利培酮口服溶液

本品主要成份为：利培酮。化学名称:3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4 H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

分子式：C23H27FN4O2分子量：410.49

30 mL：30 mg

用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如：幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。

由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若患者原来使用的是抗精神病药的长效注射剂，则在原定下一次注射时开始使用本品替换该药治疗。对已用的抗帕金森氏症药物是否需要继续使用则应定期地进行再评定。成人：每日 1 次或每日 2 次。推荐起始剂量为一日二次，一次 1 mg（1 mL），第二天增加到一日二次，一次 2 mg（2 mL）；如能耐受，第三天可增加到一日二次，每次 3 mg（3 mL）。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。为期 1-2 年的临床试验表明利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为 2-8 mg/天，同时也证实了采用一日一次给药方式的有效性和安全性。试验中起始剂量为第一日 1 mg（1 mL），第二天增加到一日 2 mg（2 mL），第三天可增加到一日 4 mg（4 mL），此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。临床医师应定期对患者进行再评估以确定用适当剂量进行维持治疗的必要性。不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的间隔时间一般不少于一周；调整时，推荐增减剂量幅度以 1-2 mg（1-2 mL）的小剂量进行。利培酮的最大有效剂量范围为每日 4-8 mg，但一日二次，每日剂量超过 6 mg 给药不能证明比较低剂量更有效，而且同更多的锥体外系症状和其他副作用有关，因此一般不推荐使用。由于对剂量大于每日 16 mg 的安全性尚未评价，因此每日用药剂量不应超过 16 mg。在需要加强镇静作用时，可加用苯二氮类药物。老年人：建议起始剂量为每日二次，每次 0.5 mg（0.5 mL）。根据个体需要，剂量逐渐加大到一日二次，一次 1-2 mg（1-2 mL）。剂量调整间隔应不少于 1 周，剂量增减的幅度为每日二次，每次 0.5 mg（0.5 mL）。在获得更多经验前，老年人应慎用利培酮。肾病和肝病患者：建议起始剂量为一日二次，一次 0.5 mg（0.5 mL）。根据个体需要，剂量逐渐加大到一日二次，一次 1-2 mg（1-2 mL）。剂量调整间隔应不少于 1 周，剂量增减的幅度为每日二次，每次 0.5 mg（0.5 mL）。这些患者的临床应用经验有限，用药应慎重。服药方法：将药瓶的瓶盖下压的同时逆时针旋转，取下瓶盖，将所附取样器插入已开盖的药瓶中吸取药液至所服用药量处，将取出的口服液注入非酒精饮料中（茶水除外），服用。拧紧药瓶的瓶盖。

对于 15 岁以下儿童目前尚缺乏足够的临床经验。

1. 与服用本品有关的常见不良反应是：失眠、焦虑、激越、头痛、口干。2. 较少见的不良反应是：嗜睡、疲劳、注意力下降、便秘、消化不良、恶心、呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他过敏反应。3. 可能引起锥体外系症状，如：肌紧张、震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能和急性张力障碍。通过降低剂量或给予抗帕金森氏综合征的药物可消除。4. 偶尔会出现（体位性）低血压、（反射性）心动过速或高血压的症状。5. 会出现体重增加、水肿和肝酶水平升高的现象。6. 在国外临床研究中，报道了利培酮片治疗具有痴呆相关精神症状的老年患者（平均年龄 85 岁）的脑血管不良事件，如中风、短暂性脑缺血的发作，包括死亡事件的发生率显著高于安慰剂。7. 具有痴呆相关精神症状的老年患者在使用本品时可能出现脑血管不良事件发生的风险增大，需注意。8. 偶尔会由于病人烦渴或抗利尿激素分泌失调（SIADH）引发水中毒。9. 会引起血浆中催乳素浓度的增加，其相关症状为：溢乳、男子女性型乳房、月经失调、闭经。10. 偶见迟发性运动障碍、恶性综合征、体温失调以及癫痫发作。11. 有轻度中性粒细胞和/或血小板计数下降的个例报道。

已知对本品成份过敏的患者禁用。

1. 患有心血管疾病的人（如心衰、心肌梗死、传导异常、脱水、失血及脑血管病变）应慎用，从小剂量开始并应逐渐加大剂量参见[用法用量]。2. 由于本品具有α受体阻断活性，因此在用药初期和加药速度过快时会发生（体位性）低血压，此时则应考虑减量。3. 同其他具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的不随意运动，主要见于舌及面部。如果出现迟发性运动障碍，应停止服用所有的抗精神病药。4. 已有报道指出，服用经典的抗精神病药会出现恶性综合征，其特征为高热、颤抖、意识改变和肌酸磷酸酶水平升高。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。5. 患有帕金森氏综合征的病人应慎用本品，因为在理论上该药会引起此病的恶化。6. 经典的抗精神病药会降低癫痫的发作阈值，故患有癫痫的病人应慎用本品。7. 服用本品的患者应避免进食过多，以免发胖。8. 鉴于本品对中枢神经系统的作用，在与其他作用于中枢的药物同时服用时应慎重。9. 本品对需要警觉性的活动有影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者不应驾驶汽车或操作机器。

利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对 5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和 H1受体亲和力高。对其他受体亦有拮抗作用，但较弱。对 5HT1C，5HT1 D和 5HT1A有低到中度的亲和力，对 D1及氟哌丁苯敏感的σ受体亲和力弱，对 M 受体或β1及β2受体没有亲和作用。利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对 D2受体及 5HT2受体拮抗联合效应的结果。对 D2及 5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

利培酮经口服后可完全吸收，并在 1-2 小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响，在体内，利培酮部分代谢成 9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。本品在体内可迅速分布，利培酮的血浆蛋白结合率为 88％，9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为 77％。该药的消除半衰期为 3 小时左右，抗精神病有效成分的消除半衰期为 24 小时。大多数病人在 1 天内达到利培酮的稳态，经过 4-5 天达到 9-羟基利培酮的稳态。用药一周后，70％的药物经尿液排泄，14％的药物经粪便排泄，经尿液排泄的部分中，35％-45％为利培酮和 9-羟基利培酮，其余为非活性代谢物。老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，消除速度较慢。

遗传毒性：Ames 逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。生殖毒性：在 Wistar 大鼠的生殖毒性研究中，利培酮 0.16-5 mg/kg（以 mg/m2计，为人最大推荐剂量的 0.1-3 倍）降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的 I 段试验中未观察到交配行为受影响。Beagle 犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为 0.31-5 mg/kg（以 mg/m2计，为人最大推荐剂量的 0.6-10 倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。在 SD 及 Wistar 大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为 0.63 到 10 mg/kg-0.31 到 5 mg/kg（以 mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的 0.6-6 倍和 0.4-6 倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在 0.16-5 mg/kg（以 mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的 0.1-3 倍）时，大鼠哺乳期前 4 天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项 III 段研究中，2.5 mg/kg（以 mg/m2计，人最大推荐剂量的 1.5 倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低（哺乳第 1-4 天）。这些作用均在 5 mg/kg（以 mg/m2计，人最大推荐剂量的 3 倍）剂量组中观察到。利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物研究显示，利培酮可经乳汁分泌。致癌性：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮 0.63、2.5 和 10 mg/kg（小鼠以 mg/kg 计，分别为人最大推荐剂量的 2.4、9.4、37.5 倍，大鼠以 mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的 0.4、1.5、6 倍），给药周期分别为 18 个月和 25 个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤（endocrine pancreas adenomas）和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中没有测定催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高 5 到 6 倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。

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