利培酮口崩片

本品主要成份为利培酮。化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4 H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮

分子式：C23H27FN4O2分子量：410.49辅料：微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、薄荷香精、阿司帕坦。

1mg

1. 用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。2. 可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下（包括紊乱或过激行为）。

1. 精神分裂症由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若病人原来使用的是长效抗精神病药，则可用本品治疗来替代下一疗程的用药。已用的抗帕金森综合征的药是否需要继续则应定期地进行重新评定。成人：每日 1 次或每日 2 次。起始剂量 1 mg，在 1 周左右的时间内逐渐将剂量加大到每日 2-4 mg，第 2 周内可逐渐加量到每日 4-6 mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。一般情况下，最适剂量为每日 2-6 mg。每日剂量一般不超过 10 mg。2. 治疗双相情感障碍的躁狂发作推荐起始剂量每日 1 次，每次 1-2 mg，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每日 1-2 mg，剂量增加至少隔日或间隔更多天数进行。大多数患者的理想剂量为每日 2-6 mg。在所有的对症治疗期间，应不断地对是否需要继续使用本品进行评价。3. 肝肾功能损害的患者肾功能损害患者清除抗精神病药物的能力低于健康成人；肝功能损害患者血浆中游离利培酮的浓度有所增加。无论何种适应症，肾功能损害患者或肝功能损害患者的起始及维持剂量应减半，剂量调整应减缓。此类患者在使用本品时应慎重。

原研药在 2 项短期（6 周和 8 周）双盲对照试验中证明了利培酮用于治疗 13-17 岁青少年精神分裂症的疗效，在一项 3 周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中，证实了利培酮治疗 I 型双相障碍儿童或青少年躁狂的疗效，试验中包括年龄为 10 至 17 岁的 I 型双相障碍急性躁狂或混合性发作患者。

临床试验中最常见的不良反应（发生率>5%，且发生率是安慰剂组的两倍）是帕金森综合征、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。引起停药的最常见的不良反应（>1% 的成人中止用药和/或>2% 儿童中止用药）是恶心、嗜睡、镇静、呕吐、眩晕和静坐不能。本节所述的数据来源于临床试验数据库，该数据库包括一项临床试验用于评价利培酮的安全性。9803 例不同类型的精神病患者（包括成人、阿尔茨海默病患者和儿童）至少接受利培酮一个剂量的治疗。其中 2687 例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮的治疗。在治疗状况和持续时间上有很大区别，包括双盲、定量和不定量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验的住院和门诊患者，短期（至 12 周）和长期（至 3 年）给药（交叉分类）。多数不良反应为轻中度。临床试验经验因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。双盲、安慰剂对照试验-成年精神分裂症患者在 3 项成年精神分裂症患者接受利培酮 4-8 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 1。表 1. 在双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组成年精神分裂症患者报告的不良反应机体系统/器官分类不良反应名称利培酮2-8 mg/天（N = 366）%利培酮>8-16 mg/天（N = 198）%安慰剂（N = 225）%心脏器官疾病心动过速130眼器官疾病视力模糊311胃肠系统疾病恶心944便秘896消化不良865口干401腹部不适311唾液分泌过多21＜1腹泻211全身性疾病及给药部位各种反应疲乏310胸痛221无力21＜1感染及侵染类疾病鼻咽炎343上呼吸道感染231鼻窦炎121泌尿道感染130各类检查血肌酸磷酸激酶升高12＜1心率加快＜120各种肌肉骨骼及结缔组织疾病背痛411关节痛23＜1极重度疼痛211各类神经系统疾病帕金森综合征*14178静坐不能*10103镇静1052头晕742肌张力障碍*342震颤*231直立性眩晕200精神病类失眠322527焦虑161111呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻塞462呼吸困难120鼻出血＜120皮肤及皮下组织类疾病皮疹141皮肤干燥130血管与淋巴管类疾病体位性低血压210全屏查看表格*帕金森综合征包括锥体外系障碍、肌肉骨骼僵硬、震颤麻痹、齿轮样强直、暂时性肌麻痹、运动徐缓、运动机能减退、面具脸、肌肉强直和帕金森病。静坐不能包括静坐不能和坐立不安。肌张力障碍包括肌张力障碍、肌肉痉挛、不自主肌收缩、肌肉挛缩、动眼危象、舌肌麻痹。震颤包括震颤和帕金森病的静止性震颤。双盲、安慰剂对照试验-儿童精神分裂症患者在 1 项儿童精神分裂症患者接受利培酮 6 周治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 2。表 2. 在儿童精神分裂症患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组患者报告的不良反应机体系统/器官分类不良反应名称利培酮1-3 mg/天（N = 55）%利培酮4-6 mg/天（N = 51）%安慰剂（N = 54）%胃肠系统疾病唾液分泌过多0102各类神经系统疾病镇静24124帕金森综合征*162811震颤11106静坐不能*9104头晕7142肌张力障碍*260精神病类焦虑760全屏查看表格*帕金森综合征包括锥体外系障碍、肌肉僵硬、肌肉骨骼僵硬和运动功能减退。静坐不能包括静坐不能和坐立不安。肌张力障碍包括肌张力障碍和动眼危象。双盲、安慰剂对照试验-成年双相情感障碍的躁狂发作患者在 4 项成年双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮单药治疗 3 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 3。表 3. 在双盲、安慰剂对照的单药治疗试验中，不少于 2% 的利培酮组成年患者报告的不良反应机体系统/器官分类不良反应名称利培酮每日 1-6 mg（N = 488）%安慰剂（N = 424）%眼器官疾病视力模糊21胃肠系统疾病恶心52腹泻32唾液分泌过多31胃部不适2＜1全身性疾病及给药部位各种反应疲乏21各类神经系统疾病帕金森综合征*259镇静114静坐不能*93震颤*63头晕65肌张力障碍*51昏睡21全屏查看表格*帕金森综合征包括锥体外系障碍、震颤麻痹、肌肉骨骼僵硬、运动功能减退、肌肉僵硬、肌肉紧张、运动徐缓、齿轮样强直。静坐不能包括静坐不能和坐立不安。震颤包括震颤和帕金森病的静止性震颤。肌张力障碍包括肌张力障碍、肌肉痉挛、动眼危象、斜颈。在 2 项成年双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮铺助治疗 3 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 4。表 4. 在双盲、安慰剂对照的辅助治疗试验中，不少于 2% 的利培酮组成年患者报告的不良反应机体系统/器官分类不良反应名称利培酮 + 情绪稳定剂（N = 127）%安慰剂 + 情绪稳定剂（N = 126）%心脏器官疾病心悸20胃肠系统疾病消化不良98恶心64腹泻64唾液分泌过多20全身性疾病及给药部位各种反应胸痛21感染及侵染类疾病泌尿道感染21各类神经系统疾病帕金森综合征*144镇静94静坐不能*80头晕72震颤62昏睡21精神病类焦虑32呼吸系统、胸及纵隔疾病喉咙痛52咳嗽20全屏查看表格*帕金森综合征包括锥体外系障碍、运动功能减退和运动徐缓。静坐不能包括运动过度和静坐不能。双盲、安慰剂对照试验-儿童双相情感障碍的躁狂发作患者在 1 项儿童双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮治疗 3 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 5。表 5. 在双盲、安慰剂对照的试验中，不少于 5% 的利培酮组儿童患者报告的不良反应机体系统/器官分类不良反应利培酮0.5-2.5 mg/天（N = 50）%利培酮3-6 mg/天（N = 61）%安慰剂（N = 58）%眼器官疾病视力模糊470胃肠系统疾病上腹部疼痛16135恶心16137呕吐10105腹泻872消化不良1032胃部不适602全身性疾病及给药部位各种反应疲乏18303代谢及营养类疾病食欲增加472各类神经系统疾病镇静425619头晕16135帕金森综合征*6123肌张力障碍*650静坐不能*082精神病类焦虑083呼吸系统、胸及纵隔疾病咽喉疼痛1035皮肤及皮下组织类疾病皮疹072全屏查看表格*帕金森综合征包括肌肉骨骼僵硬、锥体外系障碍、运动徐缓和颈部僵硬。肌张力障碍包括肌张力障碍、喉痉挛和肌肉挛缩。静坐不能包括坐立不安和静坐不能。双盲、安慰剂对照试验-自闭症患者在 2 项儿童自闭症患者接受利培酮治疗 8 周和 1 项儿童自闭症患者接受利培酮治疗 6 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 6。表 6. 在双盲、安慰剂对照试验中，不少于 5% 的利培酮组儿童患者报告的不良反应机体系统/器官分类不良反应利培酮0.5-4 mg/天（N = 107）%安慰剂（N = 115）%胃肠系统疾病呕吐2017便秘176口干104恶心85唾液分泌过多71全身性疾病及给药部位各种反应疲乏319发热1613口渴74感染及侵染类疾病鼻咽炎199鼻炎97上呼吸道感染83各类检查体重增加82代谢及营养类疾病食欲增加4415各类神经系统疾病镇静6315流涎124头痛1210震颤81头晕82帕金森综合征*81肾脏及泌尿系统疾病遗尿1610呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽1712流涕1210鼻塞104皮肤及皮下组织类疾病皮疹85全屏查看表格*帕金森综合征包括肌肉骨骼僵硬、锥体外系障碍、肌肉僵硬、齿轮样强直和肌肉紧张。在利培酮临床试验出现的其他不良反应在成人和儿童患者中开展的所有安慰剂对照、阳性对照、开放性研究中出现的其他不良反应如下。

对利培酮、帕利哌酮或本品赋形剂的任一成分过敏者禁用。已有报告应用利培酮或帕利哌酮治疗的患者出现超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。帕利哌酮是利培酮的代谢产物。

痴呆相关精神病的老年患者的死亡率增加患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。在对患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的 17 项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为 10 周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的 1.6-1.7 倍。在一项典型的 10 周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为 4.5%，安慰剂对照组为 2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死亡是源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究显示，与非典型的抗精神病类药物类似，传统抗精神病类药物使患者的死亡率增加。观察性研究中发现死亡率增加的结果可能归因于抗精神病药物而不是患者的情况，但尚不能确证。在对阿尔茨海默病患者用利培酮进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，在 4 项临床试验中的 2 项观察到了合用呋塞米和利培酮的患者死亡率增加的现象。尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同。利培酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。痴呆相关精神病的老年患者的脑血管意外（包括中风）在对阿尔茨海默病患者（平均年龄 85 岁，范围 73-97 岁）进行的安慰剂对照研究中，观察到利培酮组包括死亡在内的脑血管方面不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率较安慰剂组高。利培酮不被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。抗精神病药的恶性综合征（NMS）服用包括利培酮在内的抗精神病药物可引起恶性综合征（NMS）。NMS 的临床表现包括高热、肌强直、精神状态改变、自主神经失调（不规则脉搏或血压、心动过速、出汗和心律失常）。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭。这种综合征患者的诊断评估是复杂的。鉴别诊断时，区别下列情况是很重要的，包括严重的内科疾病（如肺炎、全身感染等）和未经治疗或治疗不充分的锥体外症状和体征（EPS）的病例。鉴别诊断中的其它重要考虑因素包括中枢抗胆碱能中毒、中暑、药物热和原发性中枢神经系统病理。

1. 立即停用抗精神病药物和其它不必要的合并用药；2. 强化对症治疗和医学监护；和3. 治疗任何具有特定治疗方案的严重并发症。关于无并发症的 NMS 的具体药物治疗方案没有一致意见。如果患者在 NMS 恢复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑药物治疗的潜在问题。应该密切监测患者，因为已有报告显示 NMS 的复发。迟发性运动障碍用抗精神病药物治疗的患者可能出现潜在的不可逆转的不自主的运动障碍综合征。随着治疗持续时间和患者所用抗精神病药物总累积剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其可能变为不可逆转的风险也会增加。然而，在低剂量的相对短的治疗期后，该综合征也可能会发生，尽管这种情况不太常见。对于已确诊的迟发性运动障碍病例，目前还没有已知的治疗方法，但是如果停用抗精神病药物，综合征可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的运动障碍综合征的发病过程。症状抑制对运动障碍综合征长期病程的影响尚不清楚。鉴于这些考虑，应以最可能减小运动障碍综合征发生风险的方式处方利培酮。慢性抗精神病药物治疗通常适用于以下患有慢性疾病的患者：1. 已知对抗精神病药物有反应，2. 无可用的可替代、等效、低危的治疗方案。在需要长期治疗的患者中，应寻求理想的临床疗效所需的最小剂量和最短治疗时间。应该定期重新评估是否需要继续治疗。如果用利培酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，则考虑停用药物。然而，一些患者尽管存在该综合症，可能仍需要利培酮治疗。代谢变化非典型抗精神病药物与代谢变化有关，可能增加心血管/脑血管的风险。这些代谢变化包括高血糖症，血脂异常和体重增加。虽然这类药物都会引起一些代谢变化，但每种药物都有自己特定的风险。高血糖和糖尿病已报道在一些极端情况下，非典型抗精神病药物治疗的患者（包括利培酮）会出现高血糖症和糖尿病，这与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关联。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及普通人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物的使用与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。由于这些因素的干扰，非典型抗精神病药物的使用与高血糖相关的不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，用非典型抗精神病药物治疗的患者出现治疗相关的高血糖不良事件的风险增加。尚无对于非典型抗精神病药物治疗患者的高血糖相关不良事件的精确风险评估。对于已确诊糖尿病、仍启用非典型抗精神病药物（包括利培酮）治疗的患者，应密切监测血糖控制是否恶化。存在糖尿病风险因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者在接受非典型抗精神病药物治疗（包括利培酮）时应在开始时监测空腹血糖，并在治疗期间定期监测空腹血糖。任何接受非典型抗精神病药物（包括利培酮）治疗的患者都应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病药物（包括利培酮）治疗过程中出现高血糖症状的患者，应进行空腹血糖检测。在某些情况下，当停用非典型抗精神病药物（包括利培酮）时，高血糖可以消退；然而，一些患者尽管停止使用利培酮，仍需要继续进行降糖的治疗。表 11 列出了来自 3 项双盲，安慰剂对照的精神分裂症研究和 4 项双盲，安慰剂对照双相情感障碍的躁狂发作单药治疗研究的汇总数据。表 11. 7 项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照，3-8 周，固定或灵活剂量研究中的血糖变化安慰剂1-8 mg/天利培酮>8-16 mg/天与基线相比平均变化（mg/dL）血糖n = 555-1.4n = 7480.8n = 1640.6发生变化的患者比例血糖（<140 mg/dL 至 ≥ 200 mg/dL）0.6%（3/525）0.4%（3/702）0%（0/158）全屏查看表格在长期治疗的对照或非对照的研究中，与利培酮治疗相关的血糖相较基线的平均变化为 24 周时的 + 2.8 mg/dL（n = 151），48 周时的 + 4.1 mg/dL（n = 50）。在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）患者，双相情感障碍的躁狂发作患者（10-17 岁）或自闭症患者（5-17 岁）患者中开展的、安慰剂对照、治疗 3-6 周的临床研究数据，如表 12 所示。表 12. 在 3 项安慰剂对照的 3-6 周的儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）患者中，双相情感障碍的躁狂发作患者（10-17 岁）或自闭症患者（5-17 岁）中空腹血糖的变化安慰剂利培酮0.5-6 mg/天与基线相比平均变化（mg/dL）血糖n = 76-1.3n = 1352.6发生变化的患者比例血糖（<140 mg/dL 至 ≥ 200 mg/dL）0%（0/64）0.8%（1/120）全屏查看表格在 1 项长期、非对照、开放、扩展的儿童研究中，与利培酮相关的，与基线相比第 24 周（n = 119）空腹血糖的平均变化 + 5.2 mg/dL。血脂异常在用非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂改变。表 13 列出了 7 项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照、治疗 3-8 周，固定剂量或灵活剂量研究的汇总数据。表 13. 7 项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照、治疗 3-8 周，固定剂量或灵活剂量研究中血脂的变化安慰剂利培酮1-8 mg/天>8-16 mg/天相对基线的平均变化（mg/dL）胆固醇相较基线的变化n = 5590.6n = 7426.9n = 1561.8甘油三酯相较基线的变化n = 183-17.4n = 307-4.9n = 123-8.3胆固醇（<200 mg/dL 至 ≥ 240 mg/dL）2.7%（10/368）4.3%（22/516）6.3%（6/96）甘油三酯（<500 mg/dL 至 ≥ 500 mg/dL）1.1%（2/180）2.7%（8/301）2.5%（3/121）全屏查看表格在长期治疗、对照和非对照研究中，利培酮与第 24 周（n = 231）的非空腹胆固醇 + 4.4 mg/dL 和第 48 周（n = 86）的 + 5.5 mg/dL 的平均变化相关；和（b）第 24 周时（n = 52）非空腹甘油三酯 + 19.9 mg/dL 相关。3 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁）或自闭症（5-17 岁）患者中开展的安慰剂对照、治疗 3-6 周、固定剂量研究的汇总数据列于表 14。表 14. 3 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁）或自闭症（5-17 岁）患者中开展的安慰剂对照、治疗 3-6 周、固定剂量研究中空腹脂质的变化安慰剂利培酮0.5-6 mg/天相较基线的平均变化（mg/dL）胆固醇与基线相比的变化n = 740.3n = 133-0.3LDL与基线相比的变化n = 223.7n = 220.5HDL与基线相比的变化n = 221.6n = 22-1.9甘油三酯与基线相比的变化n = 77-9.0n = 138-2.6发生变化的患者比例胆固醇（<170 mg/dL 至 ≥ 200 mg/dL）2.4%（1/42）3.8%（3/80）LDL（<110 mg/dL 至 ≥ 130 mg/dL）0%（0/16）0%（0/16）HDL（ ≥ 40 mg/dL 至<40 mg/dL）0%（0/19）10%（2/20）甘油三酯（<150 mg/dL 至 ≥ 200 mg/dL）1.5%（1/65）7.1%（8/133）全屏查看表格在长期治疗、非对照、开放、扩展儿科研究中，利培酮与（a）第 24 周（n = 114）空腹胆固醇 + 2.1 mg/dL 的平均变化相关；（b）第 24 周（n = 103）空腹 LDL-0.2 mg/dL 的平均变化相关；（c）第 24 周（n = 103）空腹 HDL + 0.4 mg/dL 的平均变化相关；（d）在第 24 周时（n = 120）空腹甘油三酯 + 6.8 mg/dL 平均变化相关。体重增加在非典型的抗精神病药物使用中已观察到体重增加。建议临床监测体重。7 项在成人精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作患者中开展的安慰剂对照、3-8 周、固定剂量或灵活剂量研究中，关于体重平均变化和体重增加 7% 或更高的受试者的比例的数据见表 15。表 15. 7 项在成年精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作患者中开展的安慰剂对照、治疗 3-8 周、固定剂量或灵活剂量研究中，体重平均变化水平和体重增加 7% 或更高的受试者的比例安慰剂利培酮（n = 597）1-8 mg/天（n = 769）>8-16 mg/天（n = 158）体重（kg）相较基线的变化-0.30.72.2体重增加相较基线 ≥ 7%2.9%8.7%20.9%全屏查看表格在长期的对照和非对照研究中，利培酮与第 24 周（n = 395）的 + 4.3 kg 体重平均变化和第 48 周（n = 203）的 + 5.3 kg 体重平均变化相关。9 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁），双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁），自闭症（5-17 岁）或其他精神障碍（5-17 岁）患者中开展的、安慰剂对照、固定剂量治疗 3-8 周的临床研究中，体重平均变化和体重增加 ≥ 7% 的受试者比例的数据见表 16。表 16. 9 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁）、自闭症（5-17 岁）或其他精神障碍（5-17 岁）患者中开展的安慰剂对照、固定剂量治疗 3-8 周的临床研究中，体重平均变化和体重增加 ≥ 7% 的受试者比例安慰剂（n = 375）利培酮0.5-6 mg/天（n = 448）体重（kg）相较基线的变化0.62.0体重增加相较基线 ≥ 7%6.9%32.6%全屏查看表格在长期治疗、非对照、开放、扩展的儿科研究中，利培酮与第 24 周（n = 748）的体重平均变化 + 5.5 kg 和第 48 周（n = 242）体重平均变化的 + 8.0 kg 呈现相关性。1 项在青少年精神分裂症患者中开展的长期开放扩展研究中，14% 的患者发生与治疗相关的体重增加不良事件。103 名青少年精神分裂症患者应用利培酮治疗 8 个月后，体重平均增加了 9.0 kg。增长的大部分是在前 6 个月内观察到的。基线和 8 个月的平均百分位数分别为体重 56 和 72，身高 55 和 58，身体质量指数 51 和 71。在长期治疗的开放试验（自闭症患者或其他精神疾病患者的研究）中，观察到应用利培酮治疗 12 个月后平均体重增加 7.5 kg，高于预期的正常体重增加（据疾病预防控制中心的正常值，约每年增加 3-3.5 kg）。增加的大部分发生在应用利培酮治疗的前 6 个月内。基线和 12 个月的平均百分位数分别为：体重 49 和 60，身高 48 和 53，身体质量指数 50 和 62。1 项在双相型情感障碍的急性躁狂发作或混合发作的儿童和青少年患者开展的、为期 3 周的安慰剂对照试验中，利培酮组的体重增加高于安慰剂组，但与剂量无关（0.5-2.5 mg 利培酮组增加 1.90 kg，3-6 mg 利培酮组中增加 1.44 kg，安慰剂组增加为 0.65 kg）。身体质量指数相较基线的平均变化也表现出类似的趋势。当用利培酮治疗小儿患者的任何适应症时，应以正常生长的预期体重评估体重增量。高泌乳素血症与其他多巴胺 D2受体拮抗剂一样，利培酮可以提高催乳素水平，并且在长期给药期间持续升高。与其他抗精神病药物相比，利培酮与更高的催乳素水平有关。高泌乳素血症可能抑制下丘脑 GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。这反过来可能通过减少女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。在接受升催乳素的化合物的患者中已报道溢乳，闭经，男性乳房发育症和阳萎。与性腺机能减退相关的长期高催乳素血症可能导致女性和男性受试者的骨密度降低。组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌是体外催乳素依赖的，如果在先前检测到乳腺癌的患者中处方利培酮，这是一个潜在的需考虑的重要因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞瘤形成（乳腺腺癌、垂体和胰腺腺瘤）增加。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示这类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联；现有的证据太有限，目前尚无定论。体位性低血压利培酮可诱发与头晕有关的体位性低血压、心动过速，并且在一些患者中可能出现晕厥，特别是在初始剂量调整期间，可能反映出其α-肾上腺素能拮抗特性。据报道，在利培酮治疗成人精神分裂症的 2 期和 3 期研究中，有 0.2%（6/2607）患者出现晕厥。通过限制普通成人患者的初始剂量至每日 2 mg（每天 1 次，或每天 2 次每次 1 mg），限制老年患者或肝肾功能损伤的患者给药剂量至每天 2 次每次 0.5 mg，可使体位性低血压的风险降到最低。应该考虑对这些患者体位性生命体征进行监测。如果发生低血压，应考虑减少剂量。在已知心血管疾病（心肌梗塞或缺血、心力衰竭或传导异常病史），脑血管疾病以及易使患者发生低血压（如脱水和血容量不足）的病人中，应特别小心使用利培酮。合并使用利培酮和降压药物，会观察到临床显著的低血压。摔倒使用包括利培酮在内的抗精神病药物可导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒有关的伤害。对于存在可能加剧这些影响的疾病，因素或药物的患者，特别是老年人，应在开始抗精神病药物治疗时或长期治疗期间，定期评价摔倒风险。白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症在临床试验和/或上市后的经验中，已有报道会发生与抗精神病药物（包括利培酮）有关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件。粒细胞缺乏症也有报道。白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括预先存在的白细胞计数（WBC）降低和药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少症的病史。对于存在具有临床意义的白细胞降低或药源性白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者，应该在治疗的最初几个月中密切监测其全血细胞计数（CBC），并且应该在首次检测到有临床意义的、无其他诱发因素的白细胞降低时停止使用本品。对于存在临床意义的嗜中性粒细胞减少症患者，应仔细监测发热或与感染相关的症状和体征，如果出现这些症状或体征，应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数绝对值<1000/mm3）应停止使用本品，然后监测白细胞计数直至恢复。潜在的认知和运动障碍嗜睡是一种常见的与利培酮治疗相关的不良反应，特别是通过直接询问患者来确定。这种不良反应与剂量有关，在一项以检查清单发现不良事件的研究中，41% 的高剂量患者（本品 16 mg/天）出现嗜睡，而出现嗜睡的安慰剂患者为 16%。对于发现不良事件，直接询问比自发性报告更敏感，其中 8% 的利培酮 16 mg/天的患者和 1% 的安慰剂组患者出现嗜睡的不良反应。由于利培酮可能会损害判断力，思维能力或运动技能，应该警告患者避免操作包括汽车在内的危险设备，直到确定利培酮治疗不会对他们造成不利影响。癫痫在成人精神分裂症患者的上市前试验中，利培酮治疗的患者癫痫发作的比例为 0.3%（9/2607），其中 2 例伴有低钠血症。有癫痫病史的患者应谨慎使用利培酮。吞咽困难食管动力障碍和误吸与抗精神病药物使用存在相关性。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默病患者发病和死亡的常见原因。对于有吸入性肺炎风险的患者，应谨慎使用利培酮和其他抗精神病药物。阴茎异常勃起已经在上市后监测期间报道了阴茎异常勃起。严重的阴茎异常症可能需要手术治疗。体温调节体温调节的异常与抗精神病药物存在相关性。据报道，高热和低体温症与口服利培酮有关。对于极端体温的患者，处方利培酮时应谨慎。苯丙酮尿症患者告知患者利培酮含有苯丙氨酸。苯丙氨酸是阿司帕坦在体内分解的一个组分。

作用机制利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不完全明确。然而，已有提出，精神分裂症的药物治疗活性可能是通过对多巴胺 2 型受体和 5-羟色胺受体的双重拮抗实现的。利培酮的临床疗效取决于利培酮及其代谢产物 9-羟基利培酮的血浆总浓度。对 D2和 5HT2以外受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。药效学利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对 5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和 H1受体亲和力高（Ki 为 0.12-7.3nM）。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对 5HT1c、5HT1 D和 5HT1A有低到中度的亲和力（Ki 为 47 至 253nM），对 D1及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对 M 受体或β1及β2受体无亲和力（当测试浓度>10-5M）。

吸收利培酮吸收良好。利培酮绝对口服生物利用度为 70%（CV = 25%）。与口服溶液相比，口服利培酮片的相对生物利用度为 94%（CV = 10%）。药代动力学研究表明，利培酮口崩片和利培酮口服溶液与利培酮片具有生物等效性。每日服药剂量在 1-16 mg（每天 2 次，每次 0.5-8 mg）范围内，利培酮、利培酮的主要代谢产物 9-羟基利培酮以及利培酮加 9-羟基利培酮的血药浓度与剂量呈线性关系。口服溶液剂或片剂后，大约 1 小时利培酮达平均血药峰浓度。9-羟基利培酮，快代谢者大约 3 小时达峰浓度，慢代谢者需 17 小时。利培酮的快代谢者约 1 天能达到稳态浓度，慢代谢者约 5 天达稳态。9-羟基利培酮 5-6 天达稳态浓度（快代谢者检测）。食物影响食物对利培酮的吸收速度和吸收程度均无影响。利培酮可空腹或与食物同服。分布利培酮在体内分布迅速。分布容积为 1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。利培酮血浆蛋白结合率为 90%，其主要代谢产物 9-羟基利培酮结合率为 77%。利培酮和 9-羟基利培酮在血浆结合位点上不能相互取代。磺胺甲嘧啶（100mcg/mL）、华法令（10mcg/mL）和卡马西平（10mcg/mL）的高治疗浓度可引起利培酮（10 ng/mL）和 9-羟基利培酮（50 ng/mL）游离部分的轻度增加，其临床意义未知。代谢利培酮通过肝脏代谢。主要代谢途径是通过 CYP2D6 酶的作用下，利培酮羟基化为 9-羟基利培酮。次要代谢途径是 N-脱烷基化。其主要代谢产物 9-羟基利培酮与利培酮有类似的药理学活性。因此，药物的临床效应是通过利培酮和 9-羟基利培酮血药总浓度实现的。CYP2D6 也被称为异哇胍羟化酶，是许多抗精神病、抗抑郁、抗心律失常和其他药物的代谢酶。CYP2D6 呈遗传多态性（白种人约有 6%-8%，亚洲人比例低，几乎没有活性，称为慢代谢者）。CYP2D6 快代谢者能迅速将利培酮代谢为 9-羟基利培酮，而慢代谢者代谢率低。虽然与慢代谢者相比，快代谢者利培酮血药浓度较低、9-羟基利培酮血药浓度较高，但是口服单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学与慢代谢者是类似的。利培酮可受到两类药物间的相互作用。首先，CYP2D6 的抑制剂干扰利培酮代谢为 9-羟基利培酮。这种情况发生在与奎尼丁合并使用时，本质上使受试者给药后的药代动力学呈现典型的慢代谢特点。尚未评估利培酮与奎尼丁合并使用后的疗效和不良反应，但在利培酮治疗慢代谢型患者（n≈70）的观察研究，并未发现其在快代谢型和慢性代谢型患者之间的显著差异。其次，已知酶诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平和苯巴比妥）和利培酮共同使用可能降低利培酮和 9-羟基利培酮的总血浆浓度。利培酮也可能干扰由 CYP2D6 代谢的药物的代谢。但利培酮与酶的弱结合性又显示出该特点的不可能性。体外研究表明，利培酮是一种 CYP2D6 相对较弱的抑制剂。因此，利培酮不会显著抑制经该酶代谢的药物的清除率。在药物相互作用研究中，利培酮不会显著影响由 CYP2D6 代谢的多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学。体外研究表明，经其他 CYP 同工酶包括 1A1、1A2、C9、2C19 和 3A4 代谢的药物，是利培酮代谢的弱抑制剂。排泄利培酮和其代谢产物主要通过尿液排出体外，少量通过粪便排出。三例健康男性志愿者单次服用 1 mg 14C-利培酮溶液剂，一周后总放射性回收率为 84%，包括尿中回收 70%，粪便中回收 14%。快代谢者中利培酮的表观半衰期为 3 小时（CV = 30%），慢代谢者为 20 小时（CV = 40%）。9-羟基利培酮的表观半衰期在快代谢者为 21 小时（CV = 20%），慢代谢者为 30 小时（CV = 25%）。服用单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学，在快代谢者和慢代谢者之间是相近的，消除半衰期的总均值是 20 小时。

非临床毒理学致癌性、遗传毒性和生殖毒性致癌性采用 Swiss 白化小鼠和 Wistar 大鼠进行了致癌性试验，试验中利培酮以 0.63 mg/kg、2.5 mg/kg 和 10 mg/kg 经掺食法连续给药 18 个月（小鼠）和 25 个月（大鼠）。上述剂量分别是利培酮用于精神分裂症治疗时以 mg/kg 体重计的人推荐最大剂量（MRHD，即 16 mg/天）的 2、9 和 38 倍，或者以 mg/m2体表面积计的 MRHD 的 0.2、0.75 和 3 倍（小鼠），或 0.4、1.5 和 6 倍（大鼠）。研究未达到利培酮在雄性小鼠体内的最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌的发生率可见有统计学意义的显著增加。下表汇总了发生上述肿瘤的剂量与人体剂量（以 mg/m2（mg/kg）计）的倍数。肿瘤类型种属性别最大人用剂量的倍数 mg/m2（mg/kg）肿瘤发生剂量未发生肿瘤最高剂量垂体腺瘤小鼠雌性0.75（9.4）0.2（2.4）内分泌胰腺腺瘤大鼠雄性1.5（9.4）0.4（2.4）乳腺腺瘤小鼠雌性0.2（2.4）无大鼠雌性0.4（2.4）无大鼠雄性6.0（37.5）1.5（9.4）乳腺腺瘤（总体）大鼠雄性1.5（9.4）0.4（2.4）全屏查看表格据报道，抗精神病药物可引起啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中的测定结果显示，与致癌性试验相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高 5-6 倍。其他抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。遗传毒性Ames 细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在遗传毒性。生殖毒性在 Wistar 大鼠体内进行的三项生殖毒性研究（包括两项 I 段生殖毒性和一项跨代次研究）中发现，利培酮在 0.16-5 mg/kg 剂量（以 mg/m2体表面积计，约为 MRHD 的 0.1-3 倍）下会降低交配次数但不影响生育力。由于仅对雄性大鼠进行给药的 I 段试验中未观察到对交配行为的影响，推测上述现象只发生在雌性大鼠上。在 Beagle 犬亚慢性研究中，利培酮剂量为 0.31-5 mg/kg（以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 0.6-10 倍）时，可见精子活力及浓度下降，以及血清睾酮水平的剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍低于给药前水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。动物毒理学在幼年犬体内进行了利培酮经口服给药 40 周的毒性试验，剂量为 0.31、1.25 或 5 mg/kg/天。对骨长度和骨密度的降低无毒副反应剂量为 0.31 mg/kg/天。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）与儿童或青少年以 MRHD（6 mg/天）给药时的暴露量相当。此外，所有试验剂量下可见雌性和雄性动物性成熟期的延后，经过 12 周的停药期后雌性动物仅有轻微恢复或未恢复。幼年大鼠在出生 12-50 天经口服给予利培酮的毒性试验中，给药时间为出生后 12 天-50 天，除 0.63 mg/kg/天剂量外，可观察到药物对雌性动物学习和记忆能力的影响，该影响是可逆的。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）约为 MRHD 剂量下的一半。利培酮最高试验剂量至 1.25 mg/kg/天，未见对神经行为学或生殖发育的持续性影响。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量约为人 MRHD 剂量下的 2/3。

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