EGFR exon19Del/T790M）的肿瘤生长有抑制作用，对 EGFR 野生型肿瘤生长的抑制作用较弱。毒理研究

16遗传毒性：利厄替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：尚未开展专门的生育力及早期胚胎发育毒性试验。 一般毒理学试验中未见对动物生殖器官的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期妊娠第 6-15 天（GD6-GD15）经口给予利厄替尼 5、15 和 50 mg/kg（根据体表面积计算， 约为临床推荐剂量160mg bid的 0.15、0.45、1.5 倍），50 mg/kg 组可见吸收胎轻微增加，胎盘重量减轻，胎仔重量减轻、顶臀长减短，骨骼发育延迟、变异或畸形。致癌性：利厄替尼尚未开展致癌性研究。

不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药品包装用铝箔，12 片/板，2板/盒。

36 个月

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名 称：江苏奥赛康药业有限公司注册地址：南京江宁科学园科建路 699 号邮政编码：211112电话号码：025-52169999传真号码：025-52162777网 址：http://www.ask-pharm.com

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