利塞膦酸钠片

本品主要成份为利塞膦酸钠。化学名称：2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸单钠盐二倍半水合物。分子式：C7H10NNaO7P2·2.5 H2O分子量：350.13

35 mg（以C7H10NNaO7P2·计）。

用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

口服用药。应在当日第一次摄入食物、饮料（白水除外）、其他口服药物（包括钙剂、制酸剂和维生素）之前的至少 30 分钟服用本品，以促进药品吸收和临床获益最大化。服药时应采用直立位整片吞服，并需用整杯白水（200 mL 左右）送服，因其他饮料（包括矿泉水）可能含有较高浓度的钙影响本品吸收。不得含服或咀嚼本品，避免造成口咽部溃疡。服药后至少在 30 分钟内不得躺卧，不得用餐、饮料（白水除外）或服用其他药品。用量为每周一次，一次 35 mg（1 片）。如有漏服，应在记起后的早晨补服 1 片，之后仍按照其最初选择的日期计划，每周一次服用 1 片。但需注意不得在同一天服用 2 片。

本品不适用于儿童使用。

据国外临床研究对利塞膦酸钠片 5 mg（每天用药一次）和 35 mg（每周用药一次）不良反应的报道如下：注：由于每项临床研究开展条件的差异，某个药物研究中观察到的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的发生率比较，且该发生率不代表现实中的不良反应发生率。1. 治疗绝经后骨质疏松症每天给药在 4 项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验中，入组了 3232 例绝经后骨质疏松患者，年龄 38 至 85 岁，评估利塞膦酸钠片 5 mg/日的安全性。试验周期长达 3 年，1619 例患者服用安慰剂，1613 例患者服用利塞膦酸钠片 5 mg。入组病例中包含既往有胃肠道疾病的患者以及有合并用药的患者（非甾体抗炎药、质子泵抑制剂或 H2受体拮抗剂）。所有女性患者每日补充 1000 mg 钙剂，如患者 25-（OH）D3水平在基线时低于正常值，还每日补充 500IU 维生素 D。安慰剂组全因死亡率为 2.0%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 1.7%。严重不良事件的发生率安慰剂组为 24.6%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 27.2%。因不良事件退出研究的患者比例安慰剂组为 15.6%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 14.8%。发生率超过 10% 的常见不良反应为：背痛，关节痛，腹痛和消化不良。表 1 列出了绝经后骨质疏松症 3 期临床试验中发生率 ≥ 5% 的不良事件（不良事件与药物的因果关系未在表中列出）。表 1. 绝经后骨质疏松症 3 期临床试验中发生率 ≥ 5% 的不良事件器官系统消化系统不良事件：安慰剂组和利塞膦酸钠片 5 mg 组中不良事件的发生率为：腹痛（9.9% vs. 12.2%），腹泻（10.0% vs. 10.8%），消化不良（10.6% vs. 10.8%）和胃炎（2.3% vs. 2.7%）。十二指肠炎和舌炎在利塞膦酸钠片 5 mg 组中不常见（0.1% 至 1%）。入组时有活动性上消化道疾病的患者中，上消化道不良事件发生率在安慰剂组和利塞膦酸钠片 5 mg 组中相似。肌肉骨骼系统不良事件：安慰剂和利塞膦酸钠片 5 mg 组中不良事件的发生率为：背痛（26.1% vs. 28.0%），关节痛（22.1% vs. 23.7%），肌痛（6.2% vs. 6.7%）和骨痛（4.8% vs. 5.3%）。实验室检查异常：在 3 期临床研究中，利塞膦酸钠片 5 mg/日治疗后的 6 个月内观察到血清钙（发生率低于 1%）和血清磷（低于 3%）与基线相比一过性降低，血清 PTH 水平代偿性升高（发生率低于 30%）。第 3 年时，安慰剂与利塞膦酸钠片 5 mg 组的血清钙、磷或 PTH 水平无显著差异。其中在 18 例患者中观察到血清钙水平低于 8 mg/dL，安慰剂和利塞膦酸钠片 5 mg 组各 9 例（发生率 0.5%）。在 14 例患者中观察到血清磷水平低于 2 mg/dL，其中 3 例（发生率 0.2%）为安慰剂组，11 例（发生率 0.6%）为利塞膦酸钠片 5 mg 组。有罕见的（发生率低于 0.1%）肝功能检查异常报告。内镜检查异常：在利塞膦酸钠片临床试验中，对有中至重度胃肠道主诉的患者在维持盲态的条件下，分别选择相同数量的患者进行内镜检查[安慰剂组 75 例（14.5%）；利塞膦酸钠片组 75 例（11.9%）]。在上述人群中，两组具有临床意义的检查结果（穿孔、溃疡或出血）相似（安慰剂组 51%；利塞膦酸钠片组 39%）。每周一次给药在 1 项比较利塞膦酸钠片 5 mg/日和 35 mg/周的双盲、多中心临床研究中对 35 mg 片的安全性进行了评估，患者为 50 至 95 岁绝经后妇女，试验周期 1 年，480 例患者服用利塞膦酸钠片 5 mg/日，485 例患者服用利塞膦酸钠片 35 mg/周。入组病例中包含既往有胃肠道疾病的患者以及有合并用药的患者（非甾体抗炎药、质子泵抑制剂或 H2受体拮抗剂）。所有妇女每日补充 1000 mg 钙剂，如果患者 25-（OH）D3水平在基线时低于正常值，则每日补充 500IU 维生素 D。全因死亡率利塞膦酸钠片 5 mg/日组为 0.4%，35 mg/周组为 1.0%。严重不良事件的发生率 5 mg/日组为 7.1%，35 mg/周组为 8.2%。因不良事件退出研究的患者比例 5 mg/日组为 11.9%，35 mg/周组为 11.5%。这两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。消化系统不良事件：在利塞膦酸钠片 5 mg/日组和 35 mg/周组之间发生率相似：消化不良（6.9% vs. 7.6%），腹泻（6.3% vs. 4.9%）和腹痛（7.3% vs. 7.6%）。肌肉骨骼系统不良事件：利塞膦酸钠片 5 mg/日组 11.5% 患者报告关节痛，35 mg/周组为 14.2%。5 mg/日组 4.6% 患者报告肌痛，35 mg/周组为 6.2%。实验室检查异常：利塞膦酸钠片 5 mg/日组与 35 mg/周组之间血清钙（0.4% vs. 0.7%）、磷（3.8% vs. 2.6%）和 PTH（6.4% vs. 4.2%）在第 12 个月时相对基线的平均变化率相似。2. 预防绝经后骨质疏松症每天给药在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中，对利塞膦酸钠片 5 mg/日预防绝经后骨质疏松症的安全性进行了评估。在第 1 项研究中，患者为 37 至 82 岁无骨质疏松症的绝经后妇女，安慰剂组和利塞膦酸钠片组均纳入了使用雌激素替代治疗的患者；试验周期 1 年，259 例服用安慰剂，261 例患者服用利塞膦酸钠片 5 mg。第 2 项研究纳入无骨质疏松症的绝经后妇女，年龄 44 至 63 岁。试验周期为 1 年，125 例服用安慰剂，129 例服用利塞膦酸钠片 5 mg。所有患者每天均补充 1000 mg 钙剂。在使用雌激素替代治疗的研究中，安慰剂组全因死亡率为 1.5%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 0.4%。严重不良事件的发生率安慰剂组为 8.9%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 5.4%。因不良事件退出的患者比例安慰剂组为 18.9%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 10.3%。报告便秘的患者比例安慰剂组为 1.9%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 6.5%。在第 2 项试验中，两组全因死亡率均为 0.0%。严重不良事件的发生率安慰剂组为 17.6%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 9.3%。因不良事件退出治疗的患比例安慰剂组为 6.4%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 5.4%。安慰剂组出现恶心的患者为 6.4%，利塞膦酸钠片 5 mg 组为 13.2%。每周一次给药在一项为期 1 年的双盲、安慰剂对照研究中纳入 278 例没有骨质疏松的绝经后妇女，服用利塞膦酸钠片 35 mg（每周一次）用于预防骨丢失，无一例死亡。接受利塞膦酸钠片治疗的受试者比安慰剂组更多出现关节痛（安慰剂组 7.8%；利塞膦酸钠片组 13.9%）、肌痛（安慰剂组 2.1%；利塞膦酸钠片组 5.1%）和恶心（安慰剂组 4.3%；利塞膦酸钠片组 7.3%）。3. 上市后经验国外产品上市后报道的不良反应如下。因下述不良反应来源于自发报告（群体数量不确定），因此无法准确估计发生率或判断和药物暴露之间的因果关系。过敏反应罕见过敏和皮肤反应，包括血管性水肿、全身性皮疹和大疱性皮肤反应，部分反应较严重。消化系统不良事件有上消化道刺激，如食管炎和食管或胃溃疡的报道。肌肉骨骼疼痛骨、关节或肌肉疼痛，罕见严重或致残的情况。眼部炎症罕见眼部炎症（虹膜炎和葡萄膜炎）的报道。下颌骨坏死罕见下颌骨坏死的报道。呼吸系统哮喘急性发作。

1. 对本品及其辅料过敏者。有报道出现血管神经性水肿、全身皮疹和大疱性皮肤反应，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症；2. 低钙血症患者；3. 不能保持站立或端坐至少 30 分钟者；4. 导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或失弛缓症。

1. 已有报道服用利塞膦酸钠片的患者出现低钙血症。在应用本品治疗前，应先纠正低钙血症和其他骨矿盐代谢紊乱。饮食中钙和维生素 D 摄入不足者应予以补充。因食物、饮料（白水除外）以及含二价阳离子（例如钙、镁、铁）的药品会影响双膦酸盐的吸收，因而不得与利塞膦酸钠片在当天同一时间服用。2. 活动性上消化道疾病患者（例如：Barrett 食管、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡）应慎重使用本品。口服双膦酸盐的患者曾有食管不良反应的报道，例如食管炎、食管溃疡、糜烂（偶见有出血，罕见引起食管狭窄或穿孔）。有时会出现严重不良反应需要住院治疗。因此，医生应该警惕那些可能是食管反应的体征或症状，并告知患者如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛、新发胃灼热或胃灼热加重，应当停用利塞膦酸钠片并就医。口服双膦酸盐后躺卧和/或未按推荐水量服药，或出现疑似食管刺激症状后继续口服双膦酸盐的患者，发生食管严重不良反应的风险可能更大。因此，应对患者提供详尽的用药指导，并使其充分理解相关信息。对于因精神障碍不能遵守用法用量的患者，应该在有效监督下使用。尽管在口服双磷酸盐的临床对照研究中未观察到胃和十二指肠溃疡风险的增加，但上市后却有相关的报告，部分较为严重并伴有并发症。3. 下颌骨坏死可自发性出现，通常与拔牙和/或局部感染迁延不愈有关，有报告指出服用双膦酸盐（包括利塞膦酸钠片）的患者出现下颌骨坏死。已知可引起下颌骨坏死的因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙、牙齿种植、颌骨手术），诊断为癌症，合并其他治疗（例如，化疗、类固醇激素治疗），口腔卫生不良以及合并其他疾病（例如，牙周疾病和/或其它牙科疾病病史、贫血、凝血异常、感染、不良修复体）。颌骨坏死的风险可能会随着双膦酸盐类药物用药时间而增加。对于需要侵入性牙科手术的患者，停止双膦酸盐药物的治疗可能会减少颌骨坏死的风险。治疗医生/口腔外科医生应基于每个个体的获益/风险评估做出临床判断从而指导患者用药。服用双膦酸盐的患者如果出现颌骨坏死应由口腔外科医生进行诊治。治疗颌骨坏死的过度牙科手术可能会使病情恶化。停止双膦酸盐治疗应该基于患者获益/风险评估考虑。4. 在重度肾功能不全（肌酐清除率低于 30 mL/min）患者中，不建议使用本品。5. 上市后报道服用双膦酸盐的患者会出现严重且偶有导致失能的骨、关节和/或肌肉疼痛。症状出现时间不同，可从开始服药的第一天至服药后数月不等。大多数患者停药后症状有所缓解。部分患者再次服用相同药物或其他双膦酸盐后症状会复发。如症状恶化应考虑停药。6. 非典型性、轻微创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中已有报告。这些骨折可发生于股骨干的任何部位，从小转子正下方至股骨髁上区，呈横向或短斜向，没有粉碎迹象。由于未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中也会发生此类骨折，尚不能确定因果关系。非典型性股骨干骨折通常发生在对患处没有或仅为很小的创伤时。此类骨折可发生于双侧。患者通常在完全骨折发生前的数周至数月内报告患处前驱疼痛，一般表现为大腿钝痛、酸痛。多数报告显示此类患者在同时服用糖皮质激素药物（如泼尼松）。服用双膦酸盐的患者如果出现大腿或腹股沟疼痛应考虑非典型性骨折的可能，并进行诊治以排除不完全股骨骨折。对有非典型性骨折的患者还应评估对侧肢体的症状和体征。中断双膦酸盐治疗应该基于个体风险/获益评估考虑。7. 已知双膦酸盐会干扰骨显像剂的使用。尚未进行针对利塞膦酸钠片的研究。

利塞膦酸钠为骨吸收抑制剂，可与骨中的羟基磷灰石晶体结合。在细胞水平，利塞膦酸钠可抑制破骨细胞。降低破骨细胞的骨再吸收活性（如，减少皱褶膜），这些破骨细胞通常粘附在骨表面。大鼠、犬、小型猪的骨组织形态学分析显示，利塞膦酸钠可降低骨转换（活化频率，即骨再建位点被活化的速率）和骨再建位点的骨吸收。骨毒性和/或药理作用在卵巢切除的大鼠和小型猪体内，利塞膦酸盐具有强效的抗破骨细胞、抗骨再吸收作用。大鼠、小型猪每日经口给予利塞膦酸盐，剂量分别达人推荐剂量 5 mg 的 4 倍、25 倍（以体表面积计）时，可致骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度增加与骨生物力学强度呈正相关，对骨结构和骨矿化未见不良影响。犬经口给予利塞膦酸盐，剂量为人日用剂量 5 mg 的 0.5 至 1.5 倍时（以体表面积计），可在骨再建单元水平上促进骨平衡。犬经口给予利塞膦酸盐，剂量约为人日用剂量 5 mg 的 5 倍时（以体表面积计），可延迟桡骨骨折的愈合，该作用与其它双膦酸盐类药物的特点相似，在约为人日用剂量的 0.5 倍（以体表面积计）时未见该作用。Schenk 大鼠试验中，成长期大鼠给予利塞膦酸盐，最高剂量约为该动物模型起效剂量 1.5 μg/kg/天的 3500 倍，约为人日用剂量 5 mg 的 800 倍，骨骺组织学检查未见利塞膦酸盐干扰骨矿化，提示利塞膦酸钠在治疗剂量时不太可能诱导骨软化。

据国外文献报道，利塞膦酸钠片

吸收利塞膦酸钠片口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间（Tmax）约为服药后 1 小时。在一定剂量范围内（单剂量给药：2.5-30 mg、多剂量给药：2.5-5 mg），吸收率不呈剂量依赖性。每天给药时在 57 天内可观察到血清稳态。30 mg 片剂的平均绝对口服生物利用度为 0.63%（90% CI：0.54%-0.75%），并与溶液剂相似。食物的影响和空腹状态下（给药前 10 小时或之后 4 小时不摄入食物或饮料）相比，早餐前 0.5 小时给药，利塞膦酸钠片30 mg 剂量（10 mg 片，3 片）的吸收程度下降了 55%。早餐前 1 小时给药相比空腹状态下给药，吸收程度降低了 30%。早餐前 0.5 小时或晚餐后 2 小时给药吸收程度相似。因此在早餐前至少 30 分钟给药，本品最有效。分布人体平均稳态分布容积为 13.8L/kg。人血浆蛋白结合率约为 24%。大鼠和犬通过静脉给予单剂量[14C]利塞膦酸盐，约 60% 分布到骨骼中，其余经尿液排泄。大鼠经口多次给药后，大约有 0.001%-0.01% 的本品分布到软组织。代谢本品在体内无明显代谢。排泄在年轻健康受试者中，约一半的吸收量在 24 小时内随尿排出，85% 的静注剂量在 28 天内经尿排出。本品平均肾清除率为 105 mL/min（CV = 34%），平均总清除率为 122 mL/min（CV = 19%），二者差异主要为非肾脏清除或骨吸收。肾清除率与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。未吸收的药物以原型随粪便排出。在绝经后骨质疏松症妇女中，本品终末半衰期为 561 小时，平均肾清除率为 52 mL/min（CV = 25%），平均总清除率为 73 mL/min（CV = 15%）。特殊人群的药代动力学

利塞膦酸钠片不适用于儿童。

利塞膦酸钠片的口服生物利用度和药代动力学无明显性别差异。老年患者：老年患者（＞60 岁）与年轻患者的生物利用度、药物体内分布和排泄相似，因而无需调整剂量。种族：种族间的药代动力学差异尚未研究。

利塞膦酸钠片主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为 30 mL/min 的患者，利塞膦酸钠片的肾清除率约减少 70%。严重肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）的患者慎用本品。肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 的患者不需要调整剂量。

利塞膦酸钠片在肝功能不全患者中的安全性和有效性尚未研究。由于利塞膦酸盐不被大鼠、犬以及人体肝脏代谢，仅在大鼠中有少量药物（＜0.1% 的静注剂量）通过胆汁排泄。因此肝功能不全者可无需调整剂量。

利塞膦酸盐的 Ames 试验、哺乳动物细胞基因突变试验（CHO/HPRT）、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。CHO 细胞染色体畸变试验中，利塞膦酸盐在较高的细胞毒性浓度时（>675 μg/mL，存活率 6%-7%）出现阳性结果，但在重复试验中，细胞存活率达 29% 的剂量水平时未见染色体损伤。

雌性大鼠经口给予利塞膦酸钠，以体表面积计，约为 30 倍人用剂量（5 mg）的利塞膦酸钠可抑制排卵，约为 15 倍人用剂量（5 mg）的利塞膦酸钠可降低着床数。雄性大鼠经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 78 倍），可见睾丸和附睾萎缩、炎细胞浸润。雄性大鼠连续 13 周经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 30 倍），可见睾丸萎缩。雄性犬连续 13 周经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 48 倍），可见中度至重度的精细胞成熟障碍。上述毒性随给药剂量增加和给药时间延长而趋严重。妊娠大鼠于器官发生期给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 6 倍至 156 倍），约为人用剂量 30 倍的利塞膦酸钠引起胎仔存活率降低，约为人用剂量 156 倍的利塞膦酸钠引起胎仔重量降低，约为人用剂量 6 倍的利塞膦酸钠引起胎仔出现低发生率的腭裂，约为人用剂量 15 倍的利塞膦酸钠引起胎仔胸骨或颅骨不完全骨化的发生率明显增加，约为人用剂量 30 倍的利塞膦酸钠引起胎仔胸骨不完全骨化和未骨化的发生率增加。妊娠兔经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 42 倍），对胎仔骨化未见明显影响，但 14 窝中分别有 1 窝流产和 1 窝早产。大鼠于交配期和/或妊娠期每日经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 ≥ 6 倍），可在围产期观察到因母体低钙血症引起的母鼠和胎仔死亡。哺乳期大鼠单次经口给予利塞膦酸盐，药后 24 小时可在幼仔体内检测到利塞膦酸盐，提示有一定程度的乳汁转运。

大鼠连续两年每日经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 48 倍），未见明显药物引起的肿瘤，高剂量组雄性大鼠因毒性较大于第 93 周提前停止试验，该组雄性动物数据未纳入试验结果统计分析。小鼠连续 80 周每日经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量 5 mg 的 39 倍）未见明显药物引起的肿瘤。

昆明积大制药股份有限公司

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